Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Thiosix
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Teva Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Fludara (fosfaat) XGVS Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg
Fludarabine (fosfaat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor injectie- of infusievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 2 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Als immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine boven tioguanine.
Aan de vergoeding van tioguanine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van fludarabine daarbij.
Indicaties
- Onderhoudsbehandeling van inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of intolerant zijn voor standaard thiopurine-behandeling (met azathioprine of mercaptopurine).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen in geval van voldoende beenmergreserves. Eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij:
- een gevorderd RAI-stadium III/IV (Binet-stadium C) óf
- RAI-stadium I/II (Binet-stadium A/B) in aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen of bewijs van progressie.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Inflammatoire darmziekte:
Volwassenen:
0,3 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot max. 25 mg/dag. Een therapeutisch effect kan mogelijk pas na weken of maanden aantoonbaar zijn. Heroverweeg of staak de behandeling indien de klachten binnen 6 maanden niet verbeterd zijn.
Bij ouderen: gebruik een zo laag mogelijke dosering.
Bij lever- en nierfunctiestoornis: overweeg een dosisverlaging.
Farmacogenetica: pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Toedieningsinformatie: de tabletten vóór de maaltijd innemen. Omdat tioguanine een actief cytotoxisch middel is, bij breken van de tablet aanraking en inademing vermijden.
Doseringen
Indien bij orale toediening misselijkheid of overgeven een aanhoudend probleem vormt, wordt aangeraden over te schakelen op intraveneuze toediening.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
B-cel chronische lymfatische leukemie
Volwassenen
oraal: 40 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Indien verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.
i.v.: 25 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Toedienen als intraveneuze bolusinjectie of via infusie, infusieduur 30 min. Bij verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.
Ouderen: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven bij ouderen > 75 jaar vanwege het ontbreken van gegevens. Bij een leeftijd > 65 jaar is de nierfunctie leidend.
Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–70 ml/min) de dosering met maximaal 50% verlagen en controleer regelmatig op hematologische toxiciteit. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.
Verminderde leverfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege het ontbreken van gegevens. Voorzichtigheid is geboden.
Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing van de orale dosering bij hematotoxiciteit: indien voor een toediening het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 109/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 109/l (niet ziektegerelateerd) is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Bij herstel boven deze waarden de gebruikelijke dosering hervatten; bij onvoldoende herstel in die 2 weken de dosis verlagen: bij een aantal granulocyten 0,5 à 1,0 × 109/l en/of trombocyten van 50–100 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag en bij een aantal granulocyten < 0,5 × 109/l en/of trombocyten van < 50 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 20 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.
Toediening: de tabletten in zijn geheel (zonder breken of kauwen) doorslikken met water. Voor i.v.-toediening het concentraat eerst verdunnen met 0,9% NaCl-oplossing: in 10 ml voor een bolusinjectie en in 100 ml voor de bereiding van de infusievloeistof.
Bijwerkingen
Zeer vaak (≥ 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. (Reversibele) levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging (o.a. stijging van leverenzymwaarden, peliosis hepatis (bloedgevulde holten in de lever), veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie, periportale fibrose).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie.
Zelden (0,1-1%): intestinale necrose en perforatie. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, of die orale anticonceptiva, een hoge dosering van tioguanine of alcohol gebruiken.
Verder zijn gemeld: fotosensitiviteit. Algehele malaise. Haaruitval (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Anemie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): infecties/opportunistische infecties (zoals latente virale reactivatie, bv. progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster virus, epstein-barrvirus), pneumonie. Hoesten. Braken, diarree, misselijkheid. Koorts, vermoeidheid, zwakte. Neutropenie, anemie, trombocytopenie.
Vaak (1-10%): stomatitis, mucositis. Oedeem, koude rillingen, malaise. Anorexie. Perifere neuropathie. Visuele stoornis. Huiduitslag. Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie (na bestraling, topo-isomeraseremmers of alkylerende chemotherapie).
Soms (0,1-1%): gastro-intestinale bloeding. Tumorlysissyndroom. Pulmonale toxiciteit (inclusief pulmonale fibrose, pneumonitis, dyspneu). Verwardheid. Auto-immuunstoornis (inclusief auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemfigus). Afwijkende pancreas- en/of leverenzymenwaarden.
Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie. Coma, toevallen, agitatie. Blindheid, optische neuritis, optische neuropathie. Lymfoproliferatieve stoornis (EBV-geassocieerd). Huidkanker, epidermale toxische necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.
Verder zijn gemeld: hersenbloeding, longbloeding en hemorragische cystitis. Leuko-encefalopathie, acute toxische leuko-encefalopathie, reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES). Drievoudige beenmergdepressie of aplasie resulterend in pancytopenie.
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie.
Interacties
Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige infectie. Vaccinatie met (niet-levende) vaccins kunnen door de myelosuppressie minder effectief zijn.
Wees zeer voorzichtig met de combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen.
Het therapeutisch effect kan worden verminderd door remmers van de adenosine-remmers zoals dipyridamol.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld bij kinderen van wie de vader tioguanine gebruikte. Gezien de werking op cellulair DNA potentieel mutageen.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden, alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2e en 3e trimester.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zeven maanden (vrouw) of vier maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Fludarabine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in doseringen dichtbij de therapeutische range, schadelijk gebleken (skeletmisvormingen en embryonale sterfte). Fludarabine is potentieel mutageen en teratogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: fludarabine beïnvloedt de vruchtbaarheid bij vrouwen en mannen. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (tioguanine, metabolieten). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren). Gezien de orale absorptie en het bijwerkingenprofiel van fludarabine kunnen nadelige effecten bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
- hemolytische anemie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is een toegenomen kans op levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging. Bepaal daarom tijdens de behandeling regelmatig (na 1, 2, 4, 8, 12 weken, daarna elke 3 maanden) de volgende routinematige controles: volledig bloedbeeld, ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase, γ-GT, bilirubine, CRP. Daarnaast kunnen 6-tioguaninenucleotiden bepaald worden ter controle van de naleving van de behandeling. Staak de behandeling bij 1) bewezen levertoxiciteit (zoals veno-occlusieve ziekte of portale hypertensie) of 2) tweevoudige toename van ten minste één leverenzym; bij tijdig staken is levertoxiciteit meestal reversibel. Verlaag de dosis wanneer het trombocytenaantal gedaald is tot 100–150 × 109/l; staak de behandeling wanneer het aantal gedaald is tot < 100 × 109/l; een leverbiopsie is in dit geval verplicht vanwege de kans op nodulaire regeneratieve hyperplasie. In andere gevallen kan leverbiopsie geïndiceerd zijn om levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging vast te stellen.
Er is een toegenomen kans op beenmergdepressie. Staak de behandeling bij daling van het aantal leukocyten ≤ 3,5 × 109/l.
Erfelijke afwijkingen: patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten. Monitor de bloedtellingen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT) dat tioguanine omzet in een actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom; gebruik van tioguanine wordt dan afgeraden.
Fotosensibilisatie: beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling, vanwege fotosensibilisatie. Adviseer beschermende kleding te dragen en zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Haaruitval: het is bekend dat bij gebruik van hogere doses van tioguanine bij oncologische indicaties alopecia optreedt. Nu zijn ook meldingen gedaan van haaruitval bij vrouwen die de lage doses gebruikten bij de indicatie inflammatoire darmziekte. Doorgaans begon de haaruitval binnen een maand na de start van tioguanine; er trad geen kaalheid op. Ook door de inflammatoire darmziekte zelf kan overigens haaruitval optreden, vooral bij een opvlamming van de ziekte; dit type haaruitval treedt vaak pas na 2–3 maanden op.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn bij kinderen < 18 jaar niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil; hiermee rekening houden wanneer overwogen wordt over te schakelen van fludarabine naar chloorambucil.
Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden. Wees voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties.
Controleer tijdens de behandeling op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling.
Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host-ziekte.
Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie, vooral bij patiënten ≥ 65 jaar. Een dosisaanpassing kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering); gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd. Fludarabine wordt voornamelijk geklaard door de nieren.
Alleen op strikte indicatie toepassen bij een verminderde leverfunctie in verband met een mogelijke verslechtering van de leverfunctie. Controleer de patiënt nauwgezet; een verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Neurotoxiciteit kan op verschillende tijdstippen optreden tijdens de behandeling en kan ernstig of mogelijk fataal zijn.. Controleer daarom nauwkeurig op eerste tekenen van neurotoxiciteit. Leuko-encefalopathie en posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES) kunnen optreden bij normale dosering, bij combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen of bij aanwezigheid van andere risicofactoren zoals bestraling van hoofd of het gehele lichaam, hematopoëtische stamceltransplantatie, graft-versus-host-ziekte, nierinsufficiëntie of hepatische encefalopathie. Symptomen zijn o.a. misselijkheid, braken, toevallen, visuele stoornissen, sensorische veranderingen en focale neurologische uitval. Bij optreden van eerste tekenen hiervan de behandeling onderbreken en een MRI-scan uitvoeren; bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Gedurende de eerste behandelkuur kan ziekenhuisopname geïndiceerd zijn.
Toename of het opvlammen van reeds bestaande huidkankerlaesies zijn gemeld, evenals het ontstaan van nieuwe laesies. Controleer hier regelmatig op.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 70 ml/min. Voorzichtig bij ouderen (> 75 jaar) omdat weinig gegevens beschikbaar zijn.
Overdosering
Symptomen
Hematologische toxiciteit, sterker bij chronische overdosering.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Intraveneuze hoge doses: ernstige beenmergdepressie en irreversibele neurotoxiciteit, gekenmerkt door laat optredende blindheid, coma en overlijden. Neurotoxiciteit kan tot maanden na de laatste dosis nog optreden.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fludarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Tioguanine is een sulfhydryl-analoog van guanine en gedraagt zich als een purine antimetaboliet. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine wordt ingebouwd in nucleïnezuren van DNA, wat waarschijnlijk de verklaring is voor de cytotoxiciteit. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig, circa 30% (14–46%)). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | ca. 2 uur, langer bij voedselinname. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP); proteïnekinasen zetten dat om in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | initieel 3 uur; terminaal 5–9 uur. De actieve nucleotiden in rode bloedcellen hebben een halfwaardetijd van enkele dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine (2F-ara-A) dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase α, δ en ε, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose. Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil.
Kinetische gegevens
| F | 50–60% (fludarabine). |
| T max | oraal 1–2 uur (fludarabine); in leukemiecel 4 uur (2F–ara–ATP). |
| V d | ca. 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). |
| Eliminatie | 40–60% met de urine. |
| T 1/2el | mediane halfwaardetijd uit de leukemiecel = ca. 23 uur (2F–ara–ATP). |
| T 1/2el | ca. 20 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tioguanine (bij darmontsteking) hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
fludarabine hoort bij de groep purinederivaten.