Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Kuvan (dihydrochloride) BioMarin Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet voor drank
- Sterkte
- 100 mg
Sapropterine (dihydrochloride) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 100 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 500 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Tablet voor drank
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Miglustat
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Yargesa
Bijlage 2
Allgen Pharmaceuticals en Generics B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Zavesca
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Het verdient aanbeveling patiënten met hyperfenylalaninemie bij fenylketonurie of tetrahydrobiopterine-deficiëntie te behandelen met sapropterine. Omdat de meeste patiënten met fenylketonurie ongevoelig zijn voor deze behandeling, dient men vooraf vast te stellen dat de patiënt een responder is. Patiënten met fenylketonurie die met sapropterine worden behandeld, dienen een fenylalanine-dieet te houden en regelmatig klinisch beoordeeld te worden op onder andere de fenylalanine-bloedspiegel.
Advies
Ziekte van Gaucher type 1: De Commissie adviseert miglustat alleen voor te schrijven voor patiënten met de ziekte van Gaucher type 1, die ongeschikt zijn voor de behandeling met imiglucerase. Imiglucerase blijft het middel van voorkeur in de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Ziekte van Niemann-Pick: Tevens kan miglustat worden toegepast bij de ziekte van Niemann-Pick type C. Onderzoeksgegevens over toepassing hierbij zijn beperkt. Alleen op secundaire eindpunten is enige verbetering waargenomen. Behandeling dient te geschieden volgens het protocol dat is opgesteld door de Werkgroep Lysosomale Stapelingsziekten Nederland. Instelling van de patiënt met miglustat kan alleen geschieden door een gespecialiseerde arts met kennis van en ervaring met de geregistreerde aandoeningen.
Aan de vergoeding van miglustat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Hyperfenylalaninemie (HPA) bij:
- volwassenen en kinderen met fenylketonurie (PKU);
- volwassenen en kinderen met tetrahydrobiopterine (BH4)-deficiëntie.
Aangetoond moet zijn dat de patiënt een respons geeft op een dergelijke behandeling.
Indicaties
- Milde tot matige vorm van type 1 van de ziekte van Gaucher bij volwassenen. Miglustat mag alleen worden gebruikt voor behandeling van patiënten die ongeschikt zijn voor een enzymvervangende therapie.
- Progressieve neurologische manifestaties bij volwassenen en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Doseringen
De op grond van het lichaamsgewicht berekende dagdosis moet op een veelvoud van 100 mg worden afgerond.
PKU
Volwassenen en kinderen
Volgens de EU richtlijn 'Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria' (van Spronsen et al., 2017): Start met een 48–uurs 'loading test': 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag op twee opeenvolgende dagen, waarbij de fenylalanineconcentratie in bloed vóór en ná de dosis wordt geanalyseerd. Bij neonaten wordt een 24–uurs in plaats van 48-uurs 'loading test' geadviseerd, zodat sneller met het dieet kan worden gestart. Meer dan 30% afname van de fenylalanineconcentratie bij de vóór-ná-test, duidt op potentiële behandelrespons. De proefbehandeling begint bij 10-20 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, terwijl de natuurlijke eiwitinname wordt verhoogd; dosering aanpassen op geleide van de fenylalanineconcentratie. Staak de behandeling als de fenylalanineconcentratie zich aanhoudend boven het bovenste streefbereik bevindt, en er geen respons is op een verhoging van de dosis. Zie voor meer informatie de EU-richtlijn voor PKU.
BH4-deficiëntie
Volwassenen en kinderen
Startdosis: 2–5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 of 3 giften. Bij onvoldoende afname van de fenylalanine bloedspiegel na een week, de dosering gedurende een maand wekelijks verhogen tot max. 20 mg/kg/dag terwijl de wekelijkse controle van de bloedspiegel wordt voortgezet. Bij onvoldoende effect na een maand de behandeling staken.
Toediening
- Bij PKU de dosis 1×/dag op hetzelfde tijdstip, bij voorkeur in de ochtend innemen. Bij BH4-deficiëntie de totale dagdosis verdelen over 2 of 3 giften op een dag.
- Innemen tijdens de maaltijd, om de opname te bevorderen.
- Vóór gebruik de tabletten of de inhoud van de sachets oplossen:
- bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: al roerend oplossen in 120 tot 240 ml water, binnen 20 minuten innemen;
- Bij een lichaamsgewicht < 20 kg: maak een oplossing volgens instructies van de fabrikant en bepaal het toe te dienen volume, zie hiervoor de doseertabellen 1 t/m 4 in de officiële productinformatie op de website van CBG/EMA.
Doseringen
Ziekte van Gaucher type I
Volwassenen
Begindosis: 100 mg 3×/dag. Bij diarree eventueel tijdelijk verlagen naar 100 mg 1–2×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 1×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Ziekte van Niemann-Pick type C
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar
200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 200 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen < 12 jaar
Op basis van lichaamsoppervlak: ≤ 0,47 m²: 100 mg 1×/dag; 0,47–0,73 m²: 100 mg 2×/dag; 0,73–0,88 m²: 100 mg 3×/dag; 0,88–1,25 m² 200 mg 2×/dag; > 1,25 m²: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie: de dosering verlagen. Gebruik ontraden bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²).
Toediening: de capsule met of zonder voedsel innemen. In geval van maag-darmklachten miglustat tussen de maaltijden innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, rinorroe.
Vaak (1-10%): faryngolaryngeale pijn, verstopte neus, hoesten. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree. Hypofenylalaninemie.
Verder zijn gemeld: (ernstige) overgevoeligheidsreacties en huiduitslag. Gastritis, oesofagitis. Reboundeffect na staken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, flatulentie, buikpijn. Gewichtsverlies (ca. 55%, vooral na 6 tot 12 maanden), verminderde eetlust. Tremoren.
Vaak (1-10%): trombocytopenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, abdominale distensie, obstipatie. Paresthesie, perifere neuropathie, hypo-esthesie, ataxie, amnesie, hoofdpijn, duizeligheid. Spierspasmen, spierzwakte. Slapeloosheid, depressie, verlaagd libido. Vermoeidheid, asthenie, rillingen en malaise. Afwijkende zenuwgeleidingstest.
Verder zijn gemeld: cognitieve disfunctie. Afname van de lengtegroei bij kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Maag-darmklachten kunnen aan het begin van de behandeling optreden of met tussenpozen tijdens de behandeling. Tremoren beginnen meestal in de eerste maand van de behandeling en verdwijnen veelal na 1–3 maanden van behandeling.
Interacties
Gelijktijdige toediening van sapropterine met levodopa kan convulsies, prikkelbaarheid en irritatie veroorzaken.
Dihydrofolaatreductaseremmers zoals methotrexaat en trimethoprim kunnen het metabolisme van BH4 verstoren.
BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase; wees voorzichtig bij combinatie met stikstofoxide-donoren (NO-donoren), zoals fosfodi-esterase-5-remmers, nitraten, minoxidil en nitroprusside.
Interacties
Op basis van relatief weinig gegevens kan imiglucerase de blootstelling aan miglustat verminderen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken (wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de fenylalanine-bloedspiegels opleveren). Voor en tijdens de zwangerschap de fenylalaninespiegel nauwgezet controleren.
Overig: Niet onder controle gebrachte fenylalaninespiegel (> 600 μM) bij een vrouw met PKU wordt geassocieerd met een zeer hoge incidentie van neurologische en cardiale afwijkingen, faciale dysmorfie en groeiafwijkingen bij de foetus.
Zwangerschap
Miglustat passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is maternale en embryo-foetale toxiciteit gebleken, waaronder verminderde embryo-foetale overleving.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: In onderzoek bij mannelijke dieren is een ongunstig effect op de spermatogenese en spermaparameters (motiliteit en morfologie) aangetoond, waardoor de vruchtbaarheid (reversibel) vermindert.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie, een man bovendien tot 3 maanden na het staken van de therapie.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Gebruik ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de respons door de bloedspiegels van fenylalanine te controleren. Controleer 1–2 weken na elke dosisaanpassing de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine en daarna regelmatig. Zet een beperkt-fenylalaninedieet voort en beoordeel de patiënt regelmatig klinisch. Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in verband gebracht met een gestoorde neurologische ontwikkeling.
Wees voorzichtig bij aanleg voor convulsies. In klinische onderzoeken bij patiënten met BH4-deficiëntie die sapropterine kregen, werden convulsies en verergering van convulsies gemeld.
Bij staken van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vóór de behandeling.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij patiënten ouder dan 65 jaar of met verminderde nier- of leverfunctie.
Hulpstoffen: Houd rekening met de hoeveelheid kalium in de sachets (poeder voor drank) bij een verminderde nierfunctie of bij een gecontroleerd kaliumdieet.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij de ziekte van Gaucher type I regelmatig de vitamine B12-spiegel en het aantal bloedplaatjes controleren.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C regelmatig (bv. om de 6 maanden) het effect op de neurologische manifestaties controleren. Na 1 jaar opnieuw beoordelen of de therapie moet worden voortgezet. Controleer bij kinderen regelmatig de lengtegroei omdat groeivermindering kan optreden. Er is weinig ervaring met gebruik bij kinderen < 4 jaar.
Wees voorzichtig bij een lever- of nierfunctiestoornis. Gebruik ontraden bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²), vanwege een sterke toename van de blootstelling aan miglustat.
Maag-darmklachten, met name diarree, treden zeer vaak op. De diarree vermindert bij een lagere inname van koolhydraten (zoals sucrose, lactose) of bij het tussen de maaltijden innemen van miglustat. Bij sommige patiënten kan een tijdelijke dosisverlaging nodig zijn.
Tremoren treden zeer vaak op. Dosisverlaging heeft meestal binnen een paar dagen een gunstig effect, maar soms kan het nodig zijn de behandeling te staken.
Het gebruik is niet onderzocht bij:
- ernstige vorm van de ziekte van Gaucher;
- kinderen < 18 jaar met de ziekte van Gaucher type I;
- ouderen > 70 jaar;
- leverfunctiestoornis;
- voorgeschiedenis van een ernstige maag-darmziekte.
Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met sapropterine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met miglustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Sapropterine is een synthetische versie van het natuurlijk voorkomende 6R-tetrahydrobiopterine (BH4). Bij een aantal patiënten met verminderde activiteit van fenylalanine-hydroxylase (PAH), al dan niet door deficiëntie van BH4, verbetert sapropterine de PAH-activiteit en daarmee de omzetting van fenylalanine naar tyrosine. Dit voorkomt of vermindert fenylalaninestapeling en de schadelijke gevolgen hiervan. Werking: maximaal na 3 weken (verlaging fenylalaninespiegel).
Kinetische gegevens
| Resorptie | bij inname met een vetrijke en calorierijke maaltijd wordt een 40–85% hogere maximale bloedconcentratie bereikt. |
| T max | 3–4 uur, 4–5 na inname met een vetrijke en calorierijke maaltijd. |
| Overig | vooral distributie naar nieren, bijnieren en lever. |
| Metabolisering | m.n. in de lever tot dihydrobiopterine en biopterine. |
| Eliminatie | vooral via de feces. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Miglustat remt het enzym glucosylceramidesynthase, dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste glycolipiden. Hierdoor neemt de stapeling van glucosylceramide in patiënten met type I van de ziekte van Gaucher af (substraatreductie therapie). De stapeling van glucosylceramide is de oorzaak van verschillende klachten die individueel verschillen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | na ca. 2 uur. |
| V d | 1,2 l/kg. |
| Eliminatie | grotendeels met de urine, voornamelijk onveranderd. |
| T 1/2el | 6–7 uur, bij nierfunctiestoornis langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
sapropterine hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
miglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.