Samenstelling
Tepadina XGVS Adienne Pharma & Biotech
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 15 mg, 100 mg
Thiotepa XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 15 mg, 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Cyclofosfamide XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 500 mg, 1000 mg, 2000 mg
Endoxan XGVS Baxter bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 750 mg, 2000 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de verschillende regimes voor autologe en allogene beenmergtransplantaties bij de diverse aandoeningen het handboek van de European Society for Blood and Marrow Transplantation (2019) op ebmt.org (hoofdstuk 13 en 15).
Advies
Voor de behandeling van solide tumoren staat op Richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Zie voor de behandeling van hematologische tumoren de behandelrichtlijnen op hovon.nl.
Indicaties
In combinatie met andere chemotherapeutica bij volwassenen en kinderen:
- als voorbereidende behandeling van een allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten;
- bij behandeling van vaste tumoren, wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is.
Indicaties
Solide tumoren:
- gemetastaseerd ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom en Ewingsarcoom;
- als adjuvante behandeling bij mammacarcinoom en kleincellig bronchuscarcinoom;
- als inductie- en consolidatiebehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.
Hematologische tumoren:
- bij chronische lymfatische leukemie;
- als consolidatiebehandeling bij acute lymfatische leukemie, bij subtypen rijpe B-cel en T-cel ook als remissie-inductiebehandeling;
- maligne lymfoom, multipel myeloom;
- als voorbereiding op beenmergtransplantatie bij acute lymfoblastische leukemie, acute myeloïde leukemie en chronische myeloïde leukemie (in combinatie met totale lichaamsbestraling of busulfan).
Bij levensbedreigende auto-immuunziekten:
- zoals systemische lupus erythematodes, auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Goodpasture en granulomatose van Wegener.
Doseringen
De hoogte van de dosering is mede afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutica.
Autologe HPCT bij hematologische ziekten:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Lymfoom: 125–300 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 900 mg/m².
CZS–lymfoom: 185 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Multipel myeloom: 150–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 125–300 mg/m² 1×/dag gedurende 2–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 900 mg/m².
Autologe HPCT bij vaste tumoren:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Mammacarcinoom: 120–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3–5 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 800 mg/m².
CZS–tumoren: 125–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 3–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Ovariumcarcinoom: 250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 500 mg/m².
Kiemceltumoren: 150–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Andere vaste tumoren: 120–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 2–5 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 800 mg/m².
Autologe HPCT bij vaste tumoren:
Kinderen:
Als intraveneuze infusie: CZS–tumoren: 250–350 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 1050 mg/m².
Andere vaste tumoren: 150–350 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 1050 mg/m².
Allogene HPCT bij hematologische ziekten:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Lymfoom: 370 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Multipel myeloom: 185 mg/m² lichaamsoppervlak in één gift gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 185 mg/m².
Leukemie: 185–481 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 555 mg/m².
Thalassemie: 370 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 185–481 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 555 mg/m².
Allogene HPCT bij hematologische ziekten:
Kinderen:
Als intraveneuze infusie: Leukemie: 250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Thalassemie: 200–250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Refractaire cytopenie: 125 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 375 mg/m².
Genetische ziekten: 125 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Sikkelcelanemie: 250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 125–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 375 mg/m².
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie vanwege het ontbreken van gegevens.
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij kortstondige veranderingen van de leverparameters. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij overige aanwijzingen van een verminderde leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Toediening: na reconstitutie en verdere verdunning (met 0,9% NaCl) tot een eindconcentratie 0,5–1 mg/ml toedienen als intraveneuze infusie gedurende 2–4 uur via een centrale veneuze katheter.
Doseringen
Dien mesna toe indien:
- de dosis cyclofosfamide ≥ 10 mg/kg lichaamsgewicht is;
- eerder cystitis is opgetreden na gebruik van alkylerende middelen;
- eerdere radiotherapie van het kleine bekken heeft plaatsgevonden en mictie- of urinewegklachten bestaan.
Hematologische maligniteiten en solide tumoren:
Volwassenen en kinderen
Dagelijkse behandeling: i.v. 3–6 mg/kg lichaamsgewicht.
Intervalbehandeling: i.v. 10–15 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 2–5 dagen.
Intervalbehandeling met hoge dosis: i.v. 20–40 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 21–28 dagen.
Voorbereiding op beenmergtransplantatie:
Volwassenen en kinderen
i.v. 60 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 2 dagen óf 50 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 4 dagen. Toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan.
Auto-immuunziekten:
oraal of i.v.: 500–1000 mg/m² lichaamsoppervlak per maand.
Bij myelosuppressie: Verlaag de dosis met 50% bij een leukocytenaantal van 2,5–4,0× 109/l en/of een trombocytenaantal van 50–100× 109/l. Staak de behandeling tijdelijk tot normalisatie bij een leukocytenaantal van < 2,5× 109/l en/of een trombocytenaantal van < 50× 109/l.
Bij nierfunctiestoornis (m.n. ernstige), overwegen de dosis te verlagen. Verlaag de dosis met 50% bij een GFR < 10 ml/min.
Bij ernstige leverfunctiestoornis de dosis verlagen. Verlaag de dosis met 25% bij een serumbilirubinegehalte van 53–86 micromol/l.
Toedieningsinformatie: Oraal en i.v.: cyclofosfamide ’s ochtends toedienen met voldoende vocht (≥ 3 liter per 24 uur) om de urineproductie te bevorderen. De tablet zonder kauwen (in zijn geheel) met water innemen. Intraveneuze toediening bij voorkeur via een infuus gedurende 30 min tot 2 uur; eventueel via zeer langzame injectie.
Bijwerkingen
Behandeling met thiotepa veroorzaakt bij alle patiënten ernstige beenmergremming. De ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel worden beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het transplantatieproces. Hieronder vallen infecties en de graft-versus-hostreactie die, hoewel niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit zijn, vooral bij allogene stamceltransplantatie.
Zeer vaak (> 10%): aritmie, hypertensie. Acute en chronische graft-versus-hostreactie (bij allogene HPCT). Idiopathisch pneumoniesyndroom, epistaxis. Infectie, sepsis. Stomatitis, oesofagitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree, enteritis, colitis. Veno-occlusieve leveraandoening, hepatomegalie, geelzucht. Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, encefalopathie, convulsie, verwardheid, veranderde geestestoestand. Conjunctivitis, wazig zien. Ototoxiciteit, tinnitus. Mucositis, exantheem, jeuk, alopecia. Rugpijn, spierpijn, artralgie. Hemorragische cystitis. Azoöspermie, amenorroe, vaginale bloeding. Lymfoedeem. Asthenie, rillingen, koorts, gegeneraliseerd oedeem, pijn of ontsteking op de injectieplaats. Anorexie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Leukopenie, trombocytopenie, anemie, granulocytopenie, pancytopenie, febriele neutropenie. Hyperglykemie. Toename van transaminasen, amylase en bilirubine.
Vaak (1-10%): tachycardie, hartfalen. Bloeding (o.a. hersenbloeding), embolie. Pulmonaal oedeem, hoest, pneumonitis. 'Multiple organ dysfunction syndrome'. Maag-darmperforatie, obstipatie, ileus. Intracranieel aneurysma, extrapiramidale stoornis, cognitieve stoornis, angst. Dysurie, oligurie, nierfalen, cystitis, hematurie. Cataract. Erytheem. Secundaire maligniteit. Menopauzale symptomen, hypopituïtarisme, onvruchtbaarheid (bij zowel man als vrouw). Toename van creatinine, ureum, ASAT, γ-GT.
Soms (0,1-1%): toxische shocksyndroom (TSS). Cardiomyopathie, myocarditis. Hypoxie. Delier, nervositeit, hallucinatie, agitatie. Maag-darmzweer. Pigmentstoornis, erytrodermische psoriasis.
Verder zijn gemeld: ernstige toxische huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Leuko-encefalopathie.
Bij kinderen zijn hiernaast ook gemeld:
Zeer vaak (> 10%): hartstilstand, bloeding. Hypogonadisme, groeistoornis, hypothyroïdie. Geheugenstoornis, parese. Desquamatie. Blaasaandoeningen. Toename van ALAT.
Vaak (1-10%): cardiovasculaire insufficiëntie. Pulmonale bloeding, ademstilstand. Intestinale obstructie. Leverfalen. Elektrolytenstoornissen. Trombocytopenische purpura. Verlenging van de protrombinetijd.
Gemeld: pulmonale arteriële hypertensie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie. Alopecia. (Hemorragische) cystitis, hematurie. Koorts.
Vaak (1-10%): infecties. Mucositis. Gestoorde spermatogenese. Rillingen, asthenie, malaise.
Soms (0,1-1%): pneumonie, sepsis. Allergische of anafylactische/anafylactoïde reactie (zeer zelden incl. shock). Trombocytopenie, anemie. Anorexie. Perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie. Doofheid. Cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, tachycardie. Ovulatiestoornis (zelden irreversibel), verlaagde vrouwelijke geslachtshormonen. Verhoogde LDH in bloed, verhoogde CRP, ECG-verandering, verminderde LVEF.
Zelden (0,01-0,1%): myelodysplastisch syndroom, secundaire maligniteiten (zoals acute leukemie, blaascarcinoom, uretercarcinoom). Dehydratie. Convulsies. Visusstoornis. (Supra)ventriculaire aritmie. Bloedingen. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Huiduitslag, dermatitis. Amenorroe, azoöspermie, oligospermie, aspermie. Borstpijn.
Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysissyndroom. Gedissemineerde intravasale stolling. Hemolytisch uremisch syndroom. SIADH (zelden fataal). Hyponatriëmie. Smaakstoornis, duizeligheid, paresthesie. Conjunctivitis, oogoedeem. Ventrikelfibrilleren, atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis. Trombo-embolie, hypertensie, hypotensie. ARDS, interstitiële pulmonaire fibrose, longoedeem, bronchospasmen, dyspneu, hypoxie, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, acute pancreatitis, enterocolitis, diarree. Ascites. Veno-occlusieve leverziekte (zelden fataal), hepatomegalie, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Verkleuring van nagels of huid, jeuk. Rabdomyolyse, spierkramp. Blaaswandoedeem, blaasfibrose, nierinsufficiëntie, niertubulusnecrose, verhoogde creatinine in bloed. Hoofdpijn, multi-orgaanfalen. Reactie op de injectieplaats (incl. necrose, trombose). Gewichtstoename.
Verder zijn gemeld: andere secundaire maligniteiten (non-Hodgkinlymfoom, sarcoom, niercelcarcinoom, pyelumcarcinoom, schildklierkanker). Agranulocytose, lymfopenie, verlaagd Hb. Verhoogde of verlaagde bloedglucose. Encefalopathie, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS), myelopathie, hypo-esthesie, tremor, parosmie. Verhoogde traanproductie. Tinnitus. Cardiogene shock, pericardiale effusie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Vasculitis, perifere ischemie, blozen. Verstopte neus, loopneus, keelpijn, veno-occlusieve longziekte, bronchiolitis obliterans, pneumonitis, pleurale effusie. Parotitis, caecitis, stijging van leverenzymwaarden. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, urticaria, gezichtsoedeem, erytheem, overmatig zweten. Sclerodermie, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasme. Toxische nefropathie, ureteritis, blaasconstrictie, nefrogene diabetes insipidus, atypische blaasurotheelcellen, verhoogde waarden bloedureum. Vroeggeboorte, onvruchtbaarheid, oligomenorroe, testisatrofie, verlaagde waarden oestrogeen in bloed, verhoogde waarden gonadotropine in het bloed.
Interacties
Gebruik van levende vaccins (o.a. gelekoortsvaccin) is gecontra–indiceerd gedurende en tot ten minste 3 maanden na de behandeling, in verband met de kans op (dodelijke) gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Gelijktijdige toediening van CYP2B6-remmers (bv. clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bv. azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine en sommige proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging van de concentraties van de actieve metaboliet. Combinatie met inductoren van het cytochroom P450 (bv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) versterkt het metabolisme van thiotepa met als gevolg verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer. Gelijktijdige toediening van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide, tamoxifen, bupropion en efavirenz, kan mogelijk leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze stoffen. Via dit mechanisme kan gelijktijdige toediening van thiotepa met cyclofosfamide leiden tot verlaagde concentraties van de actieve metaboliet van cyclofosfamide (4-OHCP). Thiotepa daarom niet gelijktijdig met cyclofosfamide toedienen wanneer beide geneesmiddelen tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt; thiotepa pas toedienen na afloop van de cyclofosfamide-infusie.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch of nefrotoxisch zijn, of pulmonale toxiciteit kuinnen geven.
Cytostatica, zoals thiotepa, kunnen de plasmaspiegel van fenytoïne belangrijk verlagen met als gevolg het optreden van convulsies.
Door remming van het plasma-pseudocholinesterase kan thiotepa het effect van suxamethonium versterken.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de activering van cyclofosfamide verminderen en daarmee de effectiviteit wijzigen: aprepitant, bupropion, chlooramfenicol, fluconazol, itraconazol, ondansetron, prasugrel, sulfonamiden, thiotepa, grapefruit(sap) of pompelmoes(sap).
Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de toxiciteit van cyclofosfamide verhogen: allopurinol (toename myelosuppressie), azathioprine (toename hepatotoxiciteit), cimetidine, disulfiram, proteaseremmers (mucositis) of geneesmiddelen die een klinisch belangrijke inductie van leverenzymen veroorzaken (zoals corticosteroïden, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid). Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, natalizumab, paclitaxel, thiazide-diuretica of zidovudine kan de hematotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.
Gelijktijdig gebruik met antracyclinen, cytarabine, suxamethonium, trastuzumab, of gelijktijdige bestraling van de hartstreek of totale lichaamsbestraling kan de cardiotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.
Gelijktijdig gebruik met amiodaron of G(M)-CSF kan de longtoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Gelijktijdig gebruik met amfotericine B of indometacine kan de nefrotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.
Bij gelijktijdig gebruik met busulfan de toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan in verband met veno–occlusieve levertoxiciteit.
Cyclofosfamide kan de werkzaamheid verminderen van de volgende middelen: ciclosporine, digoxine, verapamil.
Cyclofosfamide versterkt de werking van sulfonylureumderivaten (versterkte bloedglucosedaling) en depolariserende spierrelaxantia (o.a. suxamethonium; geeft verlengde apneu door een verminderde pseudocholinesterase-concentratie).
Gelijktijdig gebruik met tamoxifen kan leiden tot een toename van trombo-embolieën. Alcohol kan door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid versterken. Gelijktijdig gebruik met metronidazol kan mogelijk leiden tot een toename van toxiciteit (o.a. acute encefalopathie).
Gelijktijdig gebruik met etanercept bij Wegener-granulomatose is geassocieerd met een toename van niet–cutane solide tumoren.
Het gebruik van levende vaccins tijdens behandeling met cyclofosfamide vermeerdert de infectiekans en een verminderde werking van het vaccin door immunosuppressie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren carcinogeen, mutageen en teratogeen gebleken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Gebruik van thiotepa kan leiden tot een verminderde vruchtbaarheid bij man en vrouw. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Vlak vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én de man tevens tot ten minste 1 jaar na de therapie.
Zwangerschap
Cyclofosfamide en metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, relatief weinig gegevens; gebruik van cyclofosfamide is schadelijk gebleken in het eerste trimester (ernstige meervoudige congenitale afwijkingen). Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Vroeggeboorte is gemeld.
Advies: Gebruik ontraden tijdens het eerste trimester; tijdens het tweede en derde trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Cyclofosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij jongens die zijn behandeld in de prepuberteit is later azoöspermie en oligospermie gemeld. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6–12 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Thiotepa kan oraal worden geresorbeerd en heeft ernstige bijwerkingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Farmacologisch effect: neutropenie, trombocytopenie, verlaagd Hb, diarree.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- beenmergdepressie;
- acute urotheeltoxiciteit door chemo- of radiotherapie;
- acute infecties;
- lagere urinewegobstructies;
- urineweginfecties.
Voor meer contra-indicaties, zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: in verband met de ernstige beenmergremming regelmatig het bloedbeeld controleren (incl. een differentiële telling van leuko- en trombocyten) tijdens behandeling en gedurende ten minste 30 dagen ná de hematopoëtische stamceltransplantatie. Zo nodig een ondersteunende behandeling van trombocyten, erytrocyten en groeifactoren zoals G-CSF geven. Overweeg profylactisch of empirisch gebruik van geneesmiddelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties tijdens de neutropenische periode.
Leverfunctie: het gebruik van thiotepa bij een verminderde leverfunctie is niet onderzocht. Thiotepa wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; wees daarom voorzichtig bij een verminderde leverfunctie, in het bijzonder een ernstig verminderde leverfunctie. Controleer regelmatig tijdens en ná de behandeling de leverfunctie (levertransaminasewaarden en de serumbilirubinewaarde) om eventuele hepatotoxiciteit in een vroeg stadium vast te stellen. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch zijn. Bij eerdere radiotherapie of bij een eerdere stamceltransplantatie is er mogelijk een toegenomen kans op veno-occlusieve aandoening van de lever.
Hart-, nier- en longtoxiciteit: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van hartaandoeningen en nieraandoeningen; regelmatige controle van hart– en nierfunctie is noodzakelijk. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens nefrotoxisch zijn. Het gebruik van thiotepa bij een verminderde nierfunctie is niet onderzocht. Longtoxiciteit uit zich o.a. in pneumoniesyndroom of pneumonitis; bij verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen deze aandoeningen uitsluiten. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens longtoxiciteit kunnen veroorzaken.
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische reacties zoals encefalopathie.
Er is meer kans op het ontstaan van een secundaire maligniteit bij gebruik van thiotepa.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Beenmergsuppressie: Controleer vóór iedere toediening en regelmatig tijdens de behandeling het volledige bloedbeeld; controleer vaker indien het aantal leukocyten < 3,0 × 109/l is. Wees voorzichtig bij een bestaande ernstige aantasting van de beenmergfunctie of bij ernstige immunosuppressie; in het bijzonder bij eerdere of gelijktijdige chemo- en/of radiotherapie.
Uro- en nefrotoxiciteit: Het optreden van urotoxiciteit kan onderbreken van de behandeling nodig maken. Sluit voor de behandeling urinewegobstructies uit en controleer tijdens de behandeling regelmatig het urinesediment op tekenen van uro- of nefrotoxiciteit. Staak de behandeling indien ernstige hemorragische cystitis optreedt; eerdere radiotherapie of behandeling met busulfan vergroot het risico van hemorragische cystitis. Wees voorzichtig bij actieve urineweginfecties. Geforceerde diurese door sterke hydratie en/of toedienen van mesna, verkleint het risico van blaastoxiciteit.
Cardiotoxiciteit: Wees voorzichtig bij al bestaande hartafwijkingen, ouderen, hoge doses cyclofosfamide, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen, omdat deze factoren de kans op cardiotoxiciteit vergroten.
Longtoxiciteit: Zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide, kan pneumonitis optreden waardoor een hoge mortaliteit ontstaat.
Secundaire maligniteiten: Tot jaren na de behandeling kunnen zich ook secundaire maligniteiten ontwikkelen; voorkom hemorragische cystitis om de kans op blaascarcinoom te verminderen.
Veno-occlusieve leverziekte: Wees voorzichtig bij bestaande leverfunctiestoornissen, eerdere radiotherapie van het abdomen of een lage performance status van ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), vanwege een toenemende kans op veno-occlusieve leverziekte.
Bij diabetici kan interactie optreden met insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen.
Wondgenezing kan verstoord worden. Aanbevolen wordt om 10-14 dagen na een operatieve ingreep niet te behandelen met cytostatica.
Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met thiotepa contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Dosisafhankelijke bijwerkingen zoals myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit en veno-occlusieve leverziekte.
Therapie
Ter preventie van cystitis en urotoxische effecten, mesna geven. Snelle hemodialyse is aangewezen.
Eigenschappen
Thiotepa is een alkylerend oncolyticum, verwant aan stikstofmosterd. Door vrijkomen van ethyleenimine-radicalen vindt alkylering van DNA plaats, met verstoring van de DNA-synthese.
Kinetische gegevens
V d | 41–75 l/m². Thiotepa is zeer lipofiel en passeert de bloed-hersenbarrière. Ook de actieve belangrijke metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide) passeert de bloed-hersenbarrière goed. |
Metabolisering | Snel en uitvoerig levermetabolisme: thiotepa ondergaat oxidatieve ontzwaveling via CYP450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar actieve alkylerende metabolieten (o.a. TEPA). |
Eliminatie | Thiotepa, TEPA en enkele andere metabolieten worden met de urine uitgescheiden. |
T 1/2el | 1,5–4 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Prodrug van 4-hydroxy-cyclofosfamide en aldofosfamide. De oncolytische werkingvan cyclofosfamide berust op alkylering van het DNA met waarschijnlijk een effect op de G2– of S–fase van de celcyclus. De immunosuppressieve werking berust op een remmend effect op B-cellen, CD4+ T-cellen en in mindere mate op CD8+ T-cellen. Daarnaast wordt verondersteld dat het een remmende werking heeft op suppressorcellen, die de IgG2-klasse van antilichamen reguleren.
Kinetische gegevens
Overig | cyclofosfamide is zelf onwerkzaam. |
Resorptie | oraal bijna volledig (cyclofosfamide). |
T max | i.v. en oraal 2–4 uur (actieve metabolieten). |
Overig | passeert de bloed-hersenbarrière (cyclofosfamide). |
Metabolisering | in de lever door diverse CYP-enzymsystemen in de actieve metabolieten 4-hydroxy-cyclofosfamide (4-OHCP) en aldofosfamide (cyclofosfamide). In de lever door glutathion-S-transferasen en alcoholdehydrogenase tot inactieve metabolieten (actieve metabolieten). |
Eliminatie | vnl. met de urine (cyclofosfamide en metabolieten). |
T 1/2el | 4–8 uur (cyclofosfamide), ca. 3 en 9 uur (actieve metabolieten). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
thiotepa hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
cyclofosfamide hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk