Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Vafseo XGVS Aanvullende monitoring Medice bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om de toegenomen kans op (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse). Voor vadadustat is geen specifiek advies vastgesteld.
Indicaties
- Symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierschade (CNS) bij volwassenen die chronische onderhoudsdialyse ondergaan.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,4 mmol/l. Het Hb–gehalte elke 2 weken controleren tot de streefwaarde bereikt en gestabiliseerd is; daarna ten minste elke maand of zoals klinisch aangewezen.
Anemie door chronische nierschade
Volwassenen (incl. ouderen)
Aanvangsdosering: 300 mg 1×/dag.
Bij overstappen van een ESA op vadadustat: aanvangsdosering 300 mg 1×/dag. De Hb-concentratie kan aanvankelijk dalen, vooral bij een hoge dosis ESA in de uitgangssituatie. Overweeg een noodbehandeling, zoals een transfusie van rode bloedcellen of behandeling met ESA, tijdens de overgangsfase bij Hb-waarden < 5,6 mmol/l of bij onvoldoende respons. Bij een transfusie de behandeling met vadadustat voortzetten. Bij een ESA de behandeling met vadadustat onderbreken tot de Hb-waarde ≥ 6,2 mmol/l is. Deze onderbreking verlengen tot 2 dagen na de laatste dosis epoëtine, 7 dagen na de laatste dosis darbepoëtine α of 14 dagen na de laatste dosis methoxypolyethyleenglycol–epoëtine β. Hervat de behandeling met vadadustat met de vorige dosis of 1 dosis hoger en titreer vervolgens volgens de aanwijzingen in tabel 1 hieronder.
Dosistitratie: op geleide van effect, dosis aanpassen in stappen van 150 mg binnen het bereik van minimaal 150 mg tot maximaal 600 mg 1×/dag. Zie voor de regels voor dosisaanpassing tabel 1 hieronder. Verhoog de dosis niet vaker dan eenmaal per 4 weken. Dosisverlagingen kunnen vaker plaatsvinden. Staak de behandeling na 24 weken als de Hb-waarde onvoldoende stijgt. Onderzoek eerst andere verklaringen vóór het hervatten van de behandeling.
Verandering in Hb |
Huidige Hb-waarde < 6,2 mmol/l |
Huidige Hb-waarde 6,2-7,4 mmol/l |
Huidige Hb-waarde 7,4- 8,0 mmol/l |
Huidige Hb-waarde ≥ 8,1 mmol/l |
Geen stijging Hb > 0,6 mmol/l in 2 weken of > 1,2 mmol/l in 4 weken |
Verhoog dosering met 150 mg indien geen dosisverhoging afgelopen 4 weken |
Dosis handhaven |
Verlaag de dosering met 150 mg |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte ≤ 7,4 mmol/l met een dosering die 150 mg lager is dan de vorige dosis. Bij een dosis van 150 mg voor de onderbreking, de toediening met deze dosis hervatten. |
Stijging Hb > 0,6 mmol/l in 2 weken of > 1,2 mmol/l in 4 weken |
Verlaag de dosering met 150 mg of behoud de dosis (bij een enkele Hb-waarde is een dosisverlaging mogelijk niet nodig) |
Verlaag de dosering met 150 mg of behoud de dosis (bij een enkele Hb-waarde is een dosisverlaging mogelijk niet nodig) |
Verlaag de dosering met 150 mg |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte ≤ 7,4 mmol/l met een dosering die 150 mg lager is dan de vorige dosis. Bij een dosis van 150 mg voor de onderbreking, de toediening met deze dosis hervatten. |
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht (Child-Pughscore 5-6) tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) is geen dosisaanpassing nodig. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) vanwege onvoldoende gegevens.
Een vergeten dosis zo snel mogelijk innemen op diezelfde dag en de volgende dosering de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip innemen (dus niet de dosis verdubbelen).
Toediening
- De tablet in zijn geheel doorslikken zonder kauwen, met of zonder voedsel.
- De tablet kan op elk moment vóór, tijdens of na de dialyse worden ingenomen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Diarree.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, convulsies. Hypotensie. Trombose van de vaattoegang (bij dialyse) of van arterioveneuze fistel, myocardinfarct. Overgevoeligheid. Hoesten. Obstipatie, misselijkheid, braken, pijn in de bovenbuik. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT).
Soms (0,1-1%): diepveneuze trombose, longembolie, beroerte. Bilirubine in bloed verhoogd. Hepatocellulair letsel (meestal niet ernstig, asymptomatisch, treedt meestal binnen de eerste 3 maanden van de behandeling op en verdwijnt na staken van de behandeling).
Interacties
Vadadustat heeft mogelijk klinisch relevante interacties met substraten van 'breast cancer resistance protein' (BCRP), substraten van OAT3, remmers van OAT1/3 en substraten van CYP2C9 met een smalle therapeutische breedte.
Combinatie met probenecide (OAT1-/OAT3-remmer) verhoogt de AUC van vadadustat bijna 2×. Controleer bij gelijktijdig gebruik van matig-sterke tot sterke OAT1-/OAT3-remmers (zoals benzylpenicilline, teriflunomide) extra op een overmatige werking van vadadustat (Hb-gehalte, bijwerkingen).
Vadadustat kan de AUC van OAT3-substraten (zoals famotidine, furosemide, methotrexaat, olmesartan, sitagliptine, zidovudine) verhogen. Controleer bij combinatie met vadadustat extra op bijwerkingen van het OAT3-substraat en pas eventueel de dosering van het OAT3-substraat aan.
Vadadustat kan de plasmablootstelling aan BCRP-substraten verhogen. Bij combinatie met simvastatine is de AUC van simvastatine ca. 2× verhoogd; bij combinatie is de maximale dosis simvastatine 20 mg/dag. Bij combinatie met rosuvastatine zijn de AUC en de Cmax van rosuvastatine 2-3× verhoogd; bij combinatie is de maximale dosis rosuvastatine 10 mg/dag. Bij combinatie met atorvastatine of fluvastatine kan deze interactie ook optreden. Controleer bij combinatie met deze statinen extra op bijwerkingen van de statine en verlaag eventueel de statinedosering. Ook bij combinatie met andere BCRP-substraten zoals sulfasalazine (AUC van sulfasalazine 4,5× verhoogd) of topotecan extra controleren op bijwerkingen van het BCRP-substraat en eventueel de dosering van het BCRP-substraat aanpassen.
Vadadustat kan de plasmablootstelling aan CYP2C9-substraten verhogen, zoals celecoxib (Cmax en AUC van celecoxib resp. 60% en 11% verhoogd). Controleer bij combinatie met een CYP2C9-substraat met een smalle therapeutische breedte (zoals fenytoïne) extra op bijwerkingen.
Vadadustat is in vitro een inductor van CYP2B6 en een remmer van CYP2C8. Wees voorzichtig bij combinatie met gevoelige CYP2B6-substraten (zoals efavirenz, bupropion) of substraten van CYP2C8.
Vadadustat veroorzaakte in vitro downregulatie van CYP3A4. Wees voorzichtig bij combinatie met CYP3A4-substraten omdat de farmacokinetiek hiervan kan wijzigen door vadadustat.
Gelijktijdige inname van producten op basis van ijzer (zoals ijzersupplementen en ijzer-bevattende fosfaatbinders zoals ijzer(III)oxidehydroxidesaccharosezetmeelcomplex) verlaagt de AUC van vadadustat met 90% en de Cmax met 92%. Neem vadadustat minstens 1 uur vóór deze producten in.
Gelijktijdige inname van niet-ijzerbevattende fosfaatbinders (zoals calciumacetaat, sevelameer) verlaagt de absorptie van vadadustat tot 55% en de Cmax met 52%. Neem vadadustat minstens 1 uur vóór of 2 uur na deze producten of andere geneesmiddelen met multivalente kationen zoals calcium, magnesium of aluminium in.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de foetus kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Sluit bij onvoldoende respons alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie, occult bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Geef aanvullend ijzer bij een serumferritine < 100 microg/l of serumtransferrineverzadiging < 20%. Overweeg een reticulocytentelling. Als typische oorzaken van onvoldoende respons zijn uitgesloten en als de patiënt een reticulocytopenie heeft, een beenmergonderzoek overwegen. Als geen aanwijsbare oorzaak van onvoldoende respons wordt gevonden de behandeling na 24 weken therapie staken.
Controleer alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine vóór aanvang van de behandeling, daarna gedurende 3 maanden maandelijks en vervolgens zoals klinisch aangewezen. Staak de behandeling bij ALAT of ASAT > 3× ULN én bilirubine > 2× ULN of een aanhoudende verhoging van ALAT of ASAT > 3× ULN.
Controleer tevens de bloeddruk vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig omdat de bloeddruk kan stijgen tijdens behandeling met vadadustat.
Controleer direct bij tekenen van cardiovasculaire bijwerkingen of beroerte en overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken. In gecontroleerde klinische onderzoeken hadden patiënten met dialyseafhankelijke CNS die met vadadustat werden behandeld risico’s op overlijden, hartinfarct en beroerte die vergelijkbaar zijn met die van darbepoëtine α.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische voorvallen extra voorzichtig toepassen bij bestaande risicofactoren voor een trombo-embolie en een voorgeschiedenis van trombotische aandoeningen (bv. diepveneuze trombose, longembolie, CVA). Overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken.
Vanwege meer kans op convulsies voorzichtig toepassen bij een voorgeschiedenis van convulsies of insulten, epilepsie of aandoeningen die predisponeren voor convulsie-activiteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel). Overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken.
Bij overschakelen van een erytropoëse-stimulerend middel (ESA) op vadadustat kan de Hb-concentratie aanvankelijk dalen, vooral bij een hoge dosis ESA in de uitgangssituatie. Overweeg een noodbehandeling, zoals een transfusie van rode bloedcellen of behandeling met ESA, tijdens de overgangsfase als de Hb-waarden < 5,6 mmol/l zijn of bij onvoldoende respons. Zie ook de rubriek Dosering.
Overmatig gebruik of misbruik kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet, wat gepaard kan gaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
Bij een leeftijd < 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Verhoogd Hb, secundaire polycytemie.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met vadadustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Vadadustat is een inhibitor van het enzym hypoxie–induceerbare factor prolylhydroxylase (HIF–PHI). Dit enzym reguleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van de bij de erytropoëse betrokken genen reguleert. Activatie van HIF is een belangrijk mechanisme om de productie van rode bloedcellen te stimuleren als reactie op hypoxie. Door remming van HIF–PH stijgen de plasmaspiegels van endogene erytropoëtine (EPO), worden ijzertransporteiwitten gereguleerd en wordt hepcidine geremd (ijzerregulerend eiwit dat stijgt bij ontsteking bij chronische nierinsufficiëntie). Dit zorgt voor een betere biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rodebloedcelmassa.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | ca. 2-3 uur |
| V d | 0,17 l/kg. |
| Eiwitbinding | ≥ 99,5%. |
| Metabolisering | via oxidatie en vooral glucuronidering door UGT-enzymen tot onwerkzame metabolieten (o.a. vadadustat-O-glucuronide). |
| Eliminatie | bij gezonde proefpersonen: ca. 27% in feces (ca. 9% ongewijzigd) en ca. 59% in urine (< 1% ongewijzigd). Ca. 16% van de dosis vadadustat wordt verwijderd door dialyse. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
vadadustat hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.