Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de verschillende regimes voor autologe en allogene beenmergtransplantaties bij de diverse aandoeningen het handboek van de European Society for Blood and Marrow Transplantation (2019) op ebmt.org (hoofdstuk 13 en 15).

Advies

De geldende behandelrichtlijn voor multipel myeloom (MM) staat op hovon.nl.

Voor borstkanker, ovariumcarcinoom, maligne melanoom van de extremiteit en weke delensarcoom van de extremiteit staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor neuroblastoom bij kinderen staat op skion.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

In combinatie met andere chemotherapeutica bij volwassenen en kinderen:

• als voorbereidende behandeling van een allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten;
• bij behandeling van vaste tumoren, wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is.

Indicaties

Tablet, oraal:

• multipel myeloom;
• gevorderd ovariumadenocarcinoom;
• mammacarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.

Infuus voor regionale arteriële perfusie:

• gelokaliseerd maligne melanoom van de extremiteiten;
• gelokaliseerd sarcoom van de weke delen van de extremiteiten.

Intraveneus, conventionele dosering:

• multipel myeloom, als monotherapie of in combinatietherapie;
• gevorderd ovariumcarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.

Intraveneus, hoge dosering (met of zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie):

• multipel myeloom;
• gevorderd neuroblastoom bij kinderen.

Doseringen

De hoogte van de dosering is mede afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutica.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie vanwege het ontbreken van gegevens.

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij kortstondige veranderingen van de leverparameters. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij overige aanwijzingen van een verminderde leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening: na reconstitutie en verdere verdunning (met 0,9% NaCl) tot een eindconcentratie 0,5–1 mg/ml toedienen als intraveneuze infusie gedurende 2–4 uur via een centrale veneuze katheter.

Doseringen

De absorptie na orale toediening is variabel. Het kan daarom nodig zijn de dosering voorzichtig te verhogen totdat beenmergsuppressie optreedt om zeker te zijn van het bereiken van therapeutische spiegels.

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Bij hoge doses-therapie profylactische toediening van middelen tegen infecties overwegen.

Verminderde nierfunctie: bij orale toediening een lagere initiële dosering geven totdat de tolerantie is vastgesteld. Bij conventionele i.v.-doses (8–40 mg/m² lichaamsoppervlak) volgens de fabrikant de initiële dosis halveren bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de opvolgende doses vaststellen op geleide van de hematologische suppressie. Bij hoge i.v.-doses (100–240 mg/m² lichaamsoppervlak) de dosis verlagen afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, of er hematopoëtische stamcellen worden teruggegeven en de therapeutische behoefte.

Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Toediening: bij i.v.-toediening van normale doses deze langzaam toedienen via een koppelstuk in de slang van een snellopend infuus (of anders verdund in een infusiezak), om de kans op extravasatie met ernstige weefselbeschadiging te voorkómen; bij hoge doses overwegen deze via een centraal veneuze lijn toe te dienen. Bij i.v.-toediening de patiënt beschermen tegen uitwendig contact met de melfalanoplossing.

Bijwerkingen

Behandeling met thiotepa veroorzaakt bij alle patiënten ernstige beenmergremming. De ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel worden beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het transplantatieproces. Hieronder vallen infecties en de graft-versus-hostreactie die, hoewel niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit zijn, vooral bij allogene stamceltransplantatie.

Zeer vaak (> 10%): aritmie, hypertensie. Acute en chronische graft-versus-hostreactie (bij allogene HPCT). Idiopathisch pneumoniesyndroom, epistaxis. Infectie, sepsis. Stomatitis, oesofagitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree, enteritis, colitis. Veno-occlusieve leveraandoening, hepatomegalie, geelzucht. Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, encefalopathie, convulsie, verwardheid, veranderde geestestoestand. Conjunctivitis, wazig zien. Ototoxiciteit, tinnitus. Mucositis, exantheem, jeuk, alopecia. Rugpijn, spierpijn, artralgie. Hemorragische cystitis. Azoöspermie, amenorroe, vaginale bloeding. Lymfoedeem. Asthenie, rillingen, koorts, gegeneraliseerd oedeem, pijn of ontsteking op de injectieplaats. Anorexie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Leukopenie, trombocytopenie, anemie, granulocytopenie, pancytopenie, febriele neutropenie. Hyperglykemie. Toename van transaminasen, amylase en bilirubine.

Vaak (1-10%): tachycardie, hartfalen. Bloeding (o.a. hersenbloeding), embolie. Pulmonaal oedeem, hoest, pneumonitis. 'Multiple organ dysfunction syndrome'. Maag-darmperforatie, obstipatie, ileus. Intracranieel aneurysma, extrapiramidale stoornis, cognitieve stoornis, angst. Dysurie, oligurie, nierfalen, cystitis, hematurie. Cataract. Erytheem. Secundaire maligniteit. Menopauzale symptomen, hypopituïtarisme, onvruchtbaarheid (bij zowel man als vrouw). Toename van creatinine, ureum, ASAT, γ-GT.

Soms (0,1-1%): toxische shocksyndroom (TSS). Cardiomyopathie, myocarditis. Hypoxie. Delier, nervositeit, hallucinatie, agitatie. Maag-darmzweer. Pigmentstoornis, erytrodermische psoriasis.

Verder zijn gemeld: ernstige toxische huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Leuko-encefalopathie.

Bij kinderen zijn hiernaast ook gemeld:

Zeer vaak (> 10%): hartstilstand, bloeding. Hypogonadisme, groeistoornis, hypothyroïdie. Geheugenstoornis, parese. Desquamatie. Blaasaandoeningen. Toename van ALAT.

Vaak (1-10%): cardiovasculaire insufficiëntie. Pulmonale bloeding, ademstilstand. Intestinale obstructie. Leverfalen. Elektrolytenstoornissen. Trombocytopenische purpura. Verlenging van de protrombinetijd.

Gemeld: pulmonale arteriële hypertensie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Oraal, intraveneus: zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot anemie, neutropenie (en evt. koorts) en trombocytopenie. Misselijkheid, braken (tot 30% bij orale toediening), diarree. Spierpijn, spieratrofie. Sensatie van warmte en/of tinteling bij infusie. Na hoge dosering: stomatitis, alopecia.

Vaak (1-10%): alopecia (conventionele dosering). In het begin van de behandeling tijdelijke significante verhoging van het bloedureum bij patiënten met myeloom en nierbeschadiging.

Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria, oedeem, (maculopapuleuze) huiduitslag, jeuk en anafylactische shock, met name na i.v.-toediening, zelden gepaard gaand met hartstilstand. Interstitiële pneumonitis en pulmonale fibrose (soms fataal). Stomatitis. Gestoorde leverfunctie variërend van abnormale uitkomsten van een leverfunctietest tot hepatitis en geelzucht. Veno-occlusieve ziekte na hoge i.v.-dosering. Hemolytische anemie.

Verder zijn gemeld: secundaire acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS), zie ook Waarschuwingen en voorzorgen. Diepveneuze trombose en longembolie (in combinatietherapie). Azoöspermie, amenorroe.

Bij regionale perfusie van een ledemaat: zeer vaak (> 10%): spierpijn, spieratrofie, spierfibrose, verhoogde waarden creatinekinase in bloed.

Vaak (1-10%): compartimentsyndroom.

Verder zijn gemeld: rabdomyolyse, spiernecrose.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gebruik van levende vaccins (o.a. gelekoortsvaccin) is gecontra–indiceerd gedurende en tot ten minste 3 maanden na de behandeling, in verband met de kans op (dodelijke) gegeneraliseerde vaccinatieziekte.

Gelijktijdige toediening van CYP2B6-remmers (bv. clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bv. azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine en sommige proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging van de concentraties van de actieve metaboliet. Combinatie met inductoren van het cytochroom P450 (bv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) versterkt het metabolisme van thiotepa met als gevolg verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet.

Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer. Gelijktijdige toediening van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide, tamoxifen, bupropion en efavirenz, kan mogelijk leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze stoffen. Via dit mechanisme kan gelijktijdige toediening van thiotepa met cyclofosfamide leiden tot verlaagde concentraties van de actieve metaboliet van cyclofosfamide (4-OHCP). Thiotepa daarom niet gelijktijdig met cyclofosfamide toedienen wanneer beide geneesmiddelen tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt; thiotepa pas toedienen na afloop van de cyclofosfamide-infusie.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch of nefrotoxisch zijn, of pulmonale toxiciteit kuinnen geven.

Cytostatica, zoals thiotepa, kunnen de plasmaspiegel van fenytoïne belangrijk verlagen met als gevolg het optreden van convulsies.

Door remming van het plasma-pseudocholinesterase kan thiotepa het effect van suxamethonium versterken.

Interacties

Immunisatie met levende vaccins wordt ontraden vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.

Toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met cytotoxische middelen geeft meer kans op myelotoxiciteit.

Combinatie met ciclosporine heeft tot een verslechterde nierfunctie geleid bij patiënten die voorbereid werden op een autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren carcinogeen, mutageen en teratogeen gebleken.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Gebruik van thiotepa kan leiden tot een verminderde vruchtbaarheid bij man en vrouw. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Vlak vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én de man tevens tot ten minste 1 jaar na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren schadelijk gebleken. Melfalan is potentieel mutageen en carcinogeen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat melfalan tot verminderde fertiliteit kan leiden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie. Vermijd bij de indicatie ovariumcarcinoom het gebruik van hormonale anticonceptiva.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Thiotepa kan oraal worden geresorbeerd en heeft ernstige bijwerkingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: in verband met de ernstige beenmergremming regelmatig het bloedbeeld controleren (incl. een differentiële telling van leuko- en trombocyten) tijdens behandeling en gedurende ten minste 30 dagen ná de hematopoëtische stamceltransplantatie. Zo nodig een ondersteunende behandeling van trombocyten, erytrocyten en groeifactoren zoals G-CSF geven. Overweeg profylactisch of empirisch gebruik van geneesmiddelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties tijdens de neutropenische periode.

Leverfunctie: het gebruik van thiotepa bij een verminderde leverfunctie is niet onderzocht. Thiotepa wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; wees daarom voorzichtig bij een verminderde leverfunctie, in het bijzonder een ernstig verminderde leverfunctie. Controleer regelmatig tijdens en ná de behandeling de leverfunctie (levertransaminasewaarden en de serumbilirubinewaarde) om eventuele hepatotoxiciteit in een vroeg stadium vast te stellen. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch zijn. Bij eerdere radiotherapie of bij een eerdere stamceltransplantatie is er mogelijk een toegenomen kans op veno-occlusieve aandoening van de lever.

Hart-, nier- en longtoxiciteit: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van hartaandoeningen en nieraandoeningen; regelmatige controle van hart– en nierfunctie is noodzakelijk. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens nefrotoxisch zijn. Het gebruik van thiotepa bij een verminderde nierfunctie is niet onderzocht. Longtoxiciteit uit zich o.a. in pneumoniesyndroom of pneumonitis; bij verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen deze aandoeningen uitsluiten. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens longtoxiciteit kunnen veroorzaken.

Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische reacties zoals encefalopathie.

Er is meer kans op het ontstaan van een secundaire maligniteit bij gebruik van thiotepa.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld (bepaling Hb, leukocyten- en trombocytenaantal) in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Bij verminderde nierfunctie extra alert zijn omdat ook uremie beenmergsuppressie kan geven en daarnaast de klaring van melfalan gereduceerd kan zijn. Wees voorzichtig bij toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met andere cytotoxische middelen vanwege het eerder bereiken van toxiciteit op het beenmerg.

Trombo-embolische complicaties: bij gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason is er meer kans op trombo-embolische complicaties. Neem tijdens de behandeling met melfalan bij aanwezigheid van risicofactoren voor trombose profylactisch antitrombotische maatregelen.

Vóór aanvang van de behandeling het risico van leukemogenese (AML en MDS) afwegen tegenover het therapeutisch voordeel, vooral bij combinatietherapie met lenalidomide of thalidomide en prednison. Controleer vóór, tijdens én na de behandeling op eerste tekenen van deze aandoeningen.

Hoge dosering in combinatie met stamceltransplantatie: diarree, braken en stomatitis zijn de dosisbeperkende toxiciteiten. Vóórbehandeling met cyclofosfamide vermindert de ernst van deze gastro-intestinale beschadigingen door hoge dosering melfalan.

Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie de rubriek Zwangerschap.

Voor kinderen is melfalan in conventionele dosering zelden bestemd.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik van hoge doses bij ouderen (> 65 j.).

Wees voorzichtig met propyleenglycol in de infusievloeistof bij zuigelingen < 4 weken, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met thiotepa contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met melfalan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Thiotepa is een alkylerend oncolyticum, verwant aan stikstofmosterd. Door vrijkomen van ethyleenimine-radicalen vindt alkylering van DNA plaats, met verstoring van de DNA-synthese.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Melfalan is een stikstofmosterdderivaat met alkylerende werking. Door een covalente binding aan guanine van het DNA treedt cross-linking van DNA op. Melfalan interfereert daarmee met de normale mitose en celdeling in snel delend weefsel.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

thiotepa hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Groepsinformatie

melfalan hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten