Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij Candidiasis is voriconazol therapeutisch gelijk aan fluconazol. Fluconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring en prijs. De toepassing van voriconazol dient te worden beperkt tot bij fluconazol-resistente stammen (bv. C. krusei).

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.

Verder kan voriconazol worden toegepast bij zeldzaam voorkomende infecties met Scedosporium- en Fusarium-species.

Advies

Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen en interacties heeft lokale behandeling met clotrimazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling, met eventueel clotrimazol- of miconazolcrème bij uitwendige jeuk. Behandel recidieven in principe als een eerste infectie. Overweeg bij hardnekkige klachten bij bewezen recidiverende vulvovaginale candidiasis, behandeling ‘on demand’ of profylactische behandeling met oraal fluconazol.

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief indien een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie. In de SWAB-richtlijn Invasieve schimmelinfecties / 2017 heeft itraconazol geen voorkeur als primaire behandeling van invasieve aspergillose (op p. 18-20, 28, 30).

Indicaties

Behandeling

• Bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar van progressieve, mogelijk levensbedreigende:
  • invasieve aspergillose;
  • candidemie bij niet-neutropenische patiënten;
  • fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei);
  • ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp.

Profylaxe

• van invasieve schimmelinfecties bij hoogrisico-ontvangers (volwassenen of kinderen ≥ 2 jaar) van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).

Indicaties

• Vulvovaginale candidiasis;
• Orale candidiasis (spruw);
• Orale en/of oesofageale candidiasis bij HIV-positieve of andere immuundeficiënte patiënten (Drank);
• Dermatomycosen (bv. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) en onychomycose veroorzaakt door dermatofyten, schimmels en gisten;
• Pityriasis versicolor;
• Lymfocutane sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immuuncompetente patiënten) en histoplasmose;
• Systemische aspergillose indien een standaardtherapie onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen;
• Profylaxe voor systemische schimmelinfecties (waarvan verwacht wordt dat ze gevoelig zijn) bij patiënten met maligne hematologische aandoeningen of die een beenmergtransplantatie ondergaan én waarbij neutropenie (d.w.z. < 500 cellen/microliter) wordt verwacht, wanneer de standaardtherapie niet geschikt is (Drank);
• Offlabel: profylaxe van recidieven van pityriasis versicolor (NHG).

Gerelateerde informatie

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Voriconazol van tdm-monografie.org (van de NVZA).

Bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht starten met het intraveneuze schema en het orale schema alleen overwegen nadat significante klinische verbetering is opgetreden. Dan bij kinderen van 2–12 jaar de suspensie gebruiken, tenzij er sprake is van een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht of van malabsorptie; continueer in die gevallen intraveneuze toediening.

Schakel over van intraveneuze naar orale toedieningsvorm zodra dit mogelijk is. Bij overschakeling van intraveneuze naar orale toedieningsvorm bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar (12 t/m 14 jaar met ≥ 50 kg lichaamsgewicht; 15 t/m 17 jaar ongeacht het lichaamsgewicht) de aangegeven doseringen aanhouden; bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht is al rekening gehouden met het feit dat een 8 mg/kg i.v.-dosis een ca. 2× hogere blootstelling geeft dan een 9 mg/kg orale dosis.

Houd de behandelduur zo kort mogelijk, afhankelijk van de klinische en mycologische respons. Alleen op strikte indicatie langer behandelen dan 180 dagen (6 mnd.); bij langdurige behandeling is er meer kans op o.a. plaveiselcelcarcinoom van de huid en op niet-infectieuze periostitis.

CYP2C19-polymorfisme: Pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Verminderde leverfunctie: Bij lichte tot matige levercirrose (Child–Pughscore 5–9) de onderhoudsdosis halveren. Het gebruik bij een ernstige chronische cirrose (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht.

Verminderde nierfunctie: Het is niet nodig de dosis aan te passen bij een lichte tot ernstig verminderde nierfunctie. Vanwege accumulatie van de hulpstof SBECD bij een creatinineklaring van < 50 ml/min wordt het gebruik van de infusievloeistof die deze hulpstof bevat niet aangeraden als dit vermijdbaar is. Controleer bij noodzakelijk gebruik van de infusievloeistof zorgvuldig de serumcreatininewaarde, en ga bij toename zo mogelijk over op oraal gebruik. Voriconazol wordt gedialyseerd; een 4 uur durende hemodialyse-sessie verwijdert echter niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.

Toediening

• Oraal: De tablet of suspensie minstens 1 uur voor of 1 uur na de maaltijd innemen. De suspensie vóór gebruik goed schudden (ca. 10 s).
• Intraveneus: De i.v.-infusie gedurende 1–3 uur toedienen; infusiesnelheid max. 3 mg/kg lichaamsgewicht per uur. Niet met andere intraveneuze geneesmiddelen mengen die via dezelfde infuuslijn/canule worden geïnfundeerd. Niet gelijk toedienen met bloedproducten of geconcentreerde elektrolytoplossingen, zelfs niet via een andere infuuslijn.

Doseringen

De drank en capsules zijn niet zonder meer uitwisselbaar omdat de drank een hogere biologische beschikbaarheid heeft.

Omdat bij schimmelinfecties van de huid pas 2–4 weken na beëindiging van de therapie optimale resultaten worden bereikt, de therapieduur niet te snel verlengen.

Ouderen: Er is op basis van relatief weinig informatie, geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Verminderde nierfunctie: Overweeg een dosisaanpassing of een ander middel omdat de blootstelling aan itraconazol lager kan zijn.

Verminderde leverfunctie: Overweeg een dosisaanpassing omdat de blootstelling verhoogd kan zijn bij een verminderde leverfunctie.

Toediening

• De capsules tijdens of vlak na de maaltijd in zijn geheel innemen. Patiënten met achloorhydrie (zoals bij gebruik van protonpompremmers) wordt geadviseerd de capsules met zure dranken (zoals koolzuurhoudende frisdrank, jus d'orange, appelsap, sportdrank, ijsthee; echter niet met grapefruit-/pompelmoessap) in te nemen.
• De drank op een lege maag innemen en na inname gedurende minimaal 1 uur niet eten.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme; bv. bij 15–20% van de Aziatische populatie verloopt het metabolisme van voriconazol traag. Van de blanke en negroïde populatie is 3–5% een zgn. poor metabolizer.

Zeer vaak (> 10%): (inspanningsgebonden) dyspneu. Koorts. Reversibele visusstoornissen (ca. 30%, incl. troebel zicht, chromatopsie (chloropsie, cyanopsie, xanthopsie), fotopsie, oscillopsie, halogezicht, kleurenblindheid, nachtblindheid, gezichtsvelduitval, mouches volantes, flikkerscotoom en fotofobie). Hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Perifeer oedeem. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH) en van bilirubine.

Vaak (1-10%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, supraventriculaire aritmie. 'Acute respiratory distress syndrome' (ARDS), longoedeem. (Trombo)flebitis. Rillingen. Sinusitis. Cheilitis, gingivitis, dyspepsie, obstipatie. (Cholestatische) geelzucht, hepatitis (incl. toxische hepatitis, hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit). Retinale bloeding. Duizeligheid, slaperigheid, tremor, paresthesie, hypertonie (incl. nekstijfheid en tetanie), syncope, convulsies. Hallucinaties, depressie, angst, agitatie, verwardheid, slapeloosheid. Pijn op de borst, rugpijn. Asthenie. Exfoliatieve dermatitis, maculo–papuleuze huiduitslag, aangezichtsoedeem (incl. lipoedeem, mondoedeem, peri-orbitaal oedeem), jeuk, erytheem, fotosensibilisatie (vooral bij langdurige behandeling), alopecia. Plaveiselcelcarcinoom (o.a. cutaan SCC in situ en morbus Bowen na langdurige behandeling met voriconazol). Periostitis, waaronder van niet-infectieuze aard. Acute nierinsufficiëntie, hematurie, verhoogde creatininewaarde in het bloed. Anemie, leukopenie, agranulocytose (incl. (febriele) neutropenie), trombocytopenie (incl. immuungemedieerde trombocytopenie; ITP), pancytopenie. Hypoglykemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie.

Soms (0,1-1%): ventrikelfibrilleren, (supra)ventriculaire tachycardie, ventriculaire extrasystolen, verlengd QT_c-interval. Ataxie, extrapiramidale stoornis (incl. acathisie en parkinsonisme), hypo-esthesie, perifere neuropathie, dysgeusie, hersenoedeem, encefalopathie (incl. hypoxisch-ischemische en metabole encefalopathie, excl. van hepatische origine). Papiloedeem, oogzenuwstoornis (incl. langdurige optische neuritis), oculogyre crisis, diplopie, scleritis, blefaritis. Oorsuizen, hypoacusie, vertigo. Gezwollen tong, glossitis, gastro-enteritis, duodenitis, pseudomembraneuze colitis. Leverfalen, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiase. Pancreatitis, peritonitis, lymfangitis. Artritis. Proteïnurie, nefritis, tubulusnecrose. Overgevoeligheid, allergische dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, urticaria, purpura, eczeem. Reactie op de infusieplaats. Griepachtige symptomen, lymfadenopathie. Bijnierschorsinsufficiëntie, hypothyroïdie. Eosinofilie, beenmergfalen. Verhoogde bloedwaarden van ureum, cholesterol.

Zelden (< 0,1%): volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodale aritmie, 'torsade de pointes'. Diffuse intravasale stolling. Anafylactoïde reactie, angio-oedeem, actinische keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, geneesmiddeleruptie, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), (verergering van) psoriasis. Nystagmus, Guillain-Barré-syndroom. Hepatische encefalopathie. Optische atrofie, corneatroebeling. Pseudoporfyrie, geneesmiddelovergevoeligheid. Hyperthyroïdie.

Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, efeliden, lentigo.

Bij kinderen is de incidentie van verhoogde transaminasewaarden hoger dan bij volwassenen, ook huidreacties, met name erytheem, komen mogelijk vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): dyspneu, hoest. Koorts. Hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, dyspepsie. Huiduitslag. Hyperglykemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Bovensteluchtweginfectie zoals rinitis, sinusitis. Hypo-esthesie, dysgeusie. Obstipatie. Jeuk, urticaria. Voorbijgaand of blijvend gehoorverlies, tinnitus. Spier- of gewrichtspijn. Menstruatiestoornis. Trombocytopenie. Afwijkende leverfunctie, stijging van leverenzymwaarden, hyperbilirubinemie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, angio-oedeem, serumziekte. (Congestief) hartfalen. Levertoxiciteit, acuut (fataal) leverfalen. Pancreatitis. Paresthesie. Visuele stoornissen zoals troebel zicht en diplopie. Alopecia, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukocytoclastische vasculitis, fotosensibilisatie. Oedeem. Pollakisurie. Erectiestoornis. Leukopenie. Hypertriglyceridemie. Creatinekinase in bloed verhoogd.

Verder zijn gemeld: hypo- of hypertensie, tachycardie. Borstkaspijn. Verminderde nierfunctie, urine-incontinentie. Flatulentie. Verwardheid, tremor, slaperigheid. Dysfonie. Hyperhidrose. Vermoeidheid. Neutropenie, granulocytopenie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Verhoogde waarden in bloed van LDH, ureum, γ-GT. Abnormale urineanalyse.

Bij kinderen zijn zeer vaak (> 10%) gemeld: hypertensie, hoesten, koorts, slijmvliesontsteking, huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Voriconazol is substraat voor én remmer van CYP3A4 (krachtige remming), CYP2C9 en CYP2C19. Gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-indiceerd met:

• de CYP3A4-substraten ivabradine, kinidine en pimozide, vanwege QT_c-verlenging, en het in zeldzame gevallen optreden van 'torsade de pointes';
• rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid, vanwege klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
• hoge doses ritonavir (≥ 400 mg 2×/dag) of doses efavirenz van ≥ 400 mg 1×/dag, in verband met klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
• ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), vanwege een verhoogde ergotaminespiegel met ergotisme;
• lurasidon, aangezien bij de verwachte significante toename van de blootstelling aan lurasidon de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bestaat;
• naloxegol, omdat de concentratie naloxegol naar verwachting significant zal stijgen;
• sirolimus, vanwege klinisch belangrijke stijging van de sirolimusspiegel;
• tolvaptan, vanwege waarschijnlijk significante stijging van de plasmaconcentratie van tolvaptan;
• venetoclax tijdens het instellen en de dosistitratiefase, vanwege een waarschijnlijk significante stijging van de venetoclaxspiegel en verhoogd risico op het tumorlysissyndroom.

Venetoclax tijdens de onderhoudsfase: de dosis altijd aanpassen bij combinatie met voriconazol, zie venetoclax#doseringen; controleer goed op tekenen van toxiciteit.

Overweeg dosisverlaging van de volgende middelen, omdat via remming van CYP3A4 (het remmend effect treedt direct in) de toxische grens eerder wordt bereikt van:

• sommige benzodiazepinen (zoals alprazolam en midazolam);
• sommige opiaten (alfentanil, fentanyl, sufentanil, methadon en oxycodon);
• sommige statinen (bv. atorvastatine, simvastatine);
• ivacaftor;
• vinca-alkaloïden;
• sommige HIV–NNRTI's;

Gelijktijdig gebruik met everolimus wordt niet aanbevolen vanwege een naar verwachting klinisch belangrijke stijging van de everolimusspiegel. Bij gebruik van ciclosporine of tacrolimus de dosis hiervan direct verlagen om nefrotoxiciteit te voorkómen; verlaag de dosis van ciclosporine met 50% en die van tacrolimus met 67%. Na het staken van voriconazol de spiegel van het immunosuppressivum nauwgezet volgen en de dosering zo nodig weer aanpassen. Van tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, ribociclib, sunitinib) kan naar verwachting de plasmaconcentratie stijgen. Een verlaging van de dosis van de tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle wordt aanbevolen als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is.

Vermijd combinatie met rifabutine of fenytoïne vanwege inductie van CYP3A4 door deze stoffen; verhoog de dosering voriconazol als de combinatie noodzakelijk is; zie rubriek Doseringen. Controleer bij combinatie met rifabutine nauwgezet volledig bloedbeeld en op bijwerkingen door rifabutine zoals uveïtis. Controleer bij gebruik van fenytoïne de plasmaspiegel hiervan. Comedicatie met een lage dosering ritonavir (100 mg 2×/dag) alleen op strikte indicatie toepassen. Bij gelijktijdig gebruik met een lage dosering efavirenz de dosering van beide middelen aanpassen; zie rubriek Doseringen.

Flucloxacilline kan de plasmaconcentratie van voriconazol significant doen dalen. Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, controleer de patiënt dan op eventueel verlies van de werkzaamheid van voriconazol, bv. door 'therapeutic drug monitoring'; TDM. Mogelijk moet de dosis voriconazol verhoogd worden.

Controleer op bijwerkingen van voriconazol als het volgend op fluconazol (ook een CYP3A4-, CYP2C9- én -2C19-remmer) wordt gebruikt.

Van sommige NSAID's (zoals diclofenac en ibuprofen) en van sulfonylureumderivaten (bv. tolbutamide) kan de plasmaspiegel stijgen door remming van CYP2C9 door voriconazol. Bij gebruik van vitamine K-antagonisten (ook CYP2C9-substraten) kan een toename van de INR optreden; pas de dosering van de VKA daar aan aan.

Van de protonpompremmers die substraat zijn voor CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol en pantoprazol) kunnen de plasmaspiegels stijgen. Halveer de dosering van omeprazol bij de start van voriconazol bij een al ingestelde dosis van omeprazol van ≥ 40 mg/dag.

Bij langdurig corticosteroïd-gebruik (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden) nauwlettend controleren op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens, als na het staken van voriconazol.

Als gelijktijdige toediening met letermovir (CYP2C9- en -C19-inductor) niet kan worden vermeden, controleer dan op verminderde effectiviteit van voriconazol.

Wees voorzichtig met comedicatie die het QT–interval verlengt zoals:

• vlak na gebruik van enkele andere antimycotica (bv. fluconazol, posaconazol);
• amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol;
• domperidon;
• tricyclische antidepressiva (bv. amitriptyline, nortriptyline);
• sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, sertindol);
• methadon;
• fluorchinolonen (bv. levofloxacine, moxifloxacine), macroliden (bv. claritromycine, erytromycine);
• selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Comedicatie met norethisteron/ethinylestradiol kan de blootstellingen aan deze stoffen en aan voriconazol doen toenemen; controleer op bijwerkingen van de orale anticonceptiva en van voriconazol.

Interacties

Itraconazol remt CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp), en is zelf ook substraat voor CYP3A4.

Itraconazol is een sterke remmer van CYP3A. Gecontra-indiceerd is daarom het gebruik van de volgende geneesmiddelen, gelijktijdig met en binnen 2 weken na beëindiging van itraconazol:

• oraal toegediend midazolam, vanwege 11-voudige toename van de AUC;
• het door CYP3A4 gemetaboliseerde simvastatine, vanwege de kans op sterk verhoogde plasmaspiegels en toxiciteit, incl. rabdomyolyse;
• door CYP3A gemetaboliseerde substraten die het QT-interval kunnen verlengen (disopyramide, kinidine, mizolastine, pimozide en sertindol) en in zeldzame gevallen aanleiding kunnen geven tot 'torsade de pointes';
• aliskiren, avanafil, dabigatran, dapoxetine, darifenacine, domperidon, eplerenon, ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), irinotecan, isavuconazol, ivabradine, lercanidipine, lomitapide, lurasidon, naloxegol, quetiapine, ticagrelor en voclosporine.

Gelijktijdig gebruik met atorvastatine, bedaquiline, ebastine of eletriptan (CYP3A4-substraten) wordt afgeraden. In bepaalde condities is er ook significante interactie met de volgende CYP3A4-substraten:

• colchicine
• eliglustat
• fesoterodine
• sildenafil voor de indicatie pulmonale hypertensie;
• solifenacine
• vardenafil
  • zie voor de condities de geneesmiddelteksten.

Bij gebruik van calciumantagonisten voorzichtig zijn in verband met toename van de kans op hartfalen. De interactie kan via twee wegen optreden, namelijk via remming van CYP3A4 door itraconazol en door het additief negatieve inotrope effect van itraconazol en calciumantagonisten. Controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van de calciumantagonist. Gecontra-indiceerd is het gebruik van de calciumantagonist lercanidipine, vanwege aanzienlijke toename van de plasmaspiegel ervan.

Spiegelverlaging van andere geneesmiddelen: Itraconazol kan de plasmaspiegel van meloxicam verlagen, naar verwachting treedt ook verlaging van de plasmaspiegel op van regorafenib.

Spiegelverhoging van andere geneesmiddelen:

• Itraconazol kan de plasmaspiegels van de volgende geneesmiddelen verhogen; controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van deze geneesmiddelen:
  • vitamine K-antagonisten, direct werkende orale anticoagulantia ookwel DOAC's (het DOAC dabigatran is gecontra-indiceerd);
  • digoxine (via remming van Pgp);
  • HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir);
  • sommige glucocorticosteroïden (zoals budesonide, dexamethason, fluticason (ook inhalatie) en methylprednisolon);
  • sommige immunosuppressiva (ciclosporine, sirolimus, everolimus (bij transplantatie), tacrolimus);
  • sommige oncolytica (zoals busulfan, docetaxel, gefitinib), sommige andere oncolytica worden niet aangeraden of kunnen, met voorzichtigheid, wel worden gebruikt, zie hieronder.
• De blootstelling aan cobimetinib neemt met een factor 6,7 toe, die aan olaparib met een factor 2,7; deze combinaties worden niet aangeraden.
• Bij toepassing van de volgende anti-neoplastische middelen is stijging van de plasmaconcentraties te verwachten, daarom:
  • niet aangeraden: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, everolimus (bij maligne aandoening), ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, sunitinib, temsirolimus, trabectedine, trastuzumab-emtansine en vinca-alkaloïden (bv. vinorelbine);
  • voorzichtig bruikbaar: oraal alitretinoïne, bortezomib, brentuximab vedotine, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib en ruxolitinib.
• Bij toepassing van de volgende anti-(retro)virale middelen is stijging van de plasmaconcentratie te verwachten, daarom:
  • afgeraden: elbasvir/grazoprevir, tenofoviralafenamide en tenofovirdisoproxil;
  • voorzichtig bruikbaar: glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc en de CYP3A-remmer cobicistat.
• Wees verder voorzichtig met fentanyl, alfentanil, sufentanil, buprenorfine (i.v. en sublinguaal), methadon, oxycodon, cannabinoïden, claritromycine, rifabutine, parenteraal midazolam, alprazolam, brotizolam, buspiron, carbamazepine, repaglinide, loperamide, artemether/lumefantrine, kinine, praziquantel en rupatadine.

Spiegelverlaging van itraconazol: Itraconazol wordt zelf (ook) in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4; gebruik met sterke CYP3A4-induceerders (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, lumacaftor en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de plasmaspiegel van itraconazol en van de actieve metaboliet hydroxy-itraconazol. Geef deze combinaties bij voorkeur niet en start itraconazol pas 2 weken ná beëindiging van een CYP3A4-induceerder, dit in verband met de kans op het falen van de behandeling van de schimmelinfectie met itraconazol. Monitor als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is de antimycotische activiteit en verhoog zo nodig de dosering itraconazol (tot het effect van inductie is uitgewerkt; doorgaans is dat 2 weken na het staken van de induceerder).

Spiegelverhoging van itraconazol:

• Sterke CYP3A4-remmers (bv. cobicistat, ritonavir, saquinavir, claritromycine, erytromycine, ketoconazol, idelalisib) kunnen de plasmaspiegel van itraconazol verhogen.
• De matig-sterke CYP3A4-remmer diltiazem kan de plasmaspiegel van itraconazol waarschijnlijk ook verhogen.
• Ook ciprofloxacine kan de plasmaspiegel van en blootstelling aan itraconazol verhogen.

Gecombineerd gebruik van alle in de lijst hierboven genoemde geneesmiddelen met itraconazol moet voorzichtig gebeuren.

Wees ook voorzichtig met andere hepatotoxische comedicatie, in verband met mogelijk ernstige levertoxiciteit.

Absorptie vanuit de capsule: Middelen die de pH van de maag verhogen (bv. antacida), minstens 2 uur na de inname van itraconazol capsules innemen, omdat de biologische beschikbaarheid van itraconazol uit de capsules beïnvloed wordt door de pH van de maag. Dit geldt niet voor de itraconazol drank. Bij gebruik van H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers of in geval van achloorhydrie de capsules innemen met een koolzuurhoudende frisdrank met een lage pH (bv. cola).

Sorbitol, in de drank, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische doseringen teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Itraconazol passeert de placenta (bij ratten).

Teratogenese: Redelijke ervaring met itraconazol tijdens de zwangerschap laat geen eenduidig verhoogd risico op aangeboren afwijkingen zien. Een licht vergroot risico (op specifieke afwijkingen) is met de huidige aantallen onderzochte zwangerschappen (ca. 1000 blootstellingen in het 1^e trimester, meestal een kuur van max. 7 dagen) nog niet uit te sluiten. Bij dieren, is bij hoge doses een dosisafhankelijke toename van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit en teratogeniteit gebleken (ernstige skeletafwijkingen, encefalokèle, macroglossie).

Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig worden gebruikt, echter weeg zeker in het 1^e trimester zorgvuldig af tegen de ernst van de infectie. Volgens de fabrikant is gebruik gecontra-indiceerd, tenzij er sprake is van een levensbedreigende infectie.

Overig: Volgens de fabrikant dient een vruchtbare vrouw adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie én tot de eerstvolgende menstruatie na het eind van de therapie. Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer kleine hoeveelheden.

Advies: Het gebruik van dit middel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine, zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Zie voor andere contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Tekenen van ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen (aanwezig of in de voorgeschiedenis), tenzij sprake is van een levensbedreigende of andere ernstige infectie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de plasmaspiegel bij opvallend weinig werkzaamheid of bij meer of ernstigere bijwerkingen, omdat er sprake kan zijn van een CYP2C19-polymorfisme.

Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica of ketoconazol (dat niet meer geregistreerd is als antimycoticum).

Voorzichtig bij risicofactoren voor aritmieën en/of QT-verlenging zoals bradycardie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathieën (m.n. bij aanwezigheid van hartfalen), myocardinfarct, een hogere leeftijd, bestaande symptomatische aritmieën, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Controleer op Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie vóór het instellen en tijdens de behandeling en, corrigeer ze wanneer nodig.

Controleer de leverfunctie vóór het begin van deze behandeling en ten minste wekelijks gedurende de eerste maand ervan, daarna maandelijks mits de leverfunctie niet verslechtert. Overweeg de toediening te staken bij klinische klachten en symptomen die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening of bij significante stijging van de leverfunctiewaarden. De leverdisfunctie is meestal reversibel na het staken van de therapie. Er is meer kans op ernstige hepatische reacties bij hematologische maligniteiten. Het gebruik bij ernstige chronische levercirrose (Child–Pughscore 10–15) is niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid bij afwijkende leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF) of een totaal bilirubine van > 5× de 'upper limit of normal range' (ULN).

Controleer de nierfunctie tijdens gebruik. Bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van < 50 ml/min) treedt er accumulatie op van de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine (SBECD), in sommige i.v.-infusievloeistoffen; aanbevolen wordt over te schakelen naar orale toediening.

Controleer nauwlettend op bijnierschorsdisfunctie bij patiënten die langdurig voriconazol en corticosteroïden krijgen (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden), zowel tijdens als na het staken van voriconazol. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die andere azolen kregen (bv. ketoconazol), reversibele gevallen zijn gemeld bij patiënten die voriconazol kregen.

Bij risicofactoren voor acute pancreatitis, zoals recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie, is controle aangewezen, bv. van serumamylase of -lipase.

Dermatologische bijwerkingen

• Ernstige huidreacties, die fataal kunnen zijn, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS-syndroom zijn gemeld; bij een verdere uitbreiding van een eventuele huiduitslag de toediening staken.
• Vermijd in verband met fotosensibilisatie blootstelling aan overvloedig zonlicht of UV–stralen en neem beschermende maatregelen zoals beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Er is een potentieel verhoogd risico op huidreacties/toxiciteit bij gelijktijdig gebruik van fotosensibiliserende middelen (bv. methotrexaat). Bij fototoxiciteit is er kans op het ontstaan van plaveiselcelcarcinoom van de huid. Als fototoxische reacties (incl. efeliden, lentigo, pseudoporfyrie, actinische keratose, vooral bij langdurige behandeling) optreden, het staken van dit middel overwegen en doorverwijzen naar een dermatoloog.
• Bij optreden van premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom (SCC) voriconazol staken. Bij kinderen treden vaker fototoxische reacties op; bij risicopatiëntjes ook na staken van de behandeling dermatologische controle blijven uitvoeren.

Bij optreden van skeletpijn de diagnose (niet-infectieuze) periostitis overwegen; overweeg bij radiologische bevestiging het staken van deze therapie.

Bij de profylaxe deze staken bij het optreden van (ernstige) bijwerkingen zoals aanhoudende visuele stoornissen, hepatotoxiciteit, periostitis en ernstige huidreacties (incl. fototoxiciteit, SCC).

Bij kinderen van 2–12 jaar met malabsorptie en een, voor de leeftijd, zeer laag lichaamsgewicht kán de biologische beschikbaarheid beperkt zijn; i.v.-toediening wordt dan aanbevolen. Het gebruik bij kinderen van 2–12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet onderzocht. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen < 2 jaar, vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica omdat niet bekend is of er kruisovergevoeligheid kan optreden.

Vanwege mogelijke kruisresistentie kunnen fluconazol-resistente stammen van Candida-species bij systemische candidose mogelijk ongevoelig zijn voor itraconazol. Bepaal de gevoeligheid van deze verwekkers voor itraconazol vóór de start van het gebruik.

Itraconazol kan ernstige levertoxiciteit (soms fataal) veroorzaken; dit kan al optreden in de eerste week of eerste maand van het gebruik. Start het gebruik niet bij verhoogde leverenzymwaarden, een bestaande actieve leveraandoening óf een door geneesmiddelgebruik veroorzaakte leveraandoening in het verleden, tenzij sprake is van een ernstige of levensbedreigende infectie waarbij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico's. Controleer tijdens het gebruik regelmatig de leverenzymwaarden en instrueer de patiënt zich direct te melden als symptomen van hepatitis ontstaan, zoals anorexie, misselijkheid, braken, buikpijn, donkere urine en vermoeidheid. Staak de toepassing onmiddellijk en controleer de leverfuncties bij het optreden van deze symptomen. In de meeste gevallen van ernstige hepatotoxiciteit betrof het patiënten die voorafgaand aan het gebruik al een leveraandoening hadden, behandeld werden voor systemische indicaties, die leden aan andere ernstige aandoeningen en/of die andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruikten. In enkele gevallen betrof het patiënten zonder bestaande leveraandoening.

Bij patiënten met hartfalen (ook in de voorgeschiedenis) alleen op zeer strikte indicatie toepassen vanwege het negatief inotrope effect van itraconazol (vooral bij de hogere dosering van 400 mg/dag), zie ook de rubriek Contra-indicaties. Houd bij de afweging om een dergelijke patiënt toch te behandelen met itraconazol rekening met factoren als de ernst van de indicatie, de dosis en duur van de behandeling en individuele risicofactoren voor hartfalen. Risicofactoren voor optreden van hartfalen zijn bestaande ischemische hartziekte, hartklepaandoeningen, belangrijke longziekten zoals COPD; en nierfalen en andere oedemateuze aandoeningen. Instrueer de patiënt over de symptomen van hartfalen en controleer hierop tijdens de behandeling; als dergelijke symptomen optreden, staak het gebruik. Wees voorzichtig bij gebruik van calciumantagonisten, zie ook rubriek Interacties.

Bij een verminderde nierfunctie kan de blootstelling aan itraconazol lager zijn; een grote interindividuele variatie is waargenomen bij patiënten met nierinsufficiëntie bij gebruik van de capsules.

Cystische fibrose: Bij CF-patiënten is bij gebruik van de drank variabiliteit in de plasmaspiegel van itraconazol waargenomen. Die kan leiden tot subtherapeutische concentraties. Het risico hierop is mogelijk hoger bij een leeftijd < 16 jaar. Overweeg bij uitblijven van respons, over te schakelen op een ander middel.

Overweeg bij patiënten met verminderde maag-darmmotiliteit 'therapeutic drug monitoring' (TDM).

Staak bij de eerste tekenen van neuropathie het gebruik van dit middel.

Gehoorverlies verdwijnt meestal na het staken van dit middel, maar kan bij sommige patiënten aanhouden. Bij verschillende meldingen van gehoorverlies betrof het gelijktijdig gebruik met kinidine, wat gecontra-indiceerd is (zie rubriek Contra-indicaties).

Bij profylaxe bij neutropene patiënten is diarree de meest voorkomende bijwerking. Dit kan leiden tot verminderde absorptie van itraconazol en wijziging van de darmflora in het voordeel van schimmelkolonisatie; overweeg de behandeling te staken.

Bij ernstig neutropene patiënten is itraconazol drank niet onderzocht voor de behandeling van orale en/of oesofageale candidose. Gebruik de drank niet voor de initiatie van de behandeling bij patiënten die een direct risico op systemische candidose hebben. Farmacokinetische parameters uit klinische studies bij neutropene patiënten tonen een grote interindividuele variatie aan.

Langdurig gebruik (achtereenvolgend of cumulatief > 6 mnd.) wordt afgeraden, tenzij er therapeutisch geen alternatief voorhanden is.

Onderzoeksgegevens en ervaring, volgens de fabrikant

• Over het gebruik bij ouderen zijn weinig gegevens. Houd bij hen rekening met het vaker voorkomen van een verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en met andere comorbiditeit en comedicatie (zie ook rubriek Interacties);
• Er zijn weinig gegevens over itraconazol bij een verminderde lever- en/of nierfunctie. Er zijn geen gegevens over langdurig gebruik van itraconazol bij patiënten met levercirrose;
• Over de werkzaamheid bij paracoccidioïdomycose bij AIDS-patiënten zijn geen gegevens beschikbaar.

Hulpstoffen: Propyleenglycol, in de drank (104 mg/ml), bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met voriconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met itraconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met breedspectrum antifungale activiteit. Voriconazol remt de – door het fungale CYP gemedieerde – demethylering van 14α-sterol, een essentiële stap in de fungale biosynthese van ergosterol. Voriconazol is selectiever voor de fungale CYP–enzymen van schimmels dan voor de verschillende CYP–enzymensystemen van zoogdieren.

Een gedeeltelijke of volledige respons is gezien bij:

• Aspergillus spp., waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans;
• Candida spp., waaronder fluconazol-resistente stammen van C. albicans en C. glabrata, het fluconazol-resistente C. krusei, en verder C. parapsilosis, C. tropicalis en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii;
• Fusarium spp. en Scedosporium spp., waaronder S. apiospermum en S. prolificans.
• Verder ook bij geïsoleerde gevallen van schimmelinfectie met: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (waaronder P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis en Trichosporon spp. (waaronder T. beigelii).

In vitro is werkzaamheid waargenomen tegen klinische isolaten van: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Synthetisch triazoolderivaat. Itraconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Itraconazol heeft een fungicide werking tegen dermatofyten, gisten, Aspergillus spp. en andere pathogene fungi.

Doorgaans gevoelig voor itraconazol zijn:

• Schimmels: Aspergillus spp. (uitgezonderd sommige stammen van A. fumigatus); Coccidioides immitis, Geotrichum spp., Pseudallescheria boydii en Trichosporon spp.
• Gisten: Candida albicans,Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans en Malassezia spp. (voorheen Pityrosporum).
• Dermatofyten: Epidermophyton floccosum, Microsporum spp. en Trichophyton spp.
• Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii en Talaromyces marneffei (voorheen Penicillium marneffei).

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij:

• Schimmels: sommige stammen van Aspergillus fumigatus;
• Gisten: Candida krusei en de van nature intermediair gevoelige Candida glabrata en Candida tropicalis.

Kruisresistentie is mogelijk binnen de groep van (tri)azolen. Bepaal bij systemische Candida-infecties met (vermoedelijk) fluconazol-resistente stammen de gevoeligheid vóórdat met itraconazol wordt gestart, omdat niet kan worden aangenomen dat deze stammen gevoelig zijn voor itraconazol.

Inherent resistent zijn:

• Mucormycetes (voorheen Zygomycetes) (bv. Lichtheimia spp. (voorheen Absidia spp.), Mucor spp., Rhizomucor spp. en Rhizopus spp.);
• Fusarium spp., Lomentospora prolificans (voorheen Scedosporium proliferans) en Scopulariopsis spp.

Bij schimmelinfecties van de huid worden optimale klinische en mycologische resultaten bereikt na 2–4 weken en bij schimmelinfecties van de nagels na 6–9 maanden.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

voriconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk

Groepsinformatie

itraconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)