Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor het advies van de commissie BOM nvmo.org (onder rucaparib).

Zie voor de behandeling van ovarium-, tuba- en extra-ovarieel carcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Voor de behandeling van borstkanker en hoofd-halstumoren staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn, met de plaats van methotrexaat daarbij.

Indicaties

• Als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen met gevorderde (FIGO-stadium III en IV) hooggradige epitheliale ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primaire peritoneaal carcinoom met een (complete of gedeeltelijke) respons na behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie.
• Als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met platinagevoelig, gerecidiveerd, hooggradig epitheliaal ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom met een (complete of gedeeltelijke) respons op platina gebaseerde chemotherapie

Indicaties

• Behandeling van choriocarcinoom, chorioadenoma destruens en mola hydatidosa:
  • als monotherapie bij trofoblasttumoren met laag risico;
  • in combinatietherapie bij trofoblasttumoren met hoog risico;
  • als profylaxe bij mola hydatidosa na evacuatie van de uterus.
• Als adjuvante therapie bij gevorderd mammacarcinoom.
• Acute lymfatische leukemie (ALL).
• Non-Hodgkin-lymfoom (waaronder Burkitt-lymfoom).
• Cutaan T-cellymfoom, type mycosis fungoides.
• Osteosarcoom.
• Vergevorderde stadia van hoofd-halstumoren.
• Invasieve blaastumoren.

Doseringen

Profylaxe tegen misselijkheid en braken kan in sommige gevallen nodig zijn (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (zoals stijgingen ASAT/ALAT) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Bij braken na innemen van een dosis: niet opnieuw een dosis innemen, maar doorgaan met het innemen van de volgende geplande dosis (volgens schema).

Bij een gemiste dosis: de gemiste dosis niet innemen, maar doorgaan met het innemen van de volgende geplande dosis (volgens schema).

Toediening: de tabletten in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.

Doseringen

De dosering en de wijze van doseren van methotrexaat verschilt aanzienlijk afhankelijk van de indicatie en de eventuele combinatieschema's die worden toegepast. Daarom wordt hier volstaan met alleen algemene richtlijnen. Voor de precieze doseringen wordt verwezen naar de betreffende behandelprotocollen; dit geldt eveneens voor het gebruik bij kinderen.

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat van tdm-monografie.org.

Specificeer (indien van toepassing) de dag van inname op het voorschrift.

Zorg in verband met de nierfunctie voor een adequate hydratie, diurese en alkalinisering van de urine.

Ouderen: overweeg een lagere dosering vanwege de lagere folaatreserves en een eventuele verminderde nier- of leverfunctie. Controleer nauwlettend op vroege tekenen van toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring 20 tot 50 ml/min: 50% van de dosis geven. Bij een creatinineklaring < 20 ml/min is gebruik van methotrexaat gecontra-indiceerd. Sommige fabrikanten adviseren methotrexaat niet te gebruiken bij een creatinineklaring < 60 ml/min.

Verminderde leverfunctie: wees zeer voorzichtig bij een significante bestaande of vroegere leverziekte (vooral indien veroorzaakt door alcohol). Overweeg de dosis te verlagen of de behandeling te staken als de leverenzymwaarden continu verhoogd zijn. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij een bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l.

Pathologische vochtophoping (pleura-effusie, ascites): overweeg een dosisverlaging of staken van de behandeling; de halfwaardetijd van methotrexaat kan met een factor vier verlengd zijn.

Toediening: methotrexaat kan oraal (tablet), i.v of i.m. worden toegediend, afhankelijk van de indicatie en de eventuele combinatieschema's die worden toegepast. Zie voor de juiste toedieningswijze de betreffende behandelprotocollen. Voor de intrathecale toedieningen (bij acute lymfatische leukemie, leukemische meningitis en non-Hodgkinlymfoom) wordt verwezen naar de betreffende behandelprotocollen. Methotrexaat 100 mg/ml van Accord® mag niet worden gebruikt voor intrathecale toediening.

Bijwerkingen

Zeer vaak (≥ 10%): misselijkheid (bij ca. 77%), braken (bij ca. 42%), dyspepsie, diarree, buikpijn. Dyspneu. Verminderde eetlust. Dysgeusie, duizeligheid. Vermoeidheid, koorts. Fotosensibilisatie. Anemie (bij ca. 42%), neutropenie, trombocytopenie, leukopenie. Stijging ASAT, ALAT, creatininespiegel in bloed, hypercholesterolemie.

Vaak (1-10%): darmobstructie, stomatitis. Huiduitslag (waaronder maculopapuleus), hand-voetsyndroom, erytheem. Overgevoeligheid. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Dehydratie. Febriele neutropenie, lymfopenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

De frequentie en ernst van de bijwerkingen hangen af van de toegediende dosering, de duur van de blootstelling en de wijze van toediening. De meeste bijwerkingen zijn reversibel als ze in een vroeg stadium worden opgemerkt.

Zeer vaak (> 10%): ontsteking en ulceraties van het slijmvlies van mond en keel (vooral tijdens de eerste 24–48 uur na toediening), misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn. Hoofdpijn, vertigo. Alopecia. Anorexie. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF) en bilirubine. Leukopenie.

Vaak (1–10%): infecties. Pulmonale complicaties (incl. sterfte) door interstitiële alveolitis/pneumonitis (ongeacht dosering en duur van de behandeling). Diarree (vooral tijdens de eerste 24–48 uur na toediening), Herpes zoster. Vermoeidheid, sufheid. Jeuk, erytheem, huiduitslag, fotosensibilisatie. Trombocytopenie, anemie.

Soms (0,1-1%): opportunistische infecties (incl. met fataal verloop). Ernstige allergische reacties inclusief anafylactische shock, anafylactoïde reacties, (allergische) vasculitis. Longfibrose. Gastro-intestinale bloedingen en ulcera. Pancreatitis. Levercirrose, leverfibrose, leversteatose. Verwardheid, depressie, convulsie, acute encefalopathie (bij i.v.-toediening). Urticaria, pigmentatie van de huid, gordelroos, herpetiforme uitslag van de huid, plaque psoriasis, ernstige toxische reacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Ontsteking en ulceratie van de blaas, dysurie, hematurie. Ontsteking en ulceratie van de vagina. Osteoporose, myalgie, artralgie. Lymfoom (bij lage dosering). Diabetes mellitus. Agranulocytose, pancytopenie, gestoorde hematopoëse. Daling serumalbumine.

Zelden (0,01–0,1%): pericarditis, harttamponade, pericard-effusie. Hypotensie, trombo-embolische complicaties zoals longembolie, CVA, diep-veneuze trombose, trombose van de vena centralis retinae, tromboflebitis. Apneu, bronchiaal astma, hoest, faryngitis. Acute hepatitis, hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie. Stemmingsstoornis, spraakstoornis (incl. afasie), parese, myelopathie. Visusstoornis, wazig zien. Gingivitis, enteritis, melena, malabsorptie. Acne, petechiën, ecchymosen, erythemateuze uitslag, erythema multiforme, huidulceratie, pigmentveranderingen van de nagels. Stressfractuur. Megaloblastaire anemie. Verhoogde serumspiegels van stikstof, ureum en creatinine.

Zeer zelden (< 0,01%): , infectie door cytomegalovirus, sepsis. Tumorlysissyndroom. Pneumonie (waaronder die met Pneumocystis jirovecii), pleura-effusie, dyspneu, COPD. Hematemese, toxisch megacolon. Reactivering HBV of HCV, acute leverdegeneratie. Meningisme, acute aseptische meningitis, myasthenie, spierzwakte, pijn of paresthesie van extremiteiten, smaakstoornis. Slapeloosheid, cognitieve disfunctie. Waterige ogen, conjunctivitis, blefaritis, periorbitaal oedeem, fotofobie, retinopathie, voorbijgaande blindheid. Furunculose, teleangiëctasieën, acute paronychia. Koorts, slechte wondheling. Verlies van libido, erectiestoornis, reversibele oligospermie, gynaecomastie, verstoorde menstruatie, vaginale afscheiding, reversibele onvruchtbaarheid. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, neutropenie, eosinofilie, hypogammaglobulinemie, lymfadenopathie, (gedeeltelijk reversibele) lymfoproliferatieve aandoeningen (mogelijk met osteonecrose van de kaak). Proteïnurie.

Verder zijn gemeld: acuut longoedeem, hersenoedeem. Bloedingen, hematoom, pulmonale alveolaire hemorragie. Psychose. Gedissemineerde infecties van de huid en onderhuid met Herpes simplex, nocardiose, histoplasmose, allergische vasculitis, hidradenitis, huidschilfering, exfoliatieve dermatitis, huidnecrose, injectieplaatsnecrose. Petechiën. Herpes simplexhepatitis, leverinsufficiëntie, metabole stoornis. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie.

Kinderen: met een onverwacht hoge frequentie is gegeneraliseerde of focale epilepsie waargenomen bij intermediaire i.v.-dosis (1 g/m²) bij de indicatie acute lymfatische leukemie. Bij beeldvorming zijn daarbij leuko-encefalopathie en/of microangiopathische verkalkingen gezien.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

In vitro is rucaparib is een matige remmer van CYP1A2 en een lichte remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A. Uit in vitro resultaten wordt aanbevolen voorzichtig te zijn met de combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen en tevens een smalle therapeutische breedte hebben zoals tizanidine en theofylline (CYP1A2), fenytoïne (CYP2C9), alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanyl, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers (CYP3A).

In vitro is rucaparib een krachtige remmer van MATE 1 en MATE 2-K, een matige remmer van OCT1, een lichte remmer van OCT1 en een remmer van BCRP en UGT1A1. Wees daarom vooralsnog voorzichtig met de combinatie met bv. metformine (OCT 1 en 2) en irinotecan (UGT1A1).

Rucaparib is in vitro zelf een substraat voor CYP2D6 en in mindere mate voor CYP1A2 en CYP3A4. Vooralsnog zijn geen farmacokinetische verschillen gezien bij de verschillende fenotypen van CYP2D6 en CYP1A2. Verder is rucaparib substraat voor pGp en BCRP. Wees vooralsnog voorzichtig met de combinatie met sterke remmers of inductoren van deze enzymsystemen en transporters.

Interacties

Gelijktijdige vaccinatie met levend virus is gecontra–indiceerd.

Foliumzuur kan de effectiviteit van methotrexaat verminderen (denk ook aan multivitaminepreparaten). Foliumzuurdeficiëntie kan de toxiciteit doen toenemen; wees uiterst voorzichtig bij een bestaande foliumzuurdeficiëntie of gelijktijdig gebruik van middelen die folaatdeficiëntie veroorzaken, zoals sulfonamiden en trimethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxazol).

Niet gelijktijdig gebruiken met potentieel hepatotoxische middelen (zoals leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, retinoïden) tenzij strikt noodzakelijk en gebruik van alcohol vermijden.

De concentratie van methotrexaat kan door interactie met andere geneesmiddelen via verschillende mechanismen verhogen. Zo kunnen NSAID's en andere zwakke organische zuren zoals salicylaten, lisdiuretica, penicillines en protonpompremmers de uitscheiding van methotrexaat via de nieren vertragen, waardoor de toxische grens eerder bereikt kan worden. Wees vooral voorzichtig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Combinatie met een NSAID kan alleen worden toegepast bij lage doses methotrexaat (< 10 mg/week) onder monitoring van de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT en nierfunctie). Gelijktijdig gebruik van cotrimoxazol en trimethoprim vermijden in verband met meer kans op beenmergdepressie door een verhoogde methotrexaatspiegel. Ook antibiotica zoals penicillinen, sulfonamiden en ciprofloxacine kunnen de nierklaring van methotrexaat verminderen. Ook levetiracetam en tenofovirdisoproxil verhogen de concentratie van methotrexaat.

Methotrexaat en ciclosporine verhogen elkaars bloedspiegel.

Methotrexaat kan de bloedspiegel van anti-epileptica (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, valproïnezuur) verlagen.

Methotrexaat versterkt de werking van vitamine K-antagonisten.

Combinatie van methotrexaat en radiotherapie vergroot de kans op necrose van weke delen en osteonecrose. Ook verergert radiotherapie huidverbranding door zonlicht.

Vermijd overmatig gebruik van cafeïnebevattende dranken (koffie, cafeïnebevattende frisdrank, zwarte thee); de effectiviteit van methotrexaat kan verminderen door de mogelijke interactie met methylxanthinen op adenosine-receptoren.

Glutamine kan de toxiciteit van methotrexaat versterken door een reductie van de tubulaire secretie.

Distikstofmonoxide (lachgas) versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, met toegenomen toxiciteit tot gevolg zoals ernstige onvoorspelbare beenmergdepressie en stomatitis en bij intrathecale toediening ernstige onvoorspelbare neurotoxiciteit.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren, bij subtherapeutische doseringen, schadelijk gebleken (postimplantatieverlies). Bij andere PARP-remmers zijn bij dieren in subtherapeutische doseringen nog gezien ernstige oogmisvormingen, vertebrale- en ribmisvormingen, viscerale en skelet-afwijkingen. Gezien het werkingsmechanisme van olaparib wordt schade aan de foetus verwacht bij inname door een zwangere vrouw.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Het wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uit te sluiten. De vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot 6 maanden na de behandeling. Het is niet onderzocht of rucaparib invloed heeft op de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens zijn naast teratogene afwijkingen bij gebruik tijdens het eerste trimester (misvormingen van de schedel, aangezicht en ledematen) ook afwijkingen gevonden aan de hersenen (al dan niet met verminderde intelligentie) en verder intra-uteriene vruchtdood en abortus.

Advies: gebruik van methotrexaat ontraden, met name in het 1^e trimester. Weeg per geval het voordeel van de behandeling af tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Vruchtbaarheid: methotrexaat kan fertiliteitsstoornissen geven incl. amenorroe en afwijkingen in de spermatogenese, die doorgaans reversibel lijken te zijn na staken van de therapie. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.

Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; fabrikanten noemen hierbij verschillende termijnen, van drie maanden tot zes maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien de orale absorptie en de farmacologische eigenschappen zijn schadelijke effecten bij de zuigeling mogelijk.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd gedurende en tot 2 weken na de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Methotrexaat gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk, maar blijft een langere tijd in de weefsels beschikbaar.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

• ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 20 ml/min);
• ernstige leverinsufficiëntie (bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l);
• alcoholmisbruik, alcohol-geïnduceerde leverziekte of andere chronische leverziekten;
• slechte voedingstoestand;
• ernstige acute of chronische infectie zoals tuberculose of hiv;
• reeds bestaande bloeddyscrasie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie;
• stomatitis, ulcera van de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulcera;
• overgevoeligheid en longtoxiciteit bij eerder gebruik van methotrexaat.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Met het gebruik van rucaparib bij patiënten die eerder met een PARP-remmer zijn behandeld is geen ervaring. Gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.

Hematologische toxiciteit: bij aanvang van de behandeling en gedurende de behandeling het volledige bloedbeeld maandelijks controleren. De behandeling alléén beginnen bij normale hemoglobine-, trombocyten- en neutrofielenwaarden of CTCAE-graad 1. Myelosuppressie treedt doorgaans pas op na behandeling van 8–10 weken. Bij ontstaan van matige tot ernstige hematologische toxiciteit (CTCAE-graad 3 of 4) de dosis verlagen en/of de behandeling onderbreken en het bloedbeeld wekelijks controleren tot herstel. Indien na 4 weken onderbreking de bloedparameters nog niet zijn hersteld tot CTCAE-graad 1 of beter een beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse uitvoeren.

Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie: treden vooral op in aanwezigheid van risicofactoren, zoals bij 1) een voorgeschiedenis maligniteit, beenmergdysplasie en/of platinabevattende therapie; 2) het gelijktijdig gebruiken van andere DNA-verstorende middelen en/of radiotherapie. Deze aandoeningen kunnen optreden binnen < 2 maanden tot ca. 6 jaar na start van de behandeling. Bij vermoeden van het ontstaan van deze aandoeningen een beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse uitvoeren; bij bevestiging van de diagnose de behandeling met olaparib staken.

Gastro-intestinale toxiciteit: misselijkheid en braken komen zeer vaak voor, zijn meestal niet ernstig (CTCAE-graad 1 en 2), en kunnen worden behandeld met anti-emetica, een dosisverlaging of onderbreking van de behandeling. Anti-emetica kunnen zonodig ook profylactisch worden ingezet. Dit kan nodig zijn om langdurige of ernstige gevallen van misselijkheid en braken (met complicaties zoals dehydratie of ziekenhuisopname) te voorkómen.

Darmobstructie is gemeld bij patiënten met ovariumcarcinoom. Bij een vermoeden van een darmobstructie de patiënt onmiddellijk onderzoeken en een gepaste behandeling instellen.

Fotosensibilisatie: laat de patiënt zich beschermen tegen UV-straling door buitenshuis beschermende kleding (incl. zonnehoed) te dragen en een zonnebrandcrème en lippenbalsem met hoge beschermingsfactor te gebruiken en gebruik van de zonnebank te vermijden.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens het gebruik bij ouderen > 75 jaar, bij een ernstig verminderde leverfunctie (totaalbilirubine > 3× ULN) en bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er zijn geen gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.).

Waarschuwingen en voorzorgen

Monitoring van de behandeling: vóór aanvang van de behandeling of bij hervatten na een herstelperiode regelmatig de volgende onderzoeken uitvoeren:

• onderzoek van de mondholte en keel op slijmvliesveranderingen;
• volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
• leverfunctie;
• testen voor hepatitis B- en C-infectie;
• nierfunctie;
• röntgenfoto's van de borstkas.
• indien klinisch geïndiceerd tuberculose en hepatitis B en C uitsluiten.

Na aanvang van de behandeling en als de dosering wordt veranderd of tijdens perioden dat er meer kans is op verhoogde spiegels van methotrexaat (bv. bij uitdroging, geneesmiddelinteracties) wederom een monitoring uitvoeren. Zo nodig een beenmergbiopsie uitvoeren. Zelfs bij lage doseringen kan methotrexaat toxische effecten veroorzaken; het is belangrijk dat de toxische effecten snel worden bemerkt, de meeste bijwerkingen zijn dan reversibel. Bij methotrexaat wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat van tdm-monografie.org.

Bij (significante) vochtophopingen, zoals pleuravocht of ascites, vóór aanvang van de behandeling het vocht draineren. Methotrexaat wordt traag geëlimineerd vanuit de vochtophopingen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.

Bij foliumzuurdeficiëntie is er meer kans op methotrexaattoxiciteit. Bij intermediaire dosis-therapie kan een calciumfolinaat-rescue nodig zijn; bij hoge dosis-therapie is deze altijd nodig. Denk er aan dat ouderen vaak lagere folaatreserves hebben.

Myelotoxiciteit: methotrexaat kan snel beenmergsuppressie geven bij ogenschijnlijk veilige doses. Leukopenie en trombocytopenie treden gewoonlijk 4–14 dagen na toediening op; in zeldzame gevallen kan de leukopenie recidiveren 12–21 dagen na toediening. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten de behandeling onmiddellijk staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij bestaand actieve ernstige infecties; wees zeer voorzichtig bij bestaande inactieve, chronische infecties. Mogelijk fatale opportunistische infecties (bv. door Pneumocystis jiroveci) kunnen optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van een infectie zoals een pneumonie.

Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij elke follow-up-visite controleren op symptomen van interstitiële longziekte (ILD) zoals dyspneu, droge hoest en koorts (vaak gepaard gaande met eosinofilie). Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Deze bijwerking kan ook optreden bij lage-dosis therapie en is niet altijd reversibel. Verder kan een opportunistische infectie met Pneumocystis jiroveci optreden (zie onder Myelotoxiciteit).

Levertoxiciteit: de behandeling stopzetten of niet starten bij afwijkende leverfunctiewaarden of leverbiopsie. Bij optreden van de afwijkingen tijdens de behandeling verdwijnen deze afwijkingen meestal binnen twee weken na staken van de therapie; eventueel kan dan op indicatie de behandeling weer worden hervat onder nauwkeurige monitoring met behulp van leverfunctiestesten, daling van de serumalbuminegehalte en/of controle op propeptide van type III-collageenhepatotoxiciteit. Risicofactoren voor optreden van hepatotoxiciteit zijn een geschiedenis van of bestaande leverziekte of van alcoholmisbruik, antecedenten van erfelijke leveraandoening, persisterende stijging van leverenzymenwaarden, obesitas, diabetes mellitus, een geschiedenis van gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en een langdurig gebruik van methotrexaat of cumulatieve doses van ≥ 1,5 g. Overweeg bij een constante stijging van leverenzymwaarden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij een bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l. Bij insuline-afhankelijke diabetes extra controleren vanwege meer kans op levercirrose en stijging van leverenzymwaarden. Een verminderde leverfunctie geeft meer kans op methotrexaattoxiciteit, vooral stomatitis (zie ook onder 'gastro-intestinale toxiciteit').

Nierfunctie: een verminderde nierfunctie vergroot de kans op toxiciteit door methotrexaat. Bij een verminderde nierfunctie daarom de nierfunctie nauwgezet controleren, vooral bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (bv. NSAID's) of geneesmiddelen die beenmergsuppressie kunnen geven. Ook ouderen extra controleren op dit punt. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd. Zeker bij hogere doses is het voor de bescherming van de nieren nodig te zorgen voor een adequate hydratie, diurese en alkalinisering van de urine.

Gastro-intestinale toxiciteit bestaat uit misselijkheid, braken, diarree en stomatitis. Ook hemorragische enteritis en overlijden door een darmperforatie kunnen voorkomen. Wees daarom voorzichtig bij bestaande maag-darmaandoeningen; methotrexaat niet toedienen bij ulcera van de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulcera. Bij optreden van bloedbraken, zwartgekleurde ontlasting of bloed in de ontlasting de behandeling staken. Er is meer kans op stomatitis bij een verminderde leverfunctie. Stomatitis kan worden voorkómen of verlicht door mondspoelingen met folinezuur.

Dehydratie: omstandigheden die dehydratie veroorzaken, zoals braken, diarree of stomatitis, kunnen de toxiciteit verhogen als gevolg van verhoogde spiegels van methotrexaat. In die gevallen de behandeling staken totdat de symptomen verdwenen zijn.

Huidtoxiciteit: vanwege de kans op fototoxiciteit de huid beschermen tegen zonlicht en zonnebank vermijden. Radiotherapie verergert bij methotrexaatbehandeling de verbranding van de huid door zonlicht. Ernstige, soms fataal verlopende huidreacties (waaronder erythema multiforme en het Stevens-Johnsonsyndroom) kunnen ontstaan na enkele dagen na toediening van methotrexaat; laat de patiënt zich direct melden bij eerste symptomen van dergelijke reacties zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis. Bij bevestiging van een dergelijke huidreactie de behandeling onmiddellijk staken.

Neurotoxiciteit: vooral bij hoge doseringen of bij intrathecale toediening kunnen centrale neurologische verschijnselen ontstaan. Bij hoge doseringen is multifocale leuko-encefalopathie gezien (zowel met als zonder craniospinale radiotherapie en meestal in combinatie met andere immunosuppresiva). Deze is niet altijd volledig reversibel na staken van de behandeling. Ook waargenomen is een voorbijgaand acuut neurologisch syndroom met abnormaal gedrag, focale sensomotorische symptomen (bv. voorbijgaande blindheid) en abnormale reflexen. Bij intrathecale toediening kunnen voorkomen: chemische arachnoïditis (na enkele uren na toediening en reversibel binnen enkele dagen), subacute neurotoxiciteit (na herhaalde intrathecale toediening, vooral afwijkingen in motorische functies van hersenen en ruggenmerg, doorgaans reversibel na staken van de behandeling), en necrotiserende demyeliniserende leuko-encefalopathie (na enkele maanden of jaren na starten van de intrathecale behandeling, insluipend beeld met uiteindelijk dementie, spasticiteit, epilepsie, coma). Na intrathecale toediening daarom nauwlettend controleren op tekenen van neurotoxiciteit zoals die van meningitis, parese en encefalopathie.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (mogelijk fataal) is gemeld, meestal in combinatie met andere immunosuppressiva. Overweeg PML bij de differentiaaldiagnoste bij patiënten met immunosuppressie met nieuwe neurologische symptomen of verergering van bestaande symptomen.

Lymfoom: bij lage dosis-therapie kan een maligne lymfoom optreden, dat na staken van de behandeling in remissie kan gaan. Een cytotoxische therapie is in dat geval niet vereist. Als het lymfoom persisteert is wel een cytotoxische therapie nodig.

Hulpstoffen: wees voorzichtig met natrium in de injectie- en infusievloeistof 100 mg/ml, bij een natriumarm dieet.

Voor vruchtbare mannen : zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 3 jaar zijn niet onderzocht; gebruik wordt ontraden.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met rucaparib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

De meeste ervaring is er met orale en intrathecale overdosering. Maar ook na i.v.- en i.m.-toediening komt overdosering voor. Zie voor symptomen en behandeling de monografieën op toxicologie.org/methotrexaat en vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Rucaparib is een remmer van poly-(ADP-ribose)-polymerase-enzymen (PARP-1, PARP-2 en PARP-3), enzymen die nodig zijn voor een efficiënt herstel van enkelstrengs DNA-breuken (ESBs). Remming van PARP leidt tot de ophoping van ESBs die uiteindelijk dubbelstrengs DNA-breuken (DSBs) worden wanneer de cellen proberen te delen. Kankercellen zonder functionele genen BRCA1 of 2 zijn niet in staat om deze DSBs te repareren, aangezien ze geen functioneel homologe recombinatie reparatiemechanisme hebben. Dit leidt tot een verhoogde genomische instabiliteit, wat resulteert in celdood (cytotoxiciteit, antitumorwerking). Rucaparib laat tevens een verminderde tumorgroei zien bij humane kanker zonder BRCA-mutaties/deficiënties.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Foliumzuurantagonist met cytostatisch effect (antimetaboliet). Remt de omzetting van foliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, omdat methotrexaat een hogere affiniteit heeft voor het enzym dihydrofolaatreductase dan het natuurlijke substraat foliumzuur. De omzetting is een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij de celdeling. Methotrexaat remt hiermee de DNA-synthese en de vorming van nieuwe cellen. In hoge concentraties verhindert methotrexaat ook de folaatinstroom in de cel. Actief prolifererende weefsels (bv. maligne cellen, beenmerg, epitheel en mond- en darmslijmvlies) zijn doorgaans het meest gevoelig voor methotrexaat. Resistentie kan optreden door verminderd (actief) transport van methotrexaat door de celmembraan en door veranderingen in de affiniteit voor methotrexaat van dihydrofolaatreductase. Bij zeer hoge concentraties (> 20 micromol/l) dringt methotrexaat ook door passieve diffusie de cellen binnen (hoge dosis therapie).

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

rucaparib hoort bij de groep oncolytica, overige.

• aflibercept (bij maligne aandoening) (L01XX44) Vergelijk
• alpelisib (L01EM03) Vergelijk
• amsacrine (L01XX01) Vergelijk
• anagrelide (L01XX35) Vergelijk
• arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
• asparaginase (L01XX02) Vergelijk
• bortezomib (L01XG01) Vergelijk
• carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
• eribuline (L01XX41) Vergelijk
• hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
• hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
• ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
• ixazomib (L01XG03) Vergelijk
• methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
• mitotaan (L01XX23) Vergelijk
• niraparib (L01XK02) Vergelijk
• olaparib (L01XK01) Vergelijk
• panobinostat (L01XH03) Vergelijk
• pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
• pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
• sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
• sotorasib (L01XX73) Vergelijk
• talazoparib (L01XK04) Vergelijk
• tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
• temoporfine (L01XD05) Vergelijk
• trabectedine (L01CX01) Vergelijk
• venetoclax (L01XX52) Vergelijk
• vismodegib (L01XJ01) Vergelijk

Groepsinformatie

methotrexaat (bij tumoren) hoort bij de groep oncolytica, overige.

• aflibercept (bij maligne aandoening) (L01XX44) Vergelijk
• alpelisib (L01EM03) Vergelijk
• amsacrine (L01XX01) Vergelijk
• anagrelide (L01XX35) Vergelijk
• arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
• asparaginase (L01XX02) Vergelijk
• bortezomib (L01XG01) Vergelijk
• carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
• eribuline (L01XX41) Vergelijk
• hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
• hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
• ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
• ixazomib (L01XG03) Vergelijk
• mitotaan (L01XX23) Vergelijk
• niraparib (L01XK02) Vergelijk
• olaparib (L01XK01) Vergelijk
• panobinostat (L01XH03) Vergelijk
• pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
• pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
• rucaparib (L01XK03) Vergelijk
• sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
• sotorasib (L01XX73) Vergelijk
• talazoparib (L01XK04) Vergelijk
• tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
• temoporfine (L01XD05) Vergelijk
• trabectedine (L01CX01) Vergelijk
• venetoclax (L01XX52) Vergelijk
• vismodegib (L01XJ01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• oncolytica, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• oncolytica, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten