Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Adempas
Bijlage 2
Bayer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van riociguat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Bij volwassenen met:
- Inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en persisterende of recidiverende CTEPH na operatieve behandeling, van WHO-functionele-klasse II of III, ter verbetering van het inspanningsvermogen;
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH), van WHO-functionele-klasse II of III, als monotherapie of in combinatie met endotheline-antagonisten. Werkzaamheid is aangetoond in idiopathische of erfelijke PAH en PAH die samenhangt met bindweefselaandoeningen.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg met:
- PAH van WHO-functionele-klasse II of III, in combinatie met endotheline-antagonisten.
Gerelateerde informatie
Doseringen
CTEPH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
PAH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 90 mmHg voor leeftijd 6-11 jaar of < 95 mmHg voor leeftijd 12-18 jaar de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Sterke CYP-, Pgp-/BCRP-remmers: Overweeg bij starten van riociguat bij gebruikers van stabiele doses van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp-/BCRP-remmers zoals azoolantimycotica (bv. itraconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) een startdosering van 0,5 mg 3×/dag. De bloeddruk extra controleren en een dosisverlaging overwegen bij symptomen van hypotensie bij een keerdosis ≥ 1 mg. Andersom: het starten van de hiervoor genoemde typen remmers bij een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling.
Rokers adviseren te stoppen met roken, vanwege lagere riociguat-plasmaspiegels. Dosisverhoging kan nodig zijn bij rokers of patiënten die beginnen met roken tijdens de behandeling, tot max. 2,5 mg 3×/dag. Dosisverlaging kan nodig zijn bij patiënten die stoppen met roken tijdens de behandeling.
Bij vergeten van een dosis, de behandeling voortzetten met de volgende geplande dosis. Indien de onderbreking 3 dagen of langer duurt, de behandeling opnieuw starten met 1 mg 3×/dag gedurende 2 weken en opbouwen volgens bovenstaand schema.
Toediening
- Riociguat kan met of zonder voeding worden ingenomen. Bij patiënten die gevoelig zijn voor hypotensie, de voedingstoestand bij inname gelijk houden (bv. steeds innemen tijdens een maaltijd).
- Bij slikproblemen de tabletten eventueel vlak voor gebruik vermalen en mengen met water of zacht voedsel (bv. appelmoes).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): duizeligheid, hoofdpijn. Dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken. Perifeer oedeem.
Vaak (1-10%): palpitaties. Hypotensie. Neusbloeding, neusverstopping, bloed ophoesten. Gastro-enteritis, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale pijn, buikpijn, obstipatie, opgezette buik. Anemie.
Soms (0,1-1%): pulmonale hemorragie (soms fataal).
Verder zijn gemeld: vaginale hemorragie, hemorragie op plaats van de katheter, subduraal hematoom, hematemese, intra-abdominale hemorragie.
Interacties
Vanwege een additief bloeddrukverlagend effect is gelijktijdig gebruik met PDE-5-remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil), nitraten of stikstofmonoxidedonoren (incl. bepaalde partydrugs, de zgn. 'poppers') gecontra-indiceerd. Stop de toediening van sildenafil bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur, of de toediening van tadalafil bij volwassenen minimaal 48 uur en bij kinderen minimaal 72 uur vóór toediening van riociguat. Stop de toediening van riociguat bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur vóór toediening van een PDE-5-remmer. Controleer na elke omschakeling extra op het optreden van hypotensie.
Combinatie met andere oplosbare guanylaatcyclasestimulatoren is gecontra-indiceerd.
Riociguat is een substraat voor CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2, P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistant protein' (BCRP). Overweeg een aanpassing van de startdosering en controleer extra op hypotensie wanneer sterke CYP-remmers van meerdere routes en Pgp/BCRP-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) gebruikt worden, dit vanwege een duidelijke verhoging van de blootstelling aan riociguat; zie hiervoor ook de rubriek Dosering. Toevoeging van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp/BCRP-remmers aan een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling. Voorzichtig toepassen in combinatie met sterke remmers van alleen Pgp of BCRP, zoals ciclosporine en een dosisverlaging van riociguat overwegen.
Combinatie met sterke remmers van alléén CYP1A1 (zoals tyrosinekinaseremmers bv. erlotinib, gefitinib) kan de blootstelling aan riociguat verhogen, vooral bij rokers; extra voorzichtig zijn bij combinatie van deze middelen met riociguat (bloeddruk bewaken en dosisverlaging overwegen). Bij rokers is de blootstelling aan riociguat verlaagd; stoppen met roken wordt aangeraden. Riociguat is zelf in vitro een sterke remmer van CYP1A1; een interactie met middelen die voornamelijk via CYP1A1 worden gemetaboliseerd, zoals erlotinib of granisetron, is mogelijk.
Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie verlagen. Bosentan, een matig sterke CYP3A4-inductor, verlaagt de plasmaconcentratie met 27%.
Antacida kunnen de AUC van riociguat verlagen door een vermindering van de oplosbaarheid bij hogere pH; antacida minimaal 2 uur vóór of 1 uur na riociguat innemen.
Bij combinatie met een anticoagulans, extra zorgvuldig controleren op (long-)bloedingen.
Zwangerschap
Riociguat passeert de placenta (aangetoond bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (cardiale misvormingen, abortus, foetale toxiciteit bij gebruik van zeer hoge doses).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; maandelijks testen op zwangerschap wordt aangeraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja bij dieren, bij mensen onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP);
- volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een systolische bloeddruk < 95 mmHg of kinderen van 6-12 jaar met een systolische bloeddruk < 90 mmHg bij de start van de behandeling;
- ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Riociguat is gecontra-indiceerd bij pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP) vanwege meer kans op sterfte en ernstige bijwerkingen.
Vóór aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren; bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de therapie niet starten. Extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige linkerventriculaire uitstroomobstructie of autonome disfunctie). Patiënten ouder dan 65 jaar hebben meer kans op hypotensie; riociguat extra voorzichtig toedienen bij een leeftijd > 65 jaar.
Nier- of leverfunctiestoornis: Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie. Niet gebruiken bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of dialyse vanwege onvoldoende ervaring. Bij lichte en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–80 ml/min) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosistitratie extra zorgvuldig uitvoeren vanwege een hogere blootstelling aan riociguat. Riociguat niet toepassen bij een verhoging van aminotransferasen (> 3× ULN) of verhoging van bilirubine (> 2× ULN) vóór de behandeling vanwege onvoldoende ervaring. Er zijn geen klinische gegevens van kinderen met leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Bij ernstige hemoptoë in de voorgeschiedenis of bij patiënten die een bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan, riociguat vermijden vanwege meer kans op bloedingen van de luchtwegen. Bij het optreden van een bloeding van de luchtwegen regelmatig de voordelen van de behandeling afwegen tegen de risico's.
Riociguat kan de cardiovasculaire status bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) aanzienlijk verslechteren; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.
De veiligheid en werkzaamheid bij de volgende groepen kinderen zijn niet vastgesteld; gebruik bij deze patiënten wordt ontraden (zie ook rubriek Contra-indicaties):
- bij een leeftijd < 6 jaar; niet-klinische gegevens tonen een ongewenst effect op groeiende botten;
- bij een leeftijd < 18 jaar met CTEPH.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met riociguat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Riociguat stimuleert het enzym guanylaatcyclase (sGC), de receptor voor stikstofmonoxide (NO). Als NO aan sGC bindt, katalyseert sGC de synthese van het signaalmolecuul cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Bij pulmonale hypertensie is er sprake van een endotheliale disfunctie, verstoorde NO-synthese en onvoldoende stimulatie van de NO-sGC-cGMP-route. Riociguat herstelt de NO-sGC-cGMP-route via sensibilisatie van sGC voor NO door de sGC-binding te stabiliseren en door directe stimulatie van sGC (onafhankelijk van NO). Hierdoor verbetert de pulmonale vasculaire hemodynamiek en neemt het inspanningsvermogen toe.
Kinetische gegevens
| Overig | De farmacokinetische gegevens zijn bij volwassenen vastgesteld, tenzij anders vermeld. |
| F | 94%. De Cmaxis ca. 35% lager bij inname met voedsel. |
| T max | 1–1,5 uur. |
| Overig | Bij lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is de AUC 35% hoger, met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) is de AUC 51% hoger. Bij leeftijd > 65 jaar is de AUC ca. 40% hoger. Bij een licht tot matig gestoorde nierfunctie is de AUC met ca. 53% respectievelijk ca. 139% verhoogd. Bij rokers is de plasmaspiegel met 50–60% verlaagd. |
| V d | ca. 30 l bij volwassenen, ca. 26 l bij kinderen van 6-18 jaar. |
| Eiwitbinding | ca. 95%, vnl. aan serumalbumine en α-1-zure glycoproteïne. |
| Metabolisering | door CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 en CYP2J2 tot de belangrijkste actieve metaboliet M1 (10–33% van de activiteit van riociguat). M1 wordt verder gemetaboliseerd tot het inactieve N-glucuronide. |
| Eliminatie | 33–45% via de urine (4–19% onveranderd), 48–59% via de gal/feces (9–44% onveranderd). Riociguat is waarschijnlijk niet dialyseerbaar. |
| T 1/2el | ca. 12 uur bij volwassenen, bij kinderen is de geschatte halfwaardetijd 8,2 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
riociguat hoort bij de groep riociguat (groep).