valganciclovir

Samenstelling

Advies

Bij de behandeling van cytomegalovirus-retinitis is de orale toediening van valganciclovir even effectief als de intraveneuze toediening van ganciclovir.

Voor onderhoudsbehandeling van cytomegalovirus-retinitis komt valganciclovir dan ook in aanmerking als alternatief voor intraveneuze toediening. De orale toediening heeft een groter gebruiksgemak en kan ook worden toegepast als inductiebehandeling bij CMV-retinitis bij AIDS-patiënten. De ervaring met valganciclovir is zeer beperkt.

Indicaties

• Als inductie- en als onderhoudsbehandeling van CMV-retinitis bij volwassen AIDS-patiënten.
• Preventie van een CMV-aandoening bij CMV-negatieve volwassenen en kinderen (vanaf de geboorte) die een orgaantransplantatie hebben ondergaan met een solide orgaan van een CMV-positieve donor.
• Offlabel: behandeling van CMV bij kinderen (NKFK).

Doseringen

De drank is bio-equivalent aan de tabletten, waardoor de dosering hetzelfde is.

2×/dag 900 mg oraal valganciclovir is therapeutisch equivalent aan 2×/dag 5 mg/kg lichaamsgewicht i.v. ganciclovir.

Verminderde nierfunctie

• Volwassenen, inductiebehandeling:
  • creatinineklaring 40–59 ml/min: 450 mg 2×/dag.
  • creatinineklaring 25–39 ml/min: 450 mg 1×/dag.
  • creatinineklaring 10–24 ml/min: met de drank 225 mg 1×/dag, met de tablet: 450 mg om de dag.
  • bij hemodialyse: drank: 200 mg 3×/week na de dialyse.
• Volwassenen, onderhoudsbehandeling:
  • creatinineklaring 40–59 ml/min: 450 mg 1×/dag.
  • creatinineklaring 25–39 ml/min: met de drank 225 mg 1×/dag, met de tablet 450 mg om de dag.
  • creatinineklaring 10–24 ml/min: met de drank 125 mg 1×/dag, met de tablet 450 mg 2×/week.
  • bij hemodialyse: drank: 100 mg 3×/week na de dialyse.
• Controleer tijdens zowel therapie als profylaxe regelmatig het serumcreatinine en pas zonodig de dosering aan. Toediening van de tablet bij een creatinineklaring < 10 ml/min wordt niet aanbevolen.
• Kinderen: de dosering bij kinderen na een solide orgaantransplantatie wordt individueel bepaald op basis van nierfunctie, lengte en lichaamsgewicht. Zie ook de pagina valganciclovir op het Kinderformularium van het NKFK voor dosisaanpassingen bij kinderen (> 3 mnd.) met nierfunctiestoornissen.

Verminderde leverfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Toediening

• De tabletten heel (zonder stukbreken of kauwen) innemen, en in verband met de biologische beschikbaarheid bij voorkeur samen met voedsel.
• De drank na reconstitutie met behulp van meegeleverde dispenser afmeten, bij voorkeur toedienen samen met voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, bovensteluchtweginfecties. Diarree. Anemie, (ernstige) neutropenie (meestal in de eerste of tweede week van de behandeling).

Vaak (1-10%): sepsis. Orale candidiasis, misselijkheid, braken, dyspepsie, dysfagie, buikpijn, obstipatie, flatulentie. Verminderde eetlust, anorexie, gewichtsverlies. Hoesten. Oorpijn. Macula-oedeem, retinaloslating (alleen bij behandeling CMV-retinitis), glasvochtstrengetjes ('mouches volantes'), pijn in het oog. Koorts, rillingen, pijn op de borst, malaise, asthenie, vermoeidheid, influenza. Hoofdpijn, slapeloosheid, smaakstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, convulsies. Depressie, angst, verwardheid, abnormaal denken. Rugpijn, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasmen. Dermatitis, cellulitis, nachtzweten, jeuk, huiduitslag, urticaria. (Ernstige) trombocytopenie met mogelijk levensbedreigende bloeding, (ernstige) leukopenie, (ernstige) pancytopenie. (Ernstige) abnormale leverfunctie (daarnaast bv. verhoogde waarden van AF, ASAT). Urineweginfectie, verminderde creatinineklaring, verminderde nierwerking.

Soms (0,1-1%): anafylactische reactie. Hartaritmie, hypotensie. Tremor. Visusstoornis, conjunctivitis. Doofheid. Mondulceraties, opgezette buik, pancreatitis. Agitatie, psychotische aandoening, hallucinaties. Beenmergdepressie. Hematurie, nierfalen. Onvruchtbaarheid bij de man. Urticaria, droge huid, alopecia. Verhoogde waarde ALAT.

Zelden (0,01-0,1%): aplastische anemie, agranulocytose, granulocytopenie.

Bij kinderen zijn de meest frequente bijwerkingen diarree, misselijkheid, neutropenie, leukopenie en anemie. Koorts en buikpijn worden vaker gemeld dan bij volwassenen. Daarnaast worden bovenste luchtweginfecties en dysurie, welke overigens ook kenmerkend zijn voor deze populatie, gemeld. Neutropenie komt eveneens vaker voor (overigens zonder correlatie met bijwerkingen als infecties).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Toxiciteit kan toenemen bij combinatie met andere myelosuppressieve of nierfunctieverminderende middelen, zoals:

• nucleoside- en nucleotideanalogen zoals adevofir, tenofovir(disoproxil of -alafenamide) en zidovudine;
• immunosuppressiva (ciclosporine, mycofenolaatmofetil, tacrolimus);
• anti-neoplastische middelen (doxorubicine, hydroxycarbamide, vinblastine, vincristine);
• trimethoprim met een sulfonamide, bv. sulfamethoxazol (= cotrimoxazol) of met sulfametrol;
• amfotericine B, dapson, pentamidine.

Wees terughoudend met de toepassing van in bovenstaande lijst genoemde combinaties. Zowel ganciclovir als zidovudine kunnen neutropenie en anemie veroorzaken; overweeg dosisverlaging.

Probenecide vermindert de renale tubulaire excretie van ganciclovir (met 20%); resulterend in een (40%) toegenomen blootstelling aan ganciclovir. Controleer bij gelijktijdig gebruik op tekenen van toxiciteit van ganciclovir.

Bij gelijktijdige toediening met imipenem/cilastatine kunnen gegeneraliseerde insulten optreden.

Cytochroom P450-enzymen spelen geen rol bij de farmacokinetiek van ganciclovir.

Zwangerschap

De actieve metaboliet ganciclovir passeert gemakkelijk de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. In dierproeven bij hogere dosering (vergelijkbaar met 2× de humane dosis) teratogeen gebleken. Er zijn enkele casussen van gezonde neonaten na intra-uteriene blootstelling aan ganciclovir. Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir. De biologische beschikbaarheid van valganciclovir is hoger.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Het is waarschijnlijk dat ganciclovir de spermatogenese tijdelijk of permanent remt (vermindering aantal en beweeglijkheid spermacellen) en de fertiliteit bij de vrouw onderdrukt. In een klein klinisch onderzoek leek het effect op de spermatogenese reversibel ca. 6 maanden na het staken van de therapie. In dierproeven is eveneens remming van de spermatogenese gezien, ook testiculaire atrofie werd waargenomen.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 30 dagen na de therapie. Een mannelijke patiënt dient een condoom toe te passen tijdens én tot ten minste 90 dagen ná de therapie, tenzij de vrouwelijke partner niet zwanger kan worden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Er zijn onvoldoende gegevens (geen case reports) bekend om een uitspraak te doen over de risico's.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor ganciclovir en (val)aciclovir.

Zie ook de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Verminderde nierfunctie: Wees voorzichtig bij nierfunctiestoornissen. De tablet niet toepassen bij hemodialyse-patiënten, omdat hiermee geen gepaste dosering kan worden bereikt.

Bloedbeeld: Wees voorzichtig bij bestaande hematologische cytopenie of met een geneesmiddel-gerelateerde hematologische cytopenie in de voorgeschiedenis en bij radiotherapie. Bepaal voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling het complete bloedbeeld, incl. aantal trombocyten. Bij bestaande verminderde nierfunctie en bij kinderen kan een frequentere controle nodig zijn. Bij ernstige neutropenie (< 0,5 × 10⁹/l) en/of trombocytopenie (< 25 × 10⁹/l) en/of als het hemoglobine < 5 mmol/l bedraagt deze behandeling niet starten. Als er ernstige hematologische afwijkingen ontstaan tijdens de therapie, overweeg dan een behandeling met hematopoëtische groeifactoren en/of onderbreking van de behandeling.

Valganciclovir dient als potentieel mutageen, teratogeen en carcinogeen te worden beschouwd en heeft een nadelig effect op de fertiliteit. Zowel vruchtbare mannen als vrouwen dienen anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling; zie ook de rubriek Zwangerschap.

Na contact van poeder, drank of gebroken tabletten met de huid en slijmvliezen deze grondig wassen met water en zeep.

Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld bij ouderen (> 65 jaar) en bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Hulpstoffen: Natriumbenzoaat, in het poeder voor drank, kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken verergeren.

Overdosering

Symptomen

Beenmergdepressie, waarschijnlijk ook nefrotoxiciteit. Daarnaast zijn bij overdosering met ganciclovir hematologische toxiciteit, lever-, nier- neurotoxiciteit en gastro-intestinale toxiciteit gemeld.

Therapie

Hydratie, hemodialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met valganciclovir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Valganciclovir is een L-valylester en prodrug van ganciclovir. Het wordt na orale toediening door esterasen in de darm en lever snel en volledig gemetaboliseerd tot het actieve ganciclovir. Dit is een synthetisch analoog van 2'–deoxyguanosine en remt de replicatie van herpesvirussen. Ganciclovir wordt in geïnfecteerde cellen door viraal kinase gefosforyleerd tot ganciclovirmonofosfaat en verder door cellulaire kinasen tot de trifosfaatverbinding. Ganciclovir heeft een virusstatische activiteit. Het remt competitief de incorporatie van deoxyguanosinetrifosfaat in DNA door viraal DNA-polymerase. Tevens veroorzaakt het een beëindiging of sterke beperking van de verdere virale DNA-elongatie door de incorporatie van ganciclovirtrifosfaat in viraal DNA.

Gevoelig zijn: humaan cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 en -2 (HSV-1 en HSV-2), humaan herpes virus-6, -7 en -8 (HHV-6, HHV-7 en HHV-8), Epstein-Barrvirus (EBV), varicella zostervirus (VZV) en hepatitis B-virus. Na systemische toediening worden ook intra-oculair voldoende werkzame concentraties bereikt tegen de meeste cytomegalovirusstammen.

Resistentieontwikkeling is beschreven, zie voor meer informatie hierover rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

valganciclovir hoort bij de groep nucleoside- en nucleotide-analoga.

• aciclovir (J05AB01) Vergelijk
• famciclovir (J05AB09) Vergelijk
• ganciclovir (J05AB06) Vergelijk
• remdesivir (J05AB16) Vergelijk
• valaciclovir (J05AB11) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• nucleoside- en nucleotide-analoga

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)