Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij Candidiasis is voriconazol therapeutisch gelijk aan fluconazol. Fluconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring en prijs. De toepassing van voriconazol dient te worden beperkt tot bij fluconazol-resistente stammen (bv. C. krusei).

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.

Verder kan voriconazol worden toegepast bij zeldzaam voorkomende infecties met Scedosporium- en Fusarium-species.

Advies

Profylaxe tegen Aspergillose is controversieel (risico van ontstaan van verminderd gevoelige stammen). Indien wordt gekozen voor profylaxe tegen Aspergillus, is posaconazol het enige bewezen effectieve middel. Bij de behandeling van aspergillose en zeldzaam voorkomende schimmelinfecties met de species Scedosporium en Fusarium komt posaconazol in aanmerking als behandeling met amfotericine B, itraconazol en fluconazol heeft gefaald. De effectiviteit van posaconazol is hierbij vergelijkbaar met die van voriconazol. Voriconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring. Een uitzondering hierop vormt zygomycose, waarbij posaconazol, in tegenstelling tot voriconazol, werkzaam is.

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

De standaardbehandeling van mucormycose bestaat uit het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

Indicaties

Behandeling

• Bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar van progressieve, mogelijk levensbedreigende:
  • invasieve aspergillose;
  • candidemie bij niet-neutropenische patiënten;
  • fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei);
  • ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp.

Profylaxe

• van invasieve schimmelinfecties bij hoogrisico-ontvangers (volwassenen of kinderen ≥ 2 jaar) van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).

Indicaties

• Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassenen.
• Behandeling van invasieve schimmelinfecties bij ongevoeligheid óf bij intolerantie voor de standaardbehandeling bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar:
  • invasieve aspergillose die ongevoelig* is voor amfotericine B of itraconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen;
  • fusariose die ongevoelig* is voor amfotericine B óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • chromoblastomycose en mycetoom die ongevoelig* zijn voor itraconazol óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • coccidioïdomycose die ongevoelig* is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen.

* Ongevoeligheid volgens de fabrikant: progressie van de infectie, of uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

• Behandeling van orofaryngeale candidiasis (alleen de suspensie) bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.
• Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar met een hoog risico op het ontwikkelen van deze infecties bij:
  • patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS), waarbij die therapie naar verwachting leidt tot aanhoudende neutropenie;
  • patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ontvangen hebben en die hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD).

Gerelateerde informatie

• orofaryngeale candidiasis

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Voriconazol van tdm-monografie.org (van de NVZA).

Bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht starten met het intraveneuze schema en het orale schema alleen overwegen nadat significante klinische verbetering is opgetreden. Dan bij kinderen van 2–12 jaar de suspensie gebruiken, tenzij er sprake is van een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht of van malabsorptie; continueer in die gevallen intraveneuze toediening.

Schakel over van intraveneuze naar orale toedieningsvorm zodra dit mogelijk is. Bij overschakeling van intraveneuze naar orale toedieningsvorm bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar (12 t/m 14 jaar met ≥ 50 kg lichaamsgewicht; 15 t/m 17 jaar ongeacht het lichaamsgewicht) de aangegeven doseringen aanhouden; bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht is al rekening gehouden met het feit dat een 8 mg/kg i.v.-dosis een ca. 2× hogere blootstelling geeft dan een 9 mg/kg orale dosis.

Houd de behandelduur zo kort mogelijk, afhankelijk van de klinische en mycologische respons. Alleen op strikte indicatie langer behandelen dan 180 dagen (6 mnd.); bij langdurige behandeling is er meer kans op o.a. plaveiselcelcarcinoom van de huid en op niet-infectieuze periostitis.

CYP2C19-polymorfisme: Pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Verminderde leverfunctie: Bij lichte tot matige levercirrose (Child–Pughscore 5–9) de onderhoudsdosis halveren. Het gebruik bij een ernstige chronische cirrose (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht.

Verminderde nierfunctie: Het is niet nodig de dosis aan te passen bij een lichte tot ernstig verminderde nierfunctie. Vanwege accumulatie van de hulpstof SBECD bij een creatinineklaring van < 50 ml/min wordt het gebruik van de infusievloeistof die deze hulpstof bevat niet aangeraden als dit vermijdbaar is. Controleer bij noodzakelijk gebruik van de infusievloeistof zorgvuldig de serumcreatininewaarde, en ga bij toename zo mogelijk over op oraal gebruik. Voriconazol wordt gedialyseerd; een 4 uur durende hemodialyse-sessie verwijdert echter niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.

Toediening

• Oraal: De tablet of suspensie minstens 1 uur voor of 1 uur na de maaltijd innemen. De suspensie vóór gebruik goed schudden (ca. 10 s).
• Intraveneus: De i.v.-infusie gedurende 1–3 uur toedienen; infusiesnelheid max. 3 mg/kg lichaamsgewicht per uur. Niet met andere intraveneuze geneesmiddelen mengen die via dezelfde infuuslijn/canule worden geïnfundeerd. Niet gelijk toedienen met bloedproducten of geconcentreerde elektrolytoplossingen, zelfs niet via een andere infuuslijn.

Doseringen

Let op! de suspensie en de maagsapresistente tabletten zijn onderling niet uitwisselbaar. De tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentratie en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan posaconazol. De in Nederland regulier beschikbare suspensies zijn niet geregistreerd voor gebruik door kinderen; de veiligheid en werkzaamheid bij hen zijn niet vastgesteld.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. De fabrikant adviseert bij matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) bij voorkeur de orale preparaten te gebruiken. De infusievloeistof alleen op strikte indicatie gebruiken vanwege mogelijke accumulatie van de hulpstof natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine (SBECD); controleer nauwgezet het serumcreatinine.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, echter wees voorzichtig vanwege een mogelijk hogere plasmablootstelling.

Toediening

• Intraveneus:
  • Na verdunning van het concentraat, de infusievloeistof langzaam toedienen via een centrale veneuze lijn (of PICC) gedurende 90 min. Als toediening via zo'n lijn niet mogelijk is, dien dan een enkele infusie toe via een perifere veneuze katheter, gedurende 30 min. Een langere infusieduur vergroot de kans op tromboflebitis en andere infusieplaatsreacties.
• Oraal:
  • De tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water; de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen;
  • De suspensie goed schudden voor gebruik. Dien elke dosis toe tijdens of direct na de maaltijd, of direct na een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme; bv. bij 15–20% van de Aziatische populatie verloopt het metabolisme van voriconazol traag. Van de blanke en negroïde populatie is 3–5% een zgn. poor metabolizer.

Zeer vaak (> 10%): (inspanningsgebonden) dyspneu. Koorts. Reversibele visusstoornissen (ca. 30%, incl. troebel zicht, chromatopsie (chloropsie, cyanopsie, xanthopsie), fotopsie, oscillopsie, halogezicht, kleurenblindheid, nachtblindheid, gezichtsvelduitval, mouches volantes, flikkerscotoom en fotofobie). Hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Perifeer oedeem. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH) en van bilirubine.

Vaak (1-10%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, supraventriculaire aritmie. 'Acute respiratory distress syndrome' (ARDS), longoedeem. (Trombo)flebitis. Rillingen. Sinusitis. Cheilitis, gingivitis, dyspepsie, obstipatie. (Cholestatische) geelzucht, hepatitis (incl. toxische hepatitis, hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit). Retinale bloeding. Duizeligheid, slaperigheid, tremor, paresthesie, hypertonie (incl. nekstijfheid en tetanie), syncope, convulsies. Hallucinaties, depressie, angst, agitatie, verwardheid, slapeloosheid. Pijn op de borst, rugpijn. Asthenie. Exfoliatieve dermatitis, maculo–papuleuze huiduitslag, aangezichtsoedeem (incl. lipoedeem, mondoedeem, peri-orbitaal oedeem), jeuk, erytheem, fotosensibilisatie (vooral bij langdurige behandeling), alopecia. Plaveiselcelcarcinoom (o.a. cutaan SCC in situ en morbus Bowen na langdurige behandeling met voriconazol). Periostitis, waaronder van niet-infectieuze aard. Acute nierinsufficiëntie, hematurie, verhoogde creatininewaarde in het bloed. Anemie, leukopenie, agranulocytose (incl. (febriele) neutropenie), trombocytopenie (incl. immuungemedieerde trombocytopenie; ITP), pancytopenie. Hypoglykemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie.

Soms (0,1-1%): ventrikelfibrilleren, (supra)ventriculaire tachycardie, ventriculaire extrasystolen, verlengd QT_c-interval. Ataxie, extrapiramidale stoornis (incl. acathisie en parkinsonisme), hypo-esthesie, perifere neuropathie, dysgeusie, hersenoedeem, encefalopathie (incl. hypoxisch-ischemische en metabole encefalopathie, excl. van hepatische origine). Papiloedeem, oogzenuwstoornis (incl. langdurige optische neuritis), oculogyre crisis, diplopie, scleritis, blefaritis. Oorsuizen, hypoacusie, vertigo. Gezwollen tong, glossitis, gastro-enteritis, duodenitis, pseudomembraneuze colitis. Leverfalen, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiase. Pancreatitis, peritonitis, lymfangitis. Artritis. Proteïnurie, nefritis, tubulusnecrose. Overgevoeligheid, allergische dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, urticaria, purpura, eczeem. Reactie op de infusieplaats. Griepachtige symptomen, lymfadenopathie. Bijnierschorsinsufficiëntie, hypothyroïdie. Eosinofilie, beenmergfalen. Verhoogde bloedwaarden van ureum, cholesterol.

Zelden (< 0,1%): volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodale aritmie, 'torsade de pointes'. Diffuse intravasale stolling. Anafylactoïde reactie, angio-oedeem, actinische keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, geneesmiddeleruptie, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), (verergering van) psoriasis. Nystagmus, Guillain-Barré-syndroom. Hepatische encefalopathie. Optische atrofie, corneatroebeling. Pseudoporfyrie, geneesmiddelovergevoeligheid. Hyperthyroïdie.

Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, efeliden, lentigo.

Bij kinderen is de incidentie van verhoogde transaminasewaarden hoger dan bij volwassenen, ook huidreacties, met name erytheem, komen mogelijk vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γGT) en bilirubinewaarde.

Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, de hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, slijmvliesontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor. Afwijkende thoraxfoto.

Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorbeschadiging. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.

Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Voriconazol is substraat voor én remmer van CYP3A4 (krachtige remming), CYP2C9 en CYP2C19. Gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-indiceerd met:

• de CYP3A4-substraten ivabradine, kinidine en pimozide, vanwege QT_c-verlenging, en het in zeldzame gevallen optreden van 'torsade de pointes';
• rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid, vanwege klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
• hoge doses ritonavir (≥ 400 mg 2×/dag) of doses efavirenz van ≥ 400 mg 1×/dag, in verband met klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
• ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), vanwege een verhoogde ergotaminespiegel met ergotisme;
• lurasidon, aangezien bij de verwachte significante toename van de blootstelling aan lurasidon de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bestaat;
• naloxegol, omdat de concentratie naloxegol naar verwachting significant zal stijgen;
• sirolimus, vanwege klinisch belangrijke stijging van de sirolimusspiegel;
• tolvaptan, vanwege waarschijnlijk significante stijging van de plasmaconcentratie van tolvaptan;
• venetoclax tijdens het instellen en de dosistitratiefase, vanwege een waarschijnlijk significante stijging van de venetoclaxspiegel en verhoogd risico op het tumorlysissyndroom.

Venetoclax tijdens de onderhoudsfase: de dosis altijd aanpassen bij combinatie met voriconazol, zie venetoclax#doseringen; controleer goed op tekenen van toxiciteit.

Overweeg dosisverlaging van de volgende middelen, omdat via remming van CYP3A4 (het remmend effect treedt direct in) de toxische grens eerder wordt bereikt van:

• sommige benzodiazepinen (zoals alprazolam en midazolam);
• sommige opiaten (alfentanil, fentanyl, sufentanil, methadon en oxycodon);
• sommige statinen (bv. atorvastatine, simvastatine);
• ivacaftor;
• vinca-alkaloïden;
• sommige HIV–NNRTI's;

Gelijktijdig gebruik met everolimus wordt niet aanbevolen vanwege een naar verwachting klinisch belangrijke stijging van de everolimusspiegel. Bij gebruik van ciclosporine of tacrolimus de dosis hiervan direct verlagen om nefrotoxiciteit te voorkómen; verlaag de dosis van ciclosporine met 50% en die van tacrolimus met 67%. Na het staken van voriconazol de spiegel van het immunosuppressivum nauwgezet volgen en de dosering zo nodig weer aanpassen. Van tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, ribociclib, sunitinib) kan naar verwachting de plasmaconcentratie stijgen. Een verlaging van de dosis van de tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle wordt aanbevolen als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is.

Vermijd combinatie met rifabutine of fenytoïne vanwege inductie van CYP3A4 door deze stoffen; verhoog de dosering voriconazol als de combinatie noodzakelijk is; zie rubriek Doseringen. Controleer bij combinatie met rifabutine nauwgezet volledig bloedbeeld en op bijwerkingen door rifabutine zoals uveïtis. Controleer bij gebruik van fenytoïne de plasmaspiegel hiervan. Comedicatie met een lage dosering ritonavir (100 mg 2×/dag) alleen op strikte indicatie toepassen. Bij gelijktijdig gebruik met een lage dosering efavirenz de dosering van beide middelen aanpassen; zie rubriek Doseringen.

Flucloxacilline kan de plasmaconcentratie van voriconazol significant doen dalen. Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, controleer de patiënt dan op eventueel verlies van de werkzaamheid van voriconazol, bv. door 'therapeutic drug monitoring'; TDM. Mogelijk moet de dosis voriconazol verhoogd worden.

Controleer op bijwerkingen van voriconazol als het volgend op fluconazol (ook een CYP3A4-, CYP2C9- én -2C19-remmer) wordt gebruikt.

Van sommige NSAID's (zoals diclofenac en ibuprofen) en van sulfonylureumderivaten (bv. tolbutamide) kan de plasmaspiegel stijgen door remming van CYP2C9 door voriconazol. Bij gebruik van vitamine K-antagonisten (ook CYP2C9-substraten) kan een toename van de INR optreden; pas de dosering van de VKA daar aan aan.

Van de protonpompremmers die substraat zijn voor CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol en pantoprazol) kunnen de plasmaspiegels stijgen. Halveer de dosering van omeprazol bij de start van voriconazol bij een al ingestelde dosis van omeprazol van ≥ 40 mg/dag.

Bij langdurig corticosteroïd-gebruik (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden) nauwlettend controleren op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens, als na het staken van voriconazol.

Als gelijktijdige toediening met letermovir (CYP2C9- en -C19-inductor) niet kan worden vermeden, controleer dan op verminderde effectiviteit van voriconazol.

Wees voorzichtig met comedicatie die het QT–interval verlengt zoals:

• vlak na gebruik van enkele andere antimycotica (bv. fluconazol, posaconazol);
• amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol;
• domperidon;
• tricyclische antidepressiva (bv. amitriptyline, nortriptyline);
• sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, sertindol);
• methadon;
• fluorchinolonen (bv. levofloxacine, moxifloxacine), macroliden (bv. claritromycine, erytromycine);
• selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Comedicatie met norethisteron/ethinylestradiol kan de blootstellingen aan deze stoffen en aan voriconazol doen toenemen; controleer op bijwerkingen van de orale anticonceptiva en van voriconazol.

Interacties

Posaconazol is een krachtige CYP3A4–remmer. Gecontra-indiceerd is daarom het gelijktijdig gebruik van:

• ergot-alkaloïden, omdat door stijging van de plasmaconcentratie van (dihydro)ergotamine (via CYP3A4) ergotisme kan ontstaan;
• de CYP3A4-substraten pimozide, artemether/lumefantrine of kinidine, omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen kunnen leiden tot verlenging van het QT_c-interval met in zeldzame gevallen het optreden van 'torsade de pointes';
• statinen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (atorvastatine en simvastatine), vanwege een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van deze middelen met een risico op myopathie en rabdomyolyse;
• venetoclax tijdens de start- en dosistitratiefase bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL), vanwege meer kans op het tumorlysissyndroom en neutropenie.

Ook de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die voor een belangrijk deel substraat zijn van CYP3A4, kunnen worden verhoogd tot toxische spiegels. Verlaag de dosering van het CYP3A4-substraat en/of controleer de bloedspiegel ervan nauwkeurig. Vermijd combinatie met de volgende CYP3A4-substraten:

• alprazolam en midazolam; cave verlengde sedatie en mogelijk ademhalingsdepressie;
• atazanavir;
• non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's);
• de calciumantagonisten diltiazem, nifedipine en verapamil;
• sirolimus, als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is verlaag dan de dosering van sirolimus sterk en controleer de dalconcentraties ervan in volbloed zeer frequent;
• ciclosporine en tacrolimus, of verlaag de dosering van deze immunosuppressiva.

Posaconazol verhoogt de blootstelling aan rifabutine met ca. 72%. Vermijd deze combinatie, als dit niet mogelijk is de patiënt controleren op ernstige bijwerkingen van rifabutine (bv. bloedbeeldafwijkingen, uveïtis). Vermijd combinatie met vinca-alkaloïden (zoals vincristine, vinblastine), omdat posaconazol de blootstelling aan deze middelen kan verhogen door CYP3A4-remming. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, zoals neurotoxiciteit, convulsies, perifere neuropathie, het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) en paralytische ileus. Controleer op bijwerkingen en toxiciteit van antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn (o.a. HIV-proteaseremmers). Controleer bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne de serumcalciumspiegel (vanwege hypercalciëmie) en overweeg een dosisaanpassing van tretinoïne tijdens de therapie met posaconazol en tijdens de eerstvolgende dagen erna.

Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (o.a. rifampicine, rifabutine, efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon) verlagen de plasmaspiegels van posaconazol; vermijd deze combinaties bij voorkeur vanwege kans op falen van de therapie.

Posaconazol is een substraat voor p-glycoproteïne (Pgp). Geneesmiddelen die het Pgp beïnvloeden kunnen de biologische beschikbaarheid en eliminatie van posaconazol veranderen; vermijd deze combinaties. Het combineren met sterke Pgp-remmers (zoals ciclosporine, kinidine en verapamil) en matig sterke Pgp-remmers (zoals amiodaron, claritromycine, ketoconazol en itraconazol) vergroot de blootstelling aan posaconazol. Sint-janskruid, rifampicine, rifabutine zijn Pgp-inductoren en kunnen de biologische beschikbaarheid van posaconazol verminderen. Toediening van andere azolen gelijktijdig met digoxine is geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine; controleer digoxinespiegels bij het opstarten of staken van de behandeling met posaconazol.

H₂-receptorantagonisten (bv. cimetidine) en protonpompremmers (bv. esomeprazol) verlagen bij gebruik van de suspensie de plasmaconcentratie van posaconazol aanzienlijk, waarschijnlijk door verlaging van de zuurproductie (= verhoging van de pH) in de maag; vermijd deze combinaties bij voorkeur. Voor de maagsapresistente tabletten is deze interactie niet van toepassing; hierbij is dit effect niet aangetoond.

Bij gelijktijdig gebruik met glipizide (een sulfonylureumderivaat) is een daling van de glucoseconcentraties waargenomen.

Fosamprenavir kan de blootstelling aan posaconazol verlagen met ca. 23%.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische doseringen teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische dosering schadelijk gebleken (malformaties van het skelet, verminderde postnatale levensvatbaarheid).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptie toe te passen gedurende de behandeling. Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine, zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Zie voor andere contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de plasmaspiegel bij opvallend weinig werkzaamheid of bij meer of ernstigere bijwerkingen, omdat er sprake kan zijn van een CYP2C19-polymorfisme.

Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica of ketoconazol (dat niet meer geregistreerd is als antimycoticum).

Voorzichtig bij risicofactoren voor aritmieën en/of QT-verlenging zoals bradycardie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathieën (m.n. bij aanwezigheid van hartfalen), myocardinfarct, een hogere leeftijd, bestaande symptomatische aritmieën, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Controleer op Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie vóór het instellen en tijdens de behandeling en, corrigeer ze wanneer nodig.

Controleer de leverfunctie vóór het begin van deze behandeling en ten minste wekelijks gedurende de eerste maand ervan, daarna maandelijks mits de leverfunctie niet verslechtert. Overweeg de toediening te staken bij klinische klachten en symptomen die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening of bij significante stijging van de leverfunctiewaarden. De leverdisfunctie is meestal reversibel na het staken van de therapie. Er is meer kans op ernstige hepatische reacties bij hematologische maligniteiten. Het gebruik bij ernstige chronische levercirrose (Child–Pughscore 10–15) is niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid bij afwijkende leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF) of een totaal bilirubine van > 5× de 'upper limit of normal range' (ULN).

Controleer de nierfunctie tijdens gebruik. Bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van < 50 ml/min) treedt er accumulatie op van de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine (SBECD), in sommige i.v.-infusievloeistoffen; aanbevolen wordt over te schakelen naar orale toediening.

Controleer nauwlettend op bijnierschorsdisfunctie bij patiënten die langdurig voriconazol en corticosteroïden krijgen (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden), zowel tijdens als na het staken van voriconazol. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die andere azolen kregen (bv. ketoconazol), reversibele gevallen zijn gemeld bij patiënten die voriconazol kregen.

Bij risicofactoren voor acute pancreatitis, zoals recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie, is controle aangewezen, bv. van serumamylase of -lipase.

Dermatologische bijwerkingen

• Ernstige huidreacties, die fataal kunnen zijn, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS-syndroom zijn gemeld; bij een verdere uitbreiding van een eventuele huiduitslag de toediening staken.
• Vermijd in verband met fotosensibilisatie blootstelling aan overvloedig zonlicht of UV–stralen en neem beschermende maatregelen zoals beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Er is een potentieel verhoogd risico op huidreacties/toxiciteit bij gelijktijdig gebruik van fotosensibiliserende middelen (bv. methotrexaat). Bij fototoxiciteit is er kans op het ontstaan van plaveiselcelcarcinoom van de huid. Als fototoxische reacties (incl. efeliden, lentigo, pseudoporfyrie, actinische keratose, vooral bij langdurige behandeling) optreden, het staken van dit middel overwegen en doorverwijzen naar een dermatoloog.
• Bij optreden van premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom (SCC) voriconazol staken. Bij kinderen treden vaker fototoxische reacties op; bij risicopatiëntjes ook na staken van de behandeling dermatologische controle blijven uitvoeren.

Bij optreden van skeletpijn de diagnose (niet-infectieuze) periostitis overwegen; overweeg bij radiologische bevestiging het staken van deze therapie.

Bij de profylaxe deze staken bij het optreden van (ernstige) bijwerkingen zoals aanhoudende visuele stoornissen, hepatotoxiciteit, periostitis en ernstige huidreacties (incl. fototoxiciteit, SCC).

Bij kinderen van 2–12 jaar met malabsorptie en een, voor de leeftijd, zeer laag lichaamsgewicht kán de biologische beschikbaarheid beperkt zijn; i.v.-toediening wordt dan aanbevolen. Het gebruik bij kinderen van 2–12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet onderzocht. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen < 2 jaar, vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.

Verricht leverfunctietesten bij de start van en tijdens de therapie. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen deze therapie te staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QT_c-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens deze therapie.

Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.

Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Andere aandachtspunten:

• Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties.
• Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen.
• Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen.
• De plasmaconcentratie van posaconazol kan bij sommige patiënten na verloop van tijd hoger worden bij gebruik van de tabletten. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval is niet uit te sluiten.
• Na gebruik van de tabletten zijn de plasmaconcentraties over het algemeen hoger dan die verkregen met de suspensie.
• Na toediening van de infusievloeistof zijn de plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die bij de suspensie.

De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld, er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Hulpstoffen

• Benzylalcohol, in sommige suspensies, in grote hoeveelheden kan zich ophopen in het lichaam en metabole acidose veroorzaken, wees voorzichtig tijdens zwangerschap, lactatie en bij een verminderde lever- of nierfunctie.
• Glucose, in sommige suspensies, kan bij gebruik ≥ 2 weken de tanden beschadigen.
• Let op het natrium, in het concentraat voor infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met voriconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Tijdens klinisch onderzoek ondervonden patiënten geen bijwerkingen bij orale doses tot 1600 mg/dag. Bij een accidentele overdosis bij één patiënt die 1200 mg tweemaaldaags kreeg gedurende 3 dagen werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met posaconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met breedspectrum antifungale activiteit. Voriconazol remt de – door het fungale CYP gemedieerde – demethylering van 14α-sterol, een essentiële stap in de fungale biosynthese van ergosterol. Voriconazol is selectiever voor de fungale CYP–enzymen van schimmels dan voor de verschillende CYP–enzymensystemen van zoogdieren.

Een gedeeltelijke of volledige respons is gezien bij:

• Aspergillus spp., waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans;
• Candida spp., waaronder fluconazol-resistente stammen van C. albicans en C. glabrata, het fluconazol-resistente C. krusei, en verder C. parapsilosis, C. tropicalis en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii;
• Fusarium spp. en Scedosporium spp., waaronder S. apiospermum en S. prolificans.
• Verder ook bij geïsoleerde gevallen van schimmelinfectie met: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (waaronder P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis en Trichosporon spp. (waaronder T. beigelii).

In vitro is werkzaamheid waargenomen tegen klinische isolaten van: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.

Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):

• Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
• Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
• Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.

Ook is de in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.

Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; maar de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:

• Mucorales 2 mg/ml;
• Scedosporium apiospermum/S. boydii 2 mg/ml;
• Exophiala dermatitidis 0,5 mg/ml;
• Purpureocillium lilacinum 1 mg/ml.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

voriconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk

Groepsinformatie

posaconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• orofaryngeale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)