Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lanvis Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Atriance XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Infusievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 50 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Advies
Voor dit geneesmiddel is nog geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Acute myeloïde leukemie (AML);
- Acute lymfatische leukemie (ALL).
Indicaties
- T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL), indien gerecidiveerd of refractair na ten minste twee eerdere behandelingen met chemotherapie.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Leukemie (AML of ALL):
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen:
Bij inductie, consolidatie en/of intensivering: gebruikelijk is oraal 60–200 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in kortdurende cycli. De precieze dosering en behandelduur hangen af van de aard en dosering van andere cytotoxische middelen die samen met tioguanine gebruikt worden.
Farmacogenetica: Pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Bij gestoorde lever- of nierfunctie de dosering zo nodig verlagen.
De dosering hoeft niet te worden verlaagd bij gelijktijdig gebruik van de xanthine-oxidaseremmer allopurinol (wat wel het geval is bij azathioprine en mercaptopurine).
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
T-cel acute lymfoblastische leukemie en T-cel lymfoblastisch lymfoom
Volwassenen > 21 jaar:
1.500 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende twee uur op dag 1, 3 en 5. Elke 21 dagen herhalen.
Kinderen 4–16 jaar:
650 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende één uur op vijf opeenvolgende dagen. Elke 21 dagen herhalen.
Leeftijd 16–21 jaar:
in klinische studies bij deze leeftijdscategorie zijn zowel het doseerschema bij volwassenen als dat bij kinderen toegepast, met identieke werkzaamheid en veiligheid.
Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een creatinineklaring < 50 ml/min, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een verminderde leverfunctie, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Toedieningsinformatie: de infusievloeistof niet verdunnen. Uitsluitend intraveneus toedienen gedurende 2 uur (volwassenen) of 1 uur (kinderen).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. Veno-occlusieve leverziekte, portale hypertensie, geelzucht, portale fibrose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, peliosis hepatitis (bloedgevulde holten in de lever), stijging van leverenzymwaarden (o.a. AF, γGT).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie. Hyperurikemie, hyperuricosurie, uraatnefropathie.
Zelden (0,01-0,1%): necrotiserende colitis. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, orale anticonceptiva, hoge dosering van tioguanine en alcohol.
Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie, anemie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergsuppressie: anemie (volwassenen en kinderen resp. 99% en 95%), neutropenie (81% resp. 94%), febriele neutropenie, trombocytopenie (86% resp. 88%) en leukopenie (3% resp. 38%); infecties (39% resp. 15%; incl. sepsis, soms fataal). Neurotoxiciteit (soms irreversibel) met symptomen als: (ernstige) slaperigheid, perifere sensorische en motorische neuropathie (van doof gevoel tot motorische zwakte en paralyse), hypo–esthesie en paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn. (Perifeer) oedeem, koorts, vermoeidheid, asthenie. Bij kinderen tevens verhoogde transaminasenwaarden.
Vaak (1-10%): verwardheid, insulten, ataxie, tremor. Stomatitis. Artralgie, pijn in de ledematen. Hypocalciëmie, -magnesiëmie, -kaliëmie, verhoogd creatinine en ASAT, hyperbilirubinemie. Bij kinderen tevens hypoglykemie. Bij volwassenen tevens: tumorlysissyndroom. Anorexie. Amnesie, evenwichtsstoornis, smaakstoornis. Wazig zien. Hypotensie. Pleurale effusie, piepende ademhaling. Buikpijn. Spierzwakte. Rugpijn.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse, verhoogd creatinekinase.
Verder zijn gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), symptomen van demyelinisatie en oplopende perifere neuropathie (vergelijkbaar met het Guillain-Barrésyndroom) en fatale neurologische bijwerkingen (bij kinderen).
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen. Bij voorkeur minimaal 3 maanden na de afronding van de chemotherapie wachten met vaccineren met levende vaccins.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie. Ook bij toediening van andere myelotoxische stoffen of bestraling is er meer kans op beenmergdepressie.
Interacties
Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn enkele gevallen gemeld van congenitale afwijkingen bij kinderen, waarbij door de vader een combinatie van cytotoxische stoffen, waaronder tioguanine, werd gebruikt. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden (1e trimester), op strikte indicatie gebruiken (2e en 3e trimester).
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste drie maanden na de therapie.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen klinische gegevens over een effect op de vruchtbaarheid, op basis van het werkingsmechanisme zou tioguanine de vruchtbaarheid echter kunnen verminderen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in klinische doseringen schadelijk gebleken (afwezigheid galblaas, extra longkwabben, vertraagde ossificatie, afwijkingen sternum en afwezigheid van de duimen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en een man tevens tot ten minste drie maanden ná de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Levertoxiciteit: Controleer bij alle patiënten wekelijks de leverfunctie. Vroege tekenen van levertoxiciteit zijn symptomen van portale hypertensie zoals ernstige trombocytopenie met neutropenie en splenomegalie; bij bewezen levertoxiciteit de behandeling staken. Vanwege vrij veel kans op levertoxiciteit (o.a. veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie) tioguanine niet toepassen als een onderhoudsbehandeling of een vergelijkbare langdurige behandeling. Voorzichtig toepassen bij een pre-existent gestoorde lever- of nierfunctie.
Beenmergdepressie: Regelmatig volledige bloedtellingen uitvoeren in verband met beenmergdepressie, die ook na staken van de therapie nog kan optreden (reversibel). Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Tijdens de fase van remissie-inductie kan elke patiënt verschillende malen een periode van relatieve beenmergaplasie doormaken. Patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten.
Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT), dat tioguanine omzet in de actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom.
Fotosensibilisatie: Beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling vanwege een verhoogde gevoeligheid; adviseer beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Bij snelle cellysis is er een risico van hyperurikemie, hyperuricosurie en/of urinezuur-nefropathie; neem maatregelen vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling ter preventie van stijging van de urinezuurspiegel.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Neurotoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit; de patiënt nauwkeurig controleren op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteit. Staak de behandeling bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen (NCI CTCAE klasse 2 of hoger). Wees terughoudend bij eerdere of gelijktijdige intrathecale chemotherapie of bij eerdere craniospinale bestraling, vanwege meer kans op neurologische bijwerkingen. Een leeftijd > 65 jaar kan het risico van neurologische bijwerkingen vergroten.
Controleer regelmatig het bloedbeeld door middel van tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes.
Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens; controleer nauwkeurig op bijwerkingen. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen < 4 jaar en bij ouderen > 65 jaar.
Overdosering
Symptomen
Met name hematologische en myelosuppressieve effecten.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nelarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Analogon van guanine. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de 'de novo'-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine zelf is waarschijnlijk cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig (gem. 30%). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | 8–10 uur; bij kinderen met ALL veel korter; 1,5-2,5 u. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP) wat door proteïnekinasen wordt omgezet in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | 5–9 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Nelarabine is een prodrug van de desoxyguanosine-analoog ara-G. Wordt snel gedemethyleerd tot ara-G en vervolgens intracellulair omgezet tot de actieve 5-trifosfaatvorm, ara-GTP. Accumulatie van ara-GTP in het DNA van de leukemische blasten remt DNA-synthese en veroorzaakt celdood. In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Kinetische gegevens
| T max | 3–25 uur (ara-GTP). |
| V d | voor nelarabine ca. 115 l/m² (volwassenen), ca. 89 l/m² (kinderen). Ara–G wordt eveneens uitgebreid over het lichaam verdeeld. Accumulatie van intracellulair ara–GTP na herhaalde toediening. |
| Metabolisering | o.a. demethylering tot ara-G, waarna gehydrolyseerd tot guanine. Guanine wordt na omzetting in xanthine geoxideerd tot urinezuur. |
| Eliminatie | deels met de urine. |
| Overig | Plasmahalfwaardetijd: ca. 30 min (nelarabine), ca. 3 uur (ara-G). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tioguanine (als cytostaticum) hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
nelarabine hoort bij de groep purinederivaten.