tezacaftor/​ivacaftor

Samenstelling

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. De standaardbehandeling bij patiënten bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen gericht op bestrijding van longinfecties en -ontstekingen (antibiotica), klaring van taaislijm (mucolytica) en verbetering van de voedingstoestand (calorierijke voeding, vitaminen en pancreasenzymsuppletietherapie). Verder wordt fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining aangeraden. Afhankelijk van het genotype van het CFTR-gen wordt het daarnaast aanbevolen een CFTR-modulator voor te schrijven.

Voor de behandeling van CF bij patiënten ≥ 6 jaar met ten minste één F508del mutatie in het CFTR-gen heeft ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in combinatie met ivacaftor de voorkeur ten opzichte van de andere CFTR-regulatoren én de standaard symptomatische behandeling. Voor de overige indicaties (d.w.z. CFTR-genmutaties zonder F508del-mutatie en patiënten < 6 jaar) kunnen de andere CFTR-regulatoren (lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie) worden voorgeschreven voor de indicaties waarvoor zij geregistreerd zijn. Zie hiervoor de bijlage 2-voorwaarden van de afzonderlijke CFTR-regulatoren.

Voor de behandeling van CF bij patiënten van ≥ 6 maanden met een specifieke 'gating'-mutatie (genoemd in bijlage 2) of een R117H mutatie in het CFTR-gen is er een therapeutische meerwaarde voor ivacaftor ten opzichte van standaard symptomatische behandeling.

Over het gebruik van CFTR-regulatoren is nog veel onzekerheid qua effectiviteit en veiligheid op lange termijn. Om doelmatig gebruik van de CFTR-regulatoren te stimuleren wordt er daarom geadviseerd om de behandeling regelmatig te evalueren aan de hand van de stopcriteria die worden gesteld in de kwaliteitsstandaard cystische fibrose.

Aan de vergoeding van tezacaftor/ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2019 tezacaftor ivacaftor icm ivacaftor (Symkevi en Kalydeco®) bij CF 12 jaar met een homozygote F508del mutatie in het CFTR-gen
• ZIN-rapport 2020 tezacaftor ivacaftor Symkevi ® CF bij patiënten van 12 jaar of ouder met een heterozygote F508del mutatie plus een mutatie met residuale CFTR-functie

Indicaties

Combinatietherapie met ivacaftor tabletten voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die:

• homozygoot zijn voor de F508del-mutatie;
• heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie én één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G of 3849+10kbC→T.

Gerelateerde informatie

• cystische fibrose

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op beide allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Vergeten dosis: Uiterlijk tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip kan de vergeten dosis nog ingenomen worden. De volgende dosis moet altijd op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Zie voor dosisaanpassingen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Zie voor meer informatie tevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.

Gelijktijdig gebruik met een matige of sterke CYP3A-remmer: Zie voor dosisaanpassingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

• De tabletten in hun geheel (zonder kauwen en/of breken) met vetbevattend voedsel innemen. Tijdens de behandeling grapefruit-/pompelmoessap vermijden;
• Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.

Bijwerkingen

Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Stijging transaminasen, bacteriën in sputum.

Vaak (1-10%): rinitis. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, farynxerytheem. Misselijkheid. Borstgezwel.

Soms (0,1-1%): oorcongestie. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn.

Verder is gemeld: depressie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor en tezacaftor af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.

Bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine, verapamil) of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine), neemt de blootstelling aan ivacaftor en tezacaftor toe; dosisaanpassing van tezacaftor/ivacaftor is nodig (zie de rubriek Dosering). Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap tijdens de behandeling.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-remmers, vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan een van de metabolieten van tezacaftor (M2-TEZ).

Wees voorzichtig bij en monitor het gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus), omdat de systemische blootstelling van deze middelen verhoogd kan zijn.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met OATP1B1-substraten, omdat het opnametransporteiwit OATP1B1 geremd kan worden en zo blootstelling van OATP1B1-substraten verhoogd kan zijn.

Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Aanbevolen wordt om bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten de INR te controleren. Wees voorzichtig met glimepiride.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, tezacaftor en ivacaftor.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatische effecten: Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij patiënten met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Dit middel wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's.

Depressie (waaronder zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging) is gemeld, doorgaans binnen drie maanden na het begin van de behandeling en doorgaans bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen. Soms werd verbetering gemeld na dosisverlaging of staken van de behandeling. Adviseer de patiënt te letten depressieve symptomen, zelfmoordgedachten of ongebruikelijke veranderingen in gedrag en direct medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.

Cataract: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld.

Onderzoeksgegevens: Tezacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij orgaantransplantatie, gebruik wordt daarom niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tezacaftor/ivacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Tezacaftor is een corrector van de CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator)-proteïne, die bindt aan het eerste Membrane Spanning Domain van CFTR. Het ondersteunt de cellulaire verwerking en het transport van normale of meervoudige mutante vormen van de CFTR-proteïne, waaronder de F508del-gemuteerde vorm. Hierdoor neemt de hoeveelheid functioneel CFTR-proteïne op het celoppervlak toe, wat in vitro tot een verhoogd chloridetransport leidt. Ivacaftor is een potentiator van de F508del-gemuteerde CFTR-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt. De combinatie kan bij CF-patiënten met homozygote F508del-mutaties de hoeveelheid vloeistof aan het luchtwegoppervlak en de ciliaire slagfrequentie in vitro doen toenemen in bronchiale epitheelcellen. Het exacte werkingsmechanisme van beide stoffen is niet bekend.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tezacaftor/ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

• ivacaftor (R07AX02) Vergelijk
• ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (R07AX32) Vergelijk
• lumacaftor/ivacaftor (R07AX30) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CFTR-regulatoren

Indicaties

• cystische fibrose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)