trabectedine

oncolytica, overige L01CX01

Sluiten

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Trabectedine XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
0,25 mg, 1 mg

De concentratie na reconstitutie is 0,05 mg/ml.

Yondelis XGVS Pharma Mar S.A.

Toedieningsvorm
Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
0,25 mg, 1 mg

De concentratie na reconstitutie is 0,05 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van weke-delensarcoom staat op esmo.org de geldende behandelrichtlijn.

Voor trabectidine in combinatie met liposomaal doxorubicine bij gerecidiveerd epitheliaal ovariumcarcinoom (2013) staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Voor de behandeling van epitheliaal ovariumcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Weke-delensarcoom

  • Gevorderd weke-delensarcoom bij volwassenen, na falen van antracyclinen en ifosfamide óf indien het gebruik van deze middelen ongeschikt is, als monotherapie. Gegevens over de werkzaamheid zijn voornamelijk gebaseerd op gebruik bij lipo- en leiomyosarcomen.

Ovariumcarcinoom

Doseringen

Vóór aanvang van de behandeling moet aan een aantal criteria worden voldaan ten aanzien van nierfunctie, leverfunctie, het bloedbeeld en de creatinefosfokinasespiegel; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Geef alle patiënten corticosteroïden (bv. 20 mg dexamethason i.v.) 30 min vóór toediening van trabectedine (monotherapie) of doxorubicine in gepegyleerde liposomen (combinatietherapie) als anti-emetische profylaxe én ter bescherming van de lever. Zonodig aanvullende anti-emetica toedienen.

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd weke-delensarcoom

Volwassenen (incl. ouderen)

De aanbevolen dosering is 1,5 mg/m² lichaamsoppervlak elke 3 weken via i.v.-infusie gedurende 24 uur. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Gerecidiveerd ovariumcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

De aanbevolen dosering is 1,1 mg/m² lichaamsoppervlak elke 3 weken via i.v.-infusie gedurende 3 uur, onmiddellijk ná 30 mg/m² doxorubicine in gepegyleerde liposomen. - De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (monotherapie) of licht verminderde nierfunctie (combinatietherapie) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min (monotherapie) of < 60 ml/min (combinatietherapie) wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing kan nodig zijn, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Levertoxiciteit. Trabectedine niet toedienen als de serumbilirubineconcentratie is verhoogd.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (myelotoxiciteit, hepatotoxiciteit, elke andere CTCAE graad 3 of 4) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Als een dosis vanwege toxiciteit eenmaal is verlaagd, wordt dosisescalatie in volgende cycli niet aanbevolen.

Toediening: na reconstitutie en verdere verdunning (eindconcentratie ≤ 0,030 mg/ml) trabectedine via een centraal veneuze lijn toedienen, ter voorkóming van een potentieel ernstige reactie op de injectieplaats. Bij extravasatie kan weefselnecrose optreden, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bijwerkingen

Bij ovariumcarcinoom en wekedelensarcoom

Zeer vaak (> 10%): neutropenische infectie. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, stomatitis, buikpijn, obstipatie, diarree. Artralgie, rugpijn, verhoogd creatininefosfokinase in het bloed. Verminderde eetlust. Hoofdpijn. Vermoeidheid, koorts, oedeem. Neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase (AF), bilirubine, creatinine in het bloed. Verlaagde waarde van albumine.

Vaak (1-10%): sepsis. Hypotensie, blozen. Perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, dysgeusie,. Slapeloosheid. Dyspepsie. Myalgie, artralgie. Huiduitslag, alopecia. Overgevoeligheidsreactie. Reactie op de injectieplaats. Gewichtsverlies. Dehydratie, hypokaliëmie. Febriele neutropenie. Verhoogde waarde γ-GT.

Soms (0,1-1%): septische shock. Capillaire-leksyndroom (mogelijk fataal). Longoedeem. Rabdomyolyse. Extravasatie, necrose van weke delen.

Zelden (0,1-0,01%): leverfalen (mogelijk fataal).

Uitsluitend bij ovariumcarcinoom

Zeer vaak (> 10%): acraal erytheem. Mucositis.

Vaak (1-10%): linkerventrikeldisfunctie, hartkloppingen. Longembolie. Syncope. Hyperpigmentatie van de huid.

Interacties

Combinatie met een gelekoortsvaccin is gecontra–indiceerd; gelijktijdig gebruik met levend verzwakte vaccins wordt afgeraden.

Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-remmers (bv. ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromycine) kan de blootstelling aan trabectedine verhogen. Combinatie met deze middelen vermijden; indien dit niet mogelijk is, de dosis van trabectedine aanpassen wanneer een toxiciteit zich voordoet. Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenobarbital, sint-janskruid) kan de blootstelling aan trabectedine verlagen en dient eveneens te worden vermeden.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van middelen die hepatotoxiciteit (bv. alcohol) of rabdomyolyse (bv. statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine) kunnen veroorzaken.

Combinatie met fenytoïne wordt eveneens afgeraden, omdat een exacerbatie van convulsies kan optreden door een verminderde absorptie van fenytoïne.

Omdat trabectedine een substraat is voor Pgp is voorzichtigheid geboden bij toediening van remmers van Pgp (bv. verapamil, ciclosporine), omdat de relevantie van deze interactie (bv. toxiciteit voor het CZS) niet is vastgesteld.

Zwangerschap

Bij dieren passeert trabectedine de placenta.

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Op basis van het werkingsmechanisme is het echter waarschijnlijk dat ernstige aangeboren afwijkingen ontstaan.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma omdat trabectedine tot (irreversibele) verminderde fertiliteit kan leiden. Overweeg genetische counseling bij het optreden van zwangerschap tijdens of een kinderwens na de behandeling.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en een vrouw tot drie en een man tot vijf maanden na de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd gedurende en tot 3 maanden na de behandeling.

Contra-indicaties

  • ernstige of niet-behandelde infectie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Levertoxiciteit: controleer vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de leverfunctie: tijdens de eerste twee cycli wekelijks en daarna ten minste eenmaal tussen de behandelingen door. Trabectidine niet starten indien sprake is van een verhoogde serumbilirubinewaarde; de waarden van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase dienen ≤ 2,5 × ULN te zijn en de albumine < 25 g/l. Bij de meeste patiënten treden acute (reversibele) verhogingen van ASAT en ALAT op; de mediane tijd tot het bereiken van piekwaarden van de aminotransferasen is ca. 5 dagen, binnen 15 dagen dalen de waarden meestal tot graad 1 of naar de waarden voorafgaand aan de behandeling, soms is de hersteltijd echter > 25 dagen. Indien tussen de cycli verhogingen van ASAT, ALAT of alkalische fosfatase optreden, kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn. De bilirubinewaarde bereikt na ca. één week de piek en is doorgaans binnen ca. twee weken weer genormaliseerd. Incidenteel kan echter ernstige levertoxiciteit optreden met icterus, hepatomegalie en leverpijn. Risicofactoren voor het optreden van leverfalen zijn te hoge doses (bv. ook door interactie met CYP3A4-remmers) of een gebrek aan dexamethasonprofylaxe. Wees ook voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Een vermindering van de leverfunctie kan tevens resulteren in een klinisch relevante vermindering van de eliminatie van trabectedine met meer kans op toxiciteit, waaronder levertoxiciteit. Bij een matig verminderde leverfunctie (bilirubine 1,5–3 × ULN en ASAT of ALAT < 8 × ULN) is de blootstelling aan trabectedine verdubbeld. Daarom is nauwkeurige controle vooral nodig bij gebruik van trabectedine bij leverziekte zoals actieve chronische hepatitis en kan dosisaanpassing nodig zijn.

Myelotoxiciteit: in verband met het zeer vaak optreden van graad 3 of 4 neutropenie, vóór de start van de behandeling een volledig bloedbeeld bepalen (incl. leukocytendifferentiatie en trombocytentelling), alsmede gedurende de eerste 2 cycli elke week en daarna ten minste eenmaal tussen de cycli in. Trabectedine niet toepassen indien de ANC < 1,5 × 109/l is, het aantal trombocyten < 100 × 109/l en/of het Hb < 5.6 mmol/l. Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van koorts en start zo snel mogelijk ondersteunende therapie.

Spiertoxiciteit: trabectedine niet toepassen indien de CK-waarde > 2,5× ULN is. Rabdomyolyse is gemeld, meestal samenhangend met myelotoxiciteit, ernstige leverfunctieafwijkingen, nierfalen en/of multiorgaanfalen. Controleer zorgvuldig de CK-waarde: vóór aanvang van de behandeling, tijdens de eerste twee cycli wekelijks en daarna ten minste eenmaal tussen de behandelingen door, en verder bij eerste tekenen van deze toxiciteiten en/of van spiertoxiciteit. Staak de behandeling bij optreden van rabdomyolyse tot volledig herstel en neem direct ondersteunende maatregelen. Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die spiertoxiciteit kunnen geven, zie de rubriek Interacties.

Hartfalen: verricht voorafgaand aan en gedurende de behandeling elke 2-3 maanden onderzoek van het hart, waaronder een bepaling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF). Staak de behandeling bij cardiale bijwerkingen graad 3 of 4 die kenmerkend zijn voor cardiomyopathie of bij een LVEF < LLN ('lower limit of normal', vastgesteld als een absolute afname van LVEF van ≥ 15% óf < LLN met een absolute afname van ≥ 5%). Risicofactoren voor hartfalen zijn een LVEF < LLN, een eerdere cumulatieve dosis van een antracycline van > 300 mg/m2, leeftijd > 65 jaar of een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte (vooral bij gebruik van hartmedicatie).

Capillaire-leksyndroom (CLS) is gemeld (incl. fataal verloop). Bepaal opnieuw serumalbumine wanneer symptomen als onverklaard oedeem, met of zonder hypotensie optreden. Een snelle afname van serumalbumine kan op CLS duiden. Bij bevestiging van CLS de behandeling met trabectedine definitief staken.

Voorafgaand aan en tijdens behandeling de nierfunctie bewaken. Vanwege onvoldoende ervaring niet gebruiken bij een creatinineklaring < 30 ml/min (monotherapie) of < 60 ml/min (combinatietherapie).

Extravasatie bij i.v.-toediening kan leiden tot weefselnecrose; zie voor de te nemen maatregelen de NVZA Crashkaart oncolytica versie 7.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie Zwangerschap.

Kinderen < 18 jaar: vanwege onvoldoende werkzaamheid mag trabectedine niet worden toegepast bij pediatrische sarcomen.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met trabectedine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Trabectedine bindt aan de kleine groef van DNA, waardoor de helix naar de grote groef wordt verbogen. Verscheidene transcriptiefactoren, aan DNA bindende eiwitten en DNA-herstelroutes worden hierdoor beïnvloed, met als gevolg een verstoring van de celcyclus. In vitro en in vivo is antiproliferatieve activiteit gezien in diverse tumorcellijnen.

Kinetische gegevens

V d > 71,4 l/kg.
Overig Trabectedine bindt uitgebreid aan weefsels en plasma-eiwitten.
Eiwitbinding 94–98%.
Metabolisering m.n. door CYP3A4.
Eliminatie ca. 58% met de feces; ca. 6% met de urine (waarvan < 1% onveranderd).
T 1/2el ca. 180 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

trabectedine hoort bij de groep oncolytica, overige.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links