Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Zelboraf XGVS Aanvullende monitoring Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 240 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Scemblix XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld
Sterkte: 20 mg, 40 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor vemurafenib monotherapie bij gemetastaseerd melanoom met BRAF-V600E-mutatie (2012) staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn via de richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie de geldende behandelrichtlijn op hovon.nl.

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor een BRAF V600-mutatie (BRAF V600E en V600K) als monotherapie bij volwassenen.

Zie voor de toepassing als combinatietherapie bij deze indicatie de geneesmiddeltekst van cobimetinib.

Indicaties

Philadelphia-chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie in de chronische fase (Ph+ CML-CP) bij volwassenen na eerdere behandeling met twee of meer tyrosinekinaseremmers.

Doseringen

Vóór starten van de behandeling BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)

960 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig; echter vanwege mogelijk meer kans op bijwerkingen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 40 ml/min) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie nauwlettend controleren op bijwerkingen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij CTCAE graad 2 (ondraaglijk), 3 en 4 bijwerkingen en bij opgetreden QT-verlenging de productinformatie van CBG/EMA) (rubriek 4.2, tabel 1 en 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Dosisaanpassingen tot minder dan 480 mg 2×/dag worden niet aanbevolen.

Een gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 4 uur vóór de volgende dosis.

Bij braken na inname, geen extra dosis innemen.

Toediening: de tabletten heel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met water. Inname mag zowel met als zonder voedsel, maar consequente inname op een lege maag moet worden vermeden in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

40 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten zolang er klinisch voordeel is of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Dosisaanpassing vanwege bijwerkingen: verlaag de dosis naar 20 mg 2×/dag. Bij niet verdragen van deze dosis de behandeling definitief staken. Zie verder voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (zoals trombocytopenie en/of neutropenie, stijging lipase en/of amylase of niet-hematologische bijwerkingen), de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

Verminderde nierfunctie er is geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig.

Gemiste dosis: binnen 6 uur innemen, daarna niet meer.

Toediening

de tabletten in hun geheel (dus niet breken, fijnmaken of kauwen) innemen met water;
innemen op een lege maag: vanaf 2 uur voor tot 1 uur na inname niet eten.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), keratoacanthoom, papilloom van de huid, verruca seborrhoica, fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papuleuze huiduitslag, hand-voetsyndroom, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie.

Vaak (1-10%): folliculitis, panniculitis (incl. erythema nodosum), keratosis follicularis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Stomatitis. Versterking radiotoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Aangezichtsverlamming, perifere neuropathie. Vasculitis. Uveïtis. Artritis. Neutropenie, trombocytopenie. Verhoogd ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT en bilirubine; stijging creatinine in bloed. Gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Occlusie van een vena retinae, iridocyclitis. Pancreatitis. Fibromatose van de fascia plantaris, contractuur van Dupuytren. Leverschade.

Zelden (0,01–0,1%): acute interstitiële nefritis, acute tubulaire necrose. Chronische myelomonocytische leukemie, adenocarcinoom van de pancreas. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Sarcoïdose.

Verder zijn gemeld: anafylaxie. Dosisafhankelijke QT–verlenging. Iritis.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Trombocytopenie, neutropenie, anemie. Dyslipidemie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hypertensie. Hoesten, dyspneu. Stijging lipase- en amylase-spiegel in het bloed, hyperlipasemie, braken, diarree, misselijkheid, buikpijn. Stijging ALAT, ASAT en gamma-GT . (Maculopapuleuze) huiduitslag, jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn, botpijn. Vermoeidheid, asthenie, (perifeer) oedeem, koorts.

Vaak (1-10%): ondersteluchtweginfectie, influenza. Verminderde eetlust, hyperglykemie. Droge ogen, wazig zien. Hartkloppingen. Pleurale effusie, niet-cardiale pijn op de borst. Pancreatitis. Stijging bilirubine in het bloed. Urticaria. Stijging creatinekinase in het bloed. QT-interval verlengd.

Soms (0,1-1%): febriele neutropenie, pancytopenie. Overgevoeligheid.

Interacties

Let op: vemurafenib heeft een lange halfwaardetijd; houd bij de evaluatie van een interactie daarom rekening met een periode van 8 dagen na starten of na stoppen van vemurafenib (maximum effect).

Vemurafenib is een substraat voor CYP3A4 en de transporteiwitten Pgp en BCRP. Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en/of transporteiwitten (zoals ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, kinidine, posaconazol, ritonavir en voriconazol); de concentratie van vemurafenib kan stijgen. Controleer de patiënt nauwlettend op (ernstige) bijwerkingen en pas zo nodig de dosis aan. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 en/of Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid); de concentratie van vemurafenib kan dalen.

Vemurafenib induceert CYP3A4 en is een matig-sterke remmer van CYP1A2. De plasmaconcentratie van CYP3A4-substraten zoals orale anticonceptiva kan worden verlaagd. Combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte wordt niet aangeraden; indien toch gelijktijdige toediening noodzakelijk is eventueel een dosisaanpassing van het substraat overwegen. Het effect van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals theofylline, clozapine, olanzapine, tizanidine) kan worden versterkt; overweeg eventueel een dosisverlaging van het substraat. Verder remt vemurafenib CYP2C8 en de transporteiwitten Pgp en BCRP, en induceert in lichte mate CYP2B6; de klinische relevantie hiervan is onbekend. Overweeg dosisverlaging en/of controle van de plasmaspiegel van Pgp-substraten met een nauwe therapeutische breedte (bv. digoxine, dabigatran, aliskiren).

Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica. Gelijktijdig gebruik van ipilimumab ontraden, wegens het optreden van graad 3 verhogingen van transaminasen (> 5× ULN) en bilirubine (> 3× ULN).

Vemurafenib versterkt de bijwerkingen van radiotherapie (zie Waarschuwingen en voorzorgen).

Interacties

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen met een bekend risico op 'torsade de pointes' (zoals chloroquine, claritromycine, haloperidol, methadon, moxifloxacine, pimozide).

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne of sint-janskruid (Hypericum perforatum), omdat de blootstelling aan asciminib kan verminderen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals fentanyl, alfentanil, ergotamine), omdat de blootstelling van het substraat kan toenemen. Aanpassing van de dosis asciminib is niet nodig.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals fenytoïne), omdat de blootstelling van het substraat kan toenemen. Aanpassing van de dosis asciminib is niet nodig.

Op basis van farmacokinetisch onderzoek is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik met substraten van OATP1B en/of BCRP, waaronder atorvastatine, methotrexaat, rosuvastatine, simvastatine, sulfasalazine.

Op basis van farmacokinetisch onderzoek is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik met Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals colchicine, dabigatran en digoxine,

Zwangerschap

Vemurafenib passeert de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Op grond van het werkingsmechanisme is een schadelijk effect op de foetus mogelijk.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Orale anticonceptiva kunnen minder betrouwbaar zijn, zie ook de rubriek Interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens geen gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen)

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 dagen na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende én tot ten minste 3 dagen na de therapie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Versterking radiotoxiciteit: radiotherapie vóór, tijdens of na de behandeling met vemurafenib kan aanleiding geven tot ernstige, soms fatale bijwerkingen ('radiation recall' en radiosensibilisatie). Meestal treedt dit op bij radiotherapieregimes ≥ 2 Gy/dag. Het betreffen in de meeste gevallen huidlaesies, maar ook viscerale organen kunnen worden aangetast. Gemelde huidreacties variëren van erytheem tot hyperkeratose en eczemateuze, vesiculeuze en ulceratieve laesies. De huidreacties treden doorgaans op 3–27 dagen na de eerste dosis vemurafenib, bij radiosensibilisatie ook 3–27 dagen na aanvang van de radiotherapie. Fatale afloop is gemeld na het ontstaan van stralingsnecrose van de lever en stralingsoesofagitis.

Leverfunctie: controleer vóór en tijdens de behandeling ten minste maandelijks de leverfunctiewaarden ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine. Een verlaging van de dosering, een onderbreking of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Niertoxiciteit: voor aanvang van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie het serumcreatinine controleren. Interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose zijn gemeld.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging. Beoordeel bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis tijdens de eerste 3 maanden maandelijks het ECG, vanwege het risico van accumulatie van vemurafenib.

Fotosensibilisatie: adviseer de patiënt om zich voldoende te beschermen tegen zonlicht (beschermende kleding, breedspectrum-zonnebrandcrème en lippenbalsem), vanwege het eventueel optreden van fotosensibilisatie.

Wees alert op het ontstaan van ernstige overgevoeligheidsreacties/huidreacties zoals erytheem, hypotensie, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necroloyse en het DRESS-syndroom. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming.

Nieuwe maligniteiten: controleer maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling de huid en verwijder verdachte laesies, vanwege de mogelijke bijwerking plaveiselcelcarcinoom van de huid, die meestal in het begin van de behandeling voor het eerst optreedt; onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing is hiervoor niet nodig. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van dergelijke huidveranderingen. Er zijn gevallen van niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom gemeld. Verricht daarom vóór de behandeling, driemaandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling een hoofd-halsonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) en vóór, tijdens en nog tot 1× na de behandeling halfjaarlijks een CT-scan van de thorax; tevens wordt vóór en na de behandeling en op klinische indicatie een anaal onderzoek en bekkenonderzoek (bij vrouwen) aanbevolen. Vemurafenib kan mogelijk progressie veroorzaken van tumoren met een RAS-mutatie; weeg zorgvuldig de voor- en nadelen van behandeling af bij patiënten met een RAS-gemuteerde tumor (in de voorgeschiedenis).

Onderzoek een patiënt met onverklaarbare buikpijn onmiddellijk op pancreatitis; indien vemurafenib opnieuw wordt gestart na een episode van pancreatitis, de patiënt nauwlettend controleren.

Controleer regelmatig op oogaandoeningen, vanwege mogelijke (ernstige) bijwerkingen op het oog.

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie, vanwege te weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij niet-blanke patiënten en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beenmergdepressie is een risico, daarom tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling complete bloedtellingen uitvoeren, daarna maandelijks of op klinische indicatie. Controleer op tekenen en klachten van beenmergdepressie. Op basis van de ernst van de trombocytopenie en/of neutropenie de dosis verlagen of de behandeling tijdelijk of definitief staken. Beenmergdepressie komt vaak voor, waaronder ernstige (CTCAE graad 3 of 4) trombocytopenie en neutropenie. In klinisch onderzoek was deze doorgaans reversibel na tijdelijk staken van de behandeling.

Pancreastoxiciteit is gemeld en kan ernstig zijn. Daarom de serumlipase- en amylasewaarden tijdens de behandeling maandelijks of op klinische indicatie beoordelen. Controleer op tekenen en klachten van pancreastoxiciteit, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van pancreatitis. Als verhogingen van serumlipase en amylase gepaard gaan met abdominale klachten, de behandeling tijdelijk staken en onderzocht verrichten om pancreatitis uit te sluiten. Op basis van de ernst van de serumlipase- en amylaseverhogingen de dosis verlagen of de behandeling tijdelijk of definitief staken.

QT-verlenging is mogelijk, daarom aan het begin van de behandeling een ECG maken en tijdens de behandeling op klinische indicatie. Corrigeer hypokaliëmie en hypomagnesiëmie voorafgaand aan de behandeling en controleer de waarden tijdens de behandeling op klinische indicatie.

Op hypertensie en andere cardiovasculaire risicofactoren regelmatig controleren tijdens de behandeling. Behandel indien nodig.

Op het hepatitis B-virus (HBV)-dragerschap controleren voorafgaand aan de behandeling. Dragers van HBV tijdens de behandeling en een aantal maanden daarna nauwlettend op klachten en verschijnselen van een actieve HBV-infectie controleren. Van andere BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers is bekend dat bij chronische dragers van HBV, reactivatie kan optreden.

Niet onderzocht: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 18 jaar is niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met vemurafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met asciminib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Vemurafenib remt het BRAF serine-threoninekinase. Het onderbreekt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten die celproliferatie kunnen veroorzaken in afwezigheid van groeifactoren.

Kinetische gegevens

F	ca. 64%; grote interindividuele variatie.
T _max	ca. 4 uur (mediaan); grote interindividuele variatie.
V _d	ca. 1,3 l/kg.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in geringe mate, in de lever door vnl. CYP3A4.
Eliminatie	vnl. met de feces (94%), deels als metaboliet.
T _1/2el	ca. 52 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Asciminib is een sterke remmer van BCR-ABL, een fusie-eiwit dat wordt geproduceerd door het Philadelphia(Ph)-chromosoom. Het bindt binnen de zogenoemde myristoyl-pocket en induceert een inactieve conformatie.

Kinetische gegevens

Resorptie	vrijwel volledig.
T _max	2–3 uur
F	ca. 73%.
V _d	ca. 1,6 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 97,3%.
Metabolisering	voornamelijk via CYP3A4-gemedieerde oxidatie en UGT2B7- en UGT2B17-gemedieerde glucuronidering.
Eliminatie	uitscheiding voornamelijk via de feces (80%, waarvan 56,7% in onveranderde vorm) en in mindere mate in de urine (11%). Eliminatie vindt plaats via de gal door BCRP.
T _1/2el	7-15 uur.
Overig	Een vetrijke maaltijd verlaagt de AUC van asciminib met ca. 62,3%.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

vemurafenib

asciminib

Samenstelling

Zelboraf XGVS Aanvullende monitoring Roche Nederland bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Scemblix XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Indicaties

Doseringen

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)

Doseringen

Philadelphia-chromosoompositieve CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Toediening

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Service

Over

Web-App