Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Depakine (Na-zout) Aanvullende monitoring Sanofi SA

Toedieningsvorm
Druppelvloeistof
Sterkte
300 mg/ml
Verpakkingsvorm
60 ml
Toedieningsvorm
Poeder voor injectievloeistof
Sterkte
400 mg
Verpakkingsvorm
met solvens 4 ml
Toedieningsvorm
Drank 'stroop, suikervrij'
Sterkte
40 mg/ml
Verpakkingsvorm
200 ml, 300 ml
Toedieningsvorm
Tablet, maagsapresistent 'Enteric'
Sterkte
150 mg, 300 mg, 500 mg

Depakine (-zuur en Na-zout in verhouding 1:2, sterkte is uitgedrukt als het natriumzout) Aanvullende monitoring Sanofi SA

Toedieningsvorm
Tablet, deelbaar met gereguleerde afgifte 'Chrono'
Sterkte
300 mg, 500 mg
Toedieningsvorm
Granulaat met gereguleerde afgifte 'Chronosphere'
Sterkte
100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg

Natriumvalproaat (Na-zout) Aanvullende monitoring Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Drank
Sterkte
60 mg/ml
Verpakkingsvorm
250 ml + doseerlepel voor 2,5/5 ml
Toedieningsvorm
Tablet, maagsapresistent
Sterkte
150 mg, 300 mg, 600 mg

Natriumvalproaat (-zuur en Na-zout in verhouding 1:2, sterkte is uitgedrukt als het natriumzout) Aanvullende monitoring Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet met gereguleerde afgifte 'Chrono'
Sterkte
300 mg, 500 mg

Orfiril (Na-zout) Aanvullende monitoring Pharmachemie bv

Toedieningsvorm
Oplossing voor injectie
Sterkte
100 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 3 ml

Valproïnezuur Zetpillen FNA Aanvullende monitoring Formularium der Nederlandse Apothekers

Toedieningsvorm
Zetpil
Sterkte
250 mg, 500 mg

In een vette basis. (Suppositoria acidi valproici FNA)

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Valproïnezuur is eerste keus bij focale epilepsie, de idiopathische vorm van gegeneraliseerde epilepsie, aanvallen met een onbekend begin, myoklonieën en bij absences, behalve bij vruchtbare meisjes en vrouwen. Bij hen komt valproïnezuur alleen in aanmerking als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Schrijf valproïnezuur bij vruchtbare vrouwen alleen voor in combinatie met effectieve anticonceptie.

Offlabel: (dreigende) Status epilepticus: Geef bij een epileptisch insult dat langer dan vijf minuten duurt offlabel midazolam nasaal, oromucosaal of intramusculair. Herhaal dit wanneer er vijf minuten na toediening nog symptomen zijn en verwijs met spoed naar de tweedelijnszorg. Diazepam rectiole is tweede keus bij volwassenen en een gelijkwaardig alternatief bij kinderen, en kan voor beide groepen in de thuissituatie soms eerste keus zijn als noodmedicatie. Overweeg in de tweede lijn bij voortdurende convulsieve status epilepticus indien deze niet met een benzodiazepine is onderdrukt: fenytoïne, offlabel valproïnezuur of offlabel levetiracetam (alle intraveneus).

Een bipolaire stoornis wordt behandeld door of in overleg met een specialistisch team. Bij een ernstige manische episode zijn haloperidol, olanzapine, quetiapine of risperidon de middelen van eerste keus. Bij een ernstige depressieve episode zijn quetiapine óf de combinatie van olanzapine met fluoxetine (SSRI) de middelen van eerste keus. Overweeg lithium of valproïnezuur als monotherapie bij beide soorten episoden.

Als onderhoudsbehandeling van een bipolaire stoornis is lithium het middel van eerste keus, omdat lithium behalve de kans op recidieven van manie en depressie, ook de kans op suïcide vermindert. Overweeg valproïnezuur, quetiapine of olanzapine als tweede keus voor de onderhoudsbehandeling, bij gebleken effectiviteit tijdens de acute behandelfase, of bij onvoldoende effect en/of onverdraaglijke bijwerkingen van lithium.

Offlabel: Als profylaxe van episodische migraine zijn metoprolol en candesartan (offlabel) middelen van eerste keus. Vervolgens komt amitriptyline als alternatief in aanmerking en in de tweedelijnszorg ook de anti-epileptica, topiramaat of valproïnezuur (alleen bij mannen, offlabel). Bij profylaxe van chronische migraine in geval van medicatieovergebruikshoofdpijn eerst stoppen met het gebruik van alle hoofdpijnmedicatie gedurende 2–3 maanden (detoxificatie). Herevalueer na detoxificatie de primaire hoofdpijndiagnose en start zo nodig profylaxe voor episodische migraine of, indien toch sprake is van chronische migraine, met topiramaat of valproïnezuur (in de tweedelijnszorg).

Bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden komt valproïnezuur alleen in aanmerking bij epilepsie en manie als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Schrijf bij vruchtbare vrouwen valproïnezuur alleen voor, in combinatie met effectieve anticonceptie en breng de patiënte hiervan op de hoogte (informed consent).

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Let op! de concentratie van de drankvorm verschilt per merknaam.

Indicaties

  • Idiopathische gegeneraliseerde epilepsie: typische en atypische absences (petit-mal-aanval), myoklonieën, tonisch-klonische aanvallen (grand-mal-aanval) en mengvormen hiervan. Indien niet reagerend op andere anti-epileptica: symptomatische vormen van gegeneraliseerde epilepsie, vooral de akinetische en atonische aanvallen.
  • Focale (voorheen partiële) epilepsie, zowel met elementaire (focale) als complexe (psychomotorische) verschijnselen. Combinatie met andere anti-epileptica is hierbij vaak nodig.
  • Manische episode bij bipolaire depressie, wanneer lithium is gecontra-indiceerd of niet wordt verdragen. Bij patiënten met acute manie, die reageerden, voortzetting van de behandeling na de manische episode overwegen.
  • Offlabel: onderhoudsbehandeling van migraine bij mannen.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Valproïnezuur van tdm-monografie.org (van de NVZA).

Depakine Chrono 300 mg is ook geschikt voor kinderen.

Klap alles open Klap alles dicht

Epilepsie

Volwassenen

Begindosering 10–20 mg/kg lichaamsgewicht per dag in twee of meer giften. De dosis kan wekelijks (bij 'Chronosphere' elke 2–3 dagen) worden verhoogd met 5–10 mg/kg per dag, tot het gewenste resultaat is bereikt.

In het algemeen is de onderhoudsdosering 20–30 mg/kg per dag (spreiding: 9–35 mg/kg per dag). Gebruikelijke dosering: 900–2500 mg per dag. Bij doseringen > 35 mg/kg/dag de plasmaspiegel bepalen.

Kinderen

Gewoonlijk 20–30 mg/kg per dag (spreiding: 15–60 mg/kg per dag). Bij doseringen > 35 mg/kg/dag de plasmaspiegel bepalen.

Indien orale toediening tijdelijk niet mogelijk is bij patiënten die reeds oraal valproïnezuur gebruiken, kan een i.v.-injectie of continu i.v.-infuus worden gegeven met een dosering vergelijkbaar aan die van de orale toediening. Bij overige patiënten is de aanbevolen dosering 400–800 mg via langzame i.v.-injectie gedurende 3–5 min, afhankelijk van het lichaamsgewicht (tot 10 mg/kg), gevolgd door continue of herhaalde infusie tot max. 2500 mg per dag.

Manische episode

Volwassenen

Oraal: begindosering: 750 mg/dag in verdeelde doses (in klinische studies was een startdosis van 20 mg/kg ook aanvaardbaar); formuleringen met gereguleerde afgifte kunnen 1–2×/dag worden toegediend; vervolgens verhogen tot het gewenste effect is bereikt. Gemiddelde dosis: 1000–2000 mg/dag. Patiënten met doses > 45 mg/kg/dag, zorgvuldig controleren.

Offlabel: Migraineprofylaxe bij mannen

Volwassenen

Preparaat met gereguleerde afgifte: volgens de NHG-Standaard Hoofdpijn (2014): 500 mg 1–2×/dag. Volgens NVN-richtlijn migraine (2017): start met 300 mg 1×/per dag, vervolgens elke 2 weken verhogen tot onderhoudsdosering 300–500 mg 2×/dag; max. 1500 mg/dag.

Kinderen

Preparaat met gereguleerde afgifte: Volgens NVN-richtlijn migraine (2017): dosering opbouwen tot 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

Verminderde nierfunctie: de dosering aanpassen aan de hand van de klinische controle; een lagere dosering kan nodig zijn. Valproïnezuur is dialyseerbaar.

Verminderde leverfunctie: gebruik is gecontra-indiceerd.

Bij een vrouw die zwanger kan worden: valproïnezuur niet gebruiken tenzij andere behandelingen ondoeltreffend zijn of niet worden verdragen; valproïnezuur bij voorkeur gebruiken als monotherapie in de laagst werkzame dosis, indien mogelijk als preparaat met gereguleerde afgifte om hoge piekplasmaspiegels te voorkomen. De dagdosis opsplitsen in ten minste twee enkelvoudige doses. Opstarten en controleren mag alleen door een gespecialiseerde arts met ervaring in de behandeling van epilepsie of bipolaire stoornis en in overeenstemming met het zwangerschapspreventieprogramma voor valproïnezuur; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening

  • Oraal: innemen tijdens de maaltijd, de capsules/tabletten/granulaat met gereguleerde afgifte en maagsapresistente tabletten/capsules zónder kauwen. Het 'Chronosphere' granulaat niet met warme of hete eet- en drinkwaren innemen. De tabletten en drank niet innemen met koolzuurhoudende dranken. De tabletten van Depakine Chrono zijn deelbaar. Van Depakine 'Chrono' zijn er echter parallelproducten in de handel zonder breukgleuf die niet gebroken kunnen worden zonder verlies van de gereguleerde afgifte.
  • Injectievloeistof: deze direct na de bereiding gebruiken; alleen geschikt voor eenmalig gebruik.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): tremor, misselijkheid.

Vaak (1-10%): anemie, trombocytopenie, overgevoeligheid, hyponatriëmie, verwardheid, agressie, agitatie, aandachtsstoornis, hallucinaties, duizeligheid, extrapiramidale aandoeningen, (verergering van) convulsies, slaperigheid, stupor, verminderd geheugen, hoofdpijn, nystagmus, doofheid, hemorragie, braken, buikpijn en diarree, gingiva-aandoening (-dysplasie), stomatitis, leverbeschadiging, alopecia, nagelafwijking, nagelbedstoornis, urine-incontinentie, onregelmatige menses, dysmenorroe, verhoogd gewicht.

Soms (0,1-1%): leukopenie, pancytopenie (afhankelijk van dosering en relatief vaak bij vrouwen en ouderen), SIADH, hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mannelijk alopeciapatroon, en/of androgenen verhoogd), lethargie die soms leidt tot voorbijgaand coma (encefalopathie), reversibel parkinsonisme, ataxie, paresthesie, (cutane) vasculitis, pleurale effusie, pancreatitis (soms met fataal verloop), angio-oedeem, huiduitslag, haaraandoening (abnormale textuur, kleurverandering, abnormale haargroei), nierfalen, amenorroe, perifeer oedeem, hypothermie, hypothyroïdie.

Zelden (< 0,1%): factor VIII-deficiëntie, beenmergfalen (waaronder erytrocytaire aplasie en agranulocytose), macrocytaire anemie, myelodysplastisch syndroom, gegeneraliseerde lupus erythematodes, hyperammoniëmie, zwaarlijvigheid, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit, leerstoornis, reversibele dementie samenhangend met reversibele cerebrale atrofie, cognitieve aandoening, diplopie, leverfunctiestoornis, leverfalen, porfyrie, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, nachtelijke enurese, syndroom van Fanconi, tubulo-interstitiële nefritis, mannelijke onvruchtbaarheid, polycystisch ovarium syndroom, verlaagde stollingsfactoren, abnormale coagulatietest.

Zeer zelden (< 0,01%): gynaecomastie, macrocytose, reversibele dementie.

Verder zijn gemeld: lymfocytose, verlengde bloedingstijd (door beïnvloeding van de trombocytenaggregatie), hypocarnitinemie, apathie (bij combinatie met ander anti-epileptica), sedatie, maag-darmstoornissen, constipatie, toename of afname van de eetlust, exanthemateuze huiduitslag. Verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose en botbreuken na langdurige behandeling. Verworven anomalie van Pelger-Huët, met en zonder myelodysplastisch syndroom. Congenitale misvormingen en ontwikkelingsstoornissen.

De bijwerkingen bij kinderen zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen, maar sommige bijwerkingen zijn ernstiger of treden vaker op: psychische stoornissen als agressie, agitatie, aandachtsstoornis, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit en leerstoornis. Verder: bij zuigelingen en kinderen < 3 jaar: ernstige leverschade; bij jonge kinderen: pancreatitis (risico neemt af bij ouder worden).

Interacties

Algemene informatie: Het veroorzaakt remming van CYP2C9, epoxidehydroxylase en uridinedifosfaat glucuronosyl transferase (UGT). Valproïnezuur kan een matig inducerend effect hebben op p-glycoproteïne.

Invloed van valproïnezuur op andere anti-epileptica: De totale plasmaspiegel van fenytoïne kan worden verlaagd, meestal zonder gevolgen van klinisch belang, omdat de hoeveelheid ongebonden fenytoïne ongewijzigd blijft. Soms echter treedt door compartimentverschuivingen een fenytoïne-intoxicatie op bij een lage fenytoïneplasmaspiegel.

Het metabolisme van lamotrigine kan verminderen en de gemiddelde halfwaardetijd verdubbelen. De combinatie met lamotrigine vermeerdert de kans op ernstige huidreacties; indien nodig de dosering lamotrigine verlagen. De klaring van felbamaat kan met 16–21% verminderen. Het kan het toxisch effect van carbamazepine versterken. Het kan de plasmaspiegel van rufinamide valproïnezuurconcentratie-afhankelijk verhogen, met name bij kinderen.

Invloed van andere anti-epileptica op valproïnezuur: Fenytoïne, fenobarbital, primidon en carbamazepine kunnen de plasmahalfwaardetijd van valproïnezuur verkorten. Felbamaat verhoogt de serumconcentratie van valproïnezuur; dosiscontrole van valproïnezuur is aangewezen. Gelijktijdig gebruik van fenytoïne of fenobarbital kan de spiegels van de metabolieten van valproïnezuur verhogen; controle op hyperammoniëmie is dan aangewezen.

Bij gelijktijdig gebruik van topiramaat controleren op symptomen van hyperammoniëmische encefalopathie.

Controleer de leverfunctie bij gelijktijdig gebruik van andere anti-epileptica (incl cannabidiol) die hepatotoxisch kunnen zijn. Vooral bij jonge kinderen is er kans op leverbeschadiging. Overweeg indien nodig aanpassing van de dosering of stoppen van de behandeling. Cannabidiol verhoogt bij gelijktijdig gebruik bij 19% van de patiënten de leverenzymwaarden (ALAT) met meer dan 3× de bovengrenswaarde.

Vermijd gelijktijdig gebruik van salicylaten bij kinderen < 3 jaar vanwege het risico op levertoxiciteit.

Invloed van valproïnezuur op andere werkzame stoffen: De werking van barbituraten, antipsychotica, MAO-remmers, benzodiazepinen, primidon en antidepressiva wordt versterkt. Eveneens kan de werking van acetylsalicylzuur en anticoagulantia worden versterkt. De plasmaconcentratie van zidovudine kan worden verhoogd. In een studie was de AUC van de actieve metaboliet van bupropion bijna verdubbeld. De blootstelling aan nimodipine kan met 50% worden verhoogd; bij hypotensie de nimodipinedosering verlagen. De bloedspiegel van ongeconjugeerd propofol wordt verhoogd; valproïnezuur verlaagt de behoefte aan propofol bij algehele anesthesie met 25–35%; overweeg verlaging van de propofoldosering.

Valproïnezuur kan de plasmaconcentratie van olanzapine verlagen; verder zijn er bij gelijktijdig gebruik met olanzapine bij kinderen aanwijzingen voor het eerder bereiken van hepatotoxiciteit.

Vermijd gelijktijdige behandeling met pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen (zoals pivmecillinam), vanwege een toegenomen risico op carnitinedepletie; controleer bij gelijktijdig gebruik op symptomen van hypocarnitinemie.

Invloed van andere werkzame stoffen op valproïnezuur: Gelijktijdig gebruik van oestrogeenbevattende producten (incl. oestrogeenbevattende anticonceptiva) kan de effectiviteit van valproïnezuur verlagen, omdat oestrogenen de UDP-glucuronosyl transferase isovormen induceren die betrokken zijn bij de valproïnezuur glucuronidering en daarmee de klaring van valproïnezuur verhogen. In combinatie met olanzapine en quetiapine is vaker neutropenie gemeld. Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en heeft een convulsief effect. Bij gelijktijdig gebruik kunnen epileptische aanvallen optreden. Bij gelijktijdig gebruik van acetazolamide controleren op symptomen van hyperammoniëmische encefalopathie. Gelijktijdig gebruik van metamizol, een inductor van CYP2B6 en CYP3A4, kan de effectiviteit van valproïnezuur verlagen; controleer de klinische respons en zo nodig de plasmaspiegels. Methotrexaat kan de serumspiegel van valproaat verlagen waardoor insulten kunnen optreden; controleer bij gelijktijdig gebruik de klinische respons en indien nodig de valproaat-serumspiegel.

Proteaseremmers (als lopinavir, ritonavir) verlagen de plasmaspiegel. Gelijktijdig gebruik met carbapenems (als meropenem, imipenem en ertapenem) wordt afgeraden; ze kunnen de bloedspiegel binnen 2 dagen met 60–100% verlagen. Gelijktijdig gebruik met rifampicine kan het effect van valproïnezuur verminderen; aanpassing van de dosis valproïnezuur kan nodig zijn. Bij kinderen onder de 3 jaar de combinatie met salicylaten vermijden vanwege meer kans op levertoxiciteit. Gelijktijdig gebruik van colestyramine kan leiden tot verlaging van de plasmaspiegel.

Vermijd tijdens behandeling inname van alcohol.

Hulpstof: Sorbitol (in de suikervrije stroop) kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Zwangerschap

Valproïnezuur passeert de placenta.

Teratogenese: Valproïnezuur is teratogeen. Het geeft (2–4×) meer kans op aangeboren afwijkingen bij het nageslacht (van 3% naar 6–11%). Het risico is dosisafhankelijk; boven de 1.000 mg/dag of bij piekspiegels boven de 70 microg/ml neemt de kans disproportioneel toe. Bij polytherapie is er meer kans op dan bij monotherapie met valproïnezuur. Gemeld zijn: neuralebuisdefect (spina bifida; 10–20× meer kans (absoluut risico 1 tot 2:100)); verder: schisis, hartafwijkingen, afwijkingen aan de ledematen, urogenitale afwijkingen (onder andere hypospadie), craniofaciale afwijkingen; unilaterale en bilaterale gehoorbeschadiging of doofheid (door misvorming van oren en/of neus en/of directe toxiciteit op de gehoorfunctie); oogmisvorming (colobomen, microftalmie). Pasgeborenen hebben meer kans op ontwikkelingsstoornissen (o.a. later lopen en spreken), een lager IQ, autisme(spectrumstoornis) en ADHD. Bij gebruik aan het einde van de zwangerschap kunnen neonatale onthoudingsverschijnselen optreden.

Farmacologisch effect: Bij pasgeborenen: hypoglykemie, hypothyroïdie en zeer zelden hemorragisch syndroom en (fataal) afibrinogenemie.

Advies: Bij manie/bipolaire stoornis en bij de offlabel-indicaties (migraine, neurologische pijn) is gebruik gecontra-indiceerd. Bij epilepsie is gebruik gecontra-indiceerd tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is. Staken van een anticonvulsieve therapie tijdens de zwangerschap is niet wenselijk, omdat tonisch-klonische aanvallen en status epilepticum met hypoxie een bijzonder risico geven op overlijden voor de moeder en het ongeboren kind; weeg de kans op een kind met aangeboren afwijkingen af tegen de gevaren van onderbreking van de behandeling. Indien de behandeling wordt voortgezet, de dosis verdelen over meerdere giften, bij voorkeur als monotherapie en in een formulering met gereguleerde afgifte. Verwijs alle zwangeren die aan valproïnezuur zijn blootgesteld en hun partners naar een gespecialiseerde arts met ervaring in teratologie voor advies. Antenataal onderzoek dient plaats te vinden om sluitingsdefecten van de neurale buis op te sporen. Controle van de stollingsstatus wordt aanbevolen.

Vruchtbaarheid: Bij mannen en vrouwen kan valproïnezuur schadelijk zijn voor de vruchtbaarheid; bij vrouwen is amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogd testosterongehalte gemeld. In sommige 'case-reports' bleek ten minste 3 maanden na staken van de behandeling de verstoring van de vruchtbaarheid omkeerbaar. Enkele case-reports' suggereren dat een sterke dosisverlaging de vruchtbaarheid kan verbeteren.

Overig: Bij een vrouw die zwanger kan worden, is valproïnezuur gecontra-indiceerd tenzij aan de voorwaarden van het Zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Zwangerschapspreventieprogramma. Een vruchtbare man moet adequate anticonceptieve maatregelen nemen gedurende de therapie en ten minste 3 maanden erna. Bij gebruik door vaders tijdens of binnen 3 maanden vóór de conceptie, is er mogelijk meer risico op (neurologische) ontwikkelingsstoornissen in de hersenen (zoals autisme, verstandelijke beperkingen, communicatiestoornissen, ADHD of bewegingsstoornissen). Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in lage concentraties (1–10% van de totale serumconcentratie).

Farmacologisch effect: hematologische stoornissen bij pasgeborenen/peuters.

Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Bij gebruik tijdens lactatie is controle op bijwerkingen (slaperigheid, moeite met drinken, braken) en in het bijzonder hematologische aandoeningen aangewezen.

Contra-indicaties

  • gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter zwangerschapspreventieprogramma;
  • lever- of pancreasfunctiestoornissen; familie-anamnese met aan gebruik van valproaten toegeschreven leverbeschadiging;
  • hemorragische diathese;
  • porfyrie;
  • mitochondriale aandoeningen, door mutaties in het kern-gen voor polymerase γ (POLG) zoals bij het syndroom van Alpers-Hüttenlocher, en bij kinderen < 2 jaar met een vermoeden van een POLG-gerelateerde aandoening;
  • voorgeschiedenis van ureumcyclusstoornissen
  • ongecontroleerde systemische primaire carnitinedeficiëntie.

Zie voor meer contra-indicaties onder Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Zwangerschapspreventieprogramma: Schrijf valproïnezuur niet voor bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden vanwege de teratogeniteit, behalve bij epilepsie en manie als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Start alleen een behandeling met een negatieve zwangerschapstest die is bevestigd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling, zonder onderbreking, ook bij amenorroe. Gebruik een effectieve anticonceptiemethode (bij voorkeur een gebruikersonafhankelijke, zoals een intra-uteriene methode of implantaat), of twee elkaar aanvullende methoden, waaronder een barrièremiddel. Heroverweeg de voordelen en risico’s zorgvuldig en regelmatig bij evaluaties van de behandeling, in de puberteit en dringend bij kinderwens of zwangerschap. Evalueer met de patiënt diens individuele omstandigheden, behandelopties en risico's. Zorg dat de patiënt uitgebreide informatie krijgt over de risico’s en relevante documentatie ontvangt, zoals een 'Informatiefolder voor de patiënt' en een 'Patiëntenkaart'. Deze informatie helpt de patiënt de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen te begrijpen. Zorg dat de patiënt de noodzaak begrijpt van het gebruik van effectieve anticonceptie, een regelmatige (ten minste jaarlijkse) evaluatie van de behandeling, de noodzaak van zwangerschapstesten en van het snel raadplegen van de arts bij mogelijke zwangerschap of zwangerschapswens. Zorg er bij voorschrijven aan jonge meisjes voor dat ouders/verzorgers de noodzaak begrijpen om contact met de voorschrijver te leggen als het meisje de menarche bereikt. Wanneer het meisje de menarche bereikt, geef dan de ouders/verzorgers voorlichting over de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel vervolgens elk jaar de noodzaak voor het gebruik van valproïnezuur, overweeg andere behandelopties en doe al het mogelijke om het meisje op een geschikte andere behandeling over te zetten voordat ze volwassen is. Verwijs een vrouw met epilepsie die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van epilepsie en doe al het mogelijke om de vrouw vóór het stoppen met anticonceptie op een alternatieve behandeling over te zetten. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Verwijs een vrouw met bipolaire stoornis die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van bipolaire stoornis en zorg dat vóór het stoppen met de anticonceptie de behandeling met valproïnezuur is gestopt en zo nodig op een alternatieve behandeling is overgeschakeld. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Zie verder de rubriek Zwangerschap. Verwijs alle zwangeren die aan valproïnezuur zijn blootgesteld en hun partners naar een gespecialiseerde arts met ervaring in teratologie voor advies. De patiënt bevestigt jaarlijks in een formulier dat de arts de risico's van valproïnezuur heeft besproken en dat zij de risico's en voorzorgsmaatregelen begrijpt. De apotheker dient bij iedere afgifte van valproïnezuur de Patiëntenkaart te verstrekken, na te gaan of de patiënt de inhoud begrijpt en te vermelden dat geadviseerd wordt bij een geplande of vermoede zwangerschap om niet te stoppen met de behandeling, maar direct contact op te nemen met de gespecialiseerde arts. Heroverweeg het gebruik van valproïnezuur en mogelijke alternatieven bij een man die van plan is om een kind te verwekken; informeer mannen over de aanwijzingen voor een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van mannen die met valproïnezuur zijn behandeld in de 3 maanden voorafgaand aan de conceptie.

Voor vruchtbare mannen en zwangere vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.

Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de behandeling met valproïnezuur worden gestart, en ten minste jaarlijks gecontroleerd, door een neuroloog of psychiater. Die moet ervaring hebben met de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornissen en/of migraine. Starten en controleren gebeurt niet door de huisarts.

Tijdens behandeling controleren op suïcidaal gedrag.

Controle van het bloedbeeld wordt aangeraden voor aanvang van de therapie, voor operatieve en tandheelkundige ingrepen en bij spontane hematomen en bloedingen. Gelijktijdig gebruik van quetiapine verhoogt mogelijk de incidentie van leukopenie.

Leverfuntiestoornis: Voor aanvang en periodiek tijdens de eerste zes maanden van behandeling dient de leverfunctie te worden gecontroleerd. Bij klinische verschijnselen die voorafgaan aan icterus (asthenie, anorexie, malaise, oedeem, soms ook braken, stollingsstoornissen en toename van convulsie) is controle van leverfuncties, in bijzonder een stollingstest (PT) aangewezen. Ook bij tijdelijke stijging van transaminasen zonder klinische verschijnselen in het begin van de behandeling is uitgebreider onderzoek, in ieder geval een stollingstest zoals de PT, aangewezen. Bij ernstig verstoorde leverfunctietesten (transaminasen en/of bilirubine, en/of fibrinogeenstollingsfactoren) de behandeling staken. Het risico van hepatotoxiciteit is groter bij combinatie met andere anti-epileptica (o.a. cannabidiol) en met salicylaten, in het bijzonder bij kinderen jonger dan drie jaar. Kies daarom bij kinderen < 3 jaar voor monotherapie en vermijd gelijktijdig gebruik van salicylaten. Wanneer in deze leeftijdsgroep de epilepsie gepaard gaat met cerebrale afwijkingen, psychische retardatie, genetische degeneratie of bekende metabole stoornissen (o.a. mitochondriale stoornissen als carnitinedeficiëntie, deficiëntie in ureumcyclusenzymen, ureumcyclusstoornissen, POLG-mutaties) en/of leverfunctiestoornissen in de anamnese is vooral gedurende de eerste zes maanden van behandeling het risico van hepatotoxiciteit het grootst.

Pancreatitis: Ernstige epilepsieaanvallen, lage leeftijd, neurologische afwijkingen in combinatie met andere anti-epileptica zijn risicofactoren voor zelden optredende ernstige pancreatitis. Leverfalen in combinatie met pancreatitis vermeerdert de kans op een fatale afloop. Acute buikpijn verdient direct medisch onderzoek; in geval van pancreatitis de behandeling staken.

Bij hyperammoniëmie met symptomen zoals braken, ataxie en slaperigheid de behandeling direct staken. Bij verdenking op een enzymstoornis in de ureumcyclus de behandeling pas beginnen na stofwisselingsonderzoek vanwege de kans op hyperammoniëmie.

Bij symptomen van hypocarnitinemie (zoals spierpijn, verwardheid en vermoeidheid) carnitinesuppletie overwegen. Hypocarnitinemie kan leiden tot hyperammoniëmie (wat kan leiden tot hyperammoniëmische encefalopathie). De kans op hypocarnitinemie is verhoogd bij stofwisselingsstoornissen (mitochondriale die verband houden met carnitine), verminderde carnitine-inname, kinderen < 10 j., gebruik van pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen, of andere anti-epileptica. Bij patiënten met carnitinepalmitoyltransferase-type II-deficiëntie is meer kans op rabdomyolyse en moet men carnitinesuppletie overwegen.

Abrupt staken door toxische verschijnselen dient te gebeuren met een adequate dosis van een ander anti-epilepticum.

Wees voorzichtig bij symptomen die passen bij SLE.

Gewichtstoename nauwkeurig volgen, omdat dit een risicofactor is voor polycystisch ovarieel syndroom.

De nitroprussidemethode voor de bepaling van ketonlichamen in de urine kan fout-positieve resultaten geven.

Wanneer convulsies verergeren, moet de patiënt direct contact opnemen met de arts.

Onverteerbare resten van capsules, granulaat of matrixtablet kunnen in de feces worden teruggevonden nadat valproïnezuur is afgegeven.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van manie is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling toxicologie.org/valproïnezuur en/of vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Anti-epilepticum. Het werkingsmechanisme is onbekend. Vermoedelijk wordt de cerebrale en cerebellaire concentratie van de neurotransmitter γ-aminoboterzuur (GABA) verhoogd, als gevolg van remming van de afbraak en/of beïnvloeding van de GABA-receptor, en is er een effect op de spanningsgevoelige natrium- en kaliumkanalen. Werking: na enkele dagen tot > 1 week.

Kinetische gegevens

Resorptie goed.
F oraal = rectaal.
T max 1–6 uur, Chrono en Chronosphere 6–10 uur.
Eiwitbinding 80–95%. Therapeutische plasmaspiegel bij epilepsie 40–100 mg/l. Bij plasmaconcentratie > 100 mg/l neemt de vrije fractie toe. Zowel de interindividuele als de intra-individuele variatie in plasmaspiegels binnen een etmaal is groot. De Cmax van de vormen met gereguleerde afgifte is ca. 25% lager dan van de vormen met onmiddellijke afgifte.
Metabolisering in de lever voornamelijk (50%) via glucuronidering (via UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7); 30–40% via mitochondriale β-oxidatie en 10% via CYP2C9, CYP2C19 en CYP2A6.
Eliminatie vnl. met de urine als metabolieten, < 5% onveranderd.
T 1/2el 10–15 uur, 6–10 uur bij kinderen; 1-67 uur bij pasgeborenen en zuigelingen tot 2 maanden.
Overig de klaring is bij kinderen vanaf 10 jaar vergelijkbaar met volwassenen. Bij kinderen 2-10 jaar is de klaring 50% hoger dan bij volwassenen. Bij pasgeborenen en zuigelingen tot 2 maanden is de klaring lager dan bij volwassenen en erg variabel; de klaring is het laagst direct na de geboorte.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd