Geneesmiddelenoverzicht ACE-remmers

Deze hoofdrubriek bevat 4 rubrieken:

ACE-remmers

Werking

Werkingsmechanisme

ACE-remmers:

  • remmen het 'angiotensine converting enzyme' (ACE). Dit enzym wordt aangemaakt in het endotheel van de longen en nieren en zet het tussenproduct angiotensine I (AT I) om in het eindproduct angiotensine II (AT II). Remming van dit hormoon leidt tot vasodilatatie van de efferente arteriolen van de nieren, afname van de productie van ADH door de hypofyse, afname van de productie van aldosteron door de bijnierschors, vermindering van de sympathische activiteit en vasodilatatie van arteriolen buiten de nieren.
  • remmen de inactivering van bradykinine. Toename van bradykinine zou mede een rol kunnen spelen bij de werking van de ACE-remmer.

Effect

Bij hypertensie

  • vasodilatatie en afname bloedvolume; hierdoor verlaagt de bloeddruk.

Bij hartfalen

  • afname van harthypertrofie en hyperplasie van vasculaire gladde spiercellen door remming van de aldosteronsecretie;
  • afname van de nabelasting van het hart door vasodilatatie.

Meer informatie

Angiotensine I (AT I) is een tussenproduct afkomstig van het door de lever geproduceerde angiotensinogeen, dat onder invloed van renine wordt omgezet tot AT I. Behalve door ACE wordt AT I ook nog door andere enzymen (bv. chymase in het hart en de vaatwand) in AT II omgezet. Bij langdurige behandeling kunnen AT II-plasmaconcentraties terugkeren tot het oorspronkelijke niveau van vóór de behandeling zonder dat het bloeddrukverlagende effect verloren gaat. Er wordt verondersteld dat de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (= RAAS) in de weefsels (vaatwand, hart, nieren) meer verantwoordelijk is voor de bloeddrukverlagende werking dan de remming van het RAAS in het plasma. Tevens speelt lokaal geproduceerd AT II hierbij een rol, dat werkt groeibevorderend op de vaatwand en hartspier.

Bradykinine bevordert de vorming van vaatverwijdende stoffen als de 'endothelium derived relaxing factor' (EDRF = NO = stikstofmonoxide) en prostaglandine E2 en I2. Bovendien speelt het bij ontstekingen een belangrijke rol. Remming van ACE veroorzaakt door toename van bradykinine en door afname van AT II, zowel indirect als deels ook direct, de twee belangrijkste effecten: vaatverwijding en groeiremming van het hartventrikel en de gladde spiercellen in de vaatwand. In hoeverre door ACE-remming de toegenomen hoeveelheid bradykinine bijdraagt aan de (o.a. antihypertensieve) werking is onduidelijk. Dit additionele bloeddrukverlagende effect is renine-onafhankelijk.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

  • (orthostatische) hypotensie;
  • afname van de nierfunctie;
  • toename van het serumkalium;
  • prikkelhoest;
  • allergische huidreacties zoals exantheem en jeuk.

Minder frequent (ernstig)

  • angio-oedeem.

Meer informatie

(Orthostatische) hypotensie in het begin van de behandeling, met name na een eerste dosis en na dosisverhoging, kan bij alle ACE-remmers optreden. Het komt vaker voor bij hoge reninespiegels (renovasculaire hypertensie, hartfalen) en bij bestaande natriumdepletie of hypovolemie, zoals het geval kan zijn bij diureticagebruik en lage zoutinname. Symptomen als duizeligheid, zwakte en zelden syncope kunnen hierbij optreden. In samenhang met hypotensie zijn ook tachycardie, angina pectoris, myocardinfarct en CVA gemeld. Daarom wordt aangeraden te beginnen met een lage dosering en deze voorzichtig te verhogen om hypotensieve reacties te vermijden.

ACE-remmers hebben een paradoxale invloed op de nierfunctie. Aan de ene kant kunnen ze bij nefropathie de proteïnurie verbeteren en een verdere achteruitgang van de nierfunctie afremmen. Aan de andere kant kunnen ACE-remmers de nierfunctie doen afnemen, speciaal bij een al verminderde nierfunctie of stenose in een nierarterie. Lokaal angiotensine II zorgt voor vernauwing van de postglomerulaire arteriolen en onderhoudt bij verminderde perfusiedruk de in belangrijke mate renale autoregulatie. In het algemeen blijft bij gebruik van ACE-remmers de nierfunctie onaangetast, maar bij arterievernauwingen in de nier (soms dubbelzijdig), en bij een pre-existente nierfunctiestoornis, is grote terughoudendheid geboden. De intraglomerulaire druk zal afnemen, evenals de glomerulaire filtratie. Indien eenzijdig nierlijden met arteriestenose klinisch niet wordt onderkend, kunnen ACE-remmers de nierfunctie ernstig, soms irreversibel, beschadigen. Bij eenzijdige nierarteriestenose kan functieverlies van deze ene nier optreden, zonder dat de creatinineconcentratie oploopt. Met name bij gegeneraliseerde atherosclerose dient men bedacht te zijn op nierarteriestenose(n). Volg de nierfunctie bij deze hoogrisico-groep en bij ouderen.

Bij een verminderde aldosteronsecretie kan het plasmakaliumgehalte toenemen, vooral bij diabetes of een verminderde nierfunctie.

Bijwerkingen als hypotensie, verslechtering van de nierfunctie en toename van het serumkalium treden vooral op bij behandeling van hartfalen, een situatie waarin het cardiovasculaire en renale systeem meer afhankelijk is van RAAS.

Bij oudere patiënten moet men – vooral bij hartfalen – met een zeer lage dosering beginnen. Ook de combinatie met een diureticum moet dan zeer voorzichtig worden toegepast. Er kan hier ernstige hypotensie ontstaan, omdat de afname van het effectief circulerende volume niet meer door het hart wordt gecompenseerd.

Prikkelhoest is een algemene bijwerking van ACE-remmers. In 5–20% van de patiënten veroorzaakt een ACE-remmer een droge hoest. Deze hoest reageert niet op hoestprikkeldempende middelen. Het is dus belangrijk deze hoest als bijwerking te herkennen. Men veronderstelt dat deels accumulatie van bradykininen en mogelijk ook van prostaglandinen en 'substance P' in de luchtwegen voor deze hoest verantwoordelijk is. De droge hoest ontstaat meestal binnen een maand nadat met een ACE-remmer is begonnen en verdwijnt veelal binnen 4 dagen na staken van de behandeling. Bij de meeste patiënten houdt het tijdens de behandeling aan; zelden verdwijnt het spontaan, soms wel na dosisreductie.

Soms treden allergische huidreacties op zoals exantheem en jeuk. Angio-oedeem met zwelling van het gezicht, de lippen, tong, glottis en/of larynx is een zeldzame (0,1–0,5%) maar mogelijk fatale bijwerking en wordt door sommigen aan bradykinine-opeenhoping toegeschreven. Bij circa 60% treedt angio-oedeem snel na het begin (≤ 7 dagen) van de behandeling op, soms binnen 48 uur. Er zijn echter ook gevallen beschreven waarin het angio-oedeem pas na jaren optrad. Na stoppen van de ACE-remmer verdwijnt het angio-oedeem binnen enkele uren. Afrikaanse Amerikanen hebben 4,5× meer kans op angio-oedeem dan Kaukasiërs. Intestinaal angio-oedeem is zelden ook gemeld bij gebruik van een ACE-remmer 1 2.

Toepasbaarheid

Ouderen

Hypertensie: volgens Ephor 3 gaat bij (kwetsbare) ouderen met hypertensie en de keuze voor een ACE-remmer, de voorkeur uit naar captopril, enalapril, lisinopril, perindopril of zofenopril vanwege aangetoonde effectiviteit bij ouderen. Van fosinopril en ramipril zijn geen gecontroleerde studies bij ouderen gepubliceerd.

De NHG-Standaard CVRM 4 noemt geen voorkeursmiddel bij ouderen > 70 jaar met hypertensie. De voorkeur hangt o.a. af van de comorbiditeit van de patiënt. Zie Hypertensie.

Hartfalen: volgens Ephor 5 gaat bij (kwetsbare) ouderen met hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) de voorkeur uit naar enalapril, vanwege een significante verlaging van het aantal sterfgevallen bij ouderen. Bij ouderen met hartfalen met een behouden ejectiefractie hebben ACE-remmers volgens Ephor geen toegevoegde waarde. De effectiviteit is niet beter dan placebo of er bestaan onvoldoende gegevens.

De NHG-Standaard Hartfalen 6 geeft geen specifieke informatie over ACE-remmers bij ouderen; zie voor de algemene keuze: Hartfalen, chronisch.

Algemeen: In de productinformatie van de fabrikant(en) van captopril, perindopril en ramipril staat bij verschillende indicaties bij ouderen een lagere (start)dosering. Zie de geneesmiddelteksten.

Nierfunctiestoornis

De NHG-Standaard CVRM 4 en de NHG-Standaard Hartfalen 6 geven voor de betreffende indicaties adviezen voor dosisaanpassing bij nierfunctiedaling tijdens therapie met ACE-remmers.

In de productinformatie van alle ACE-remmers staat dat afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie, een lagere dosis nodig is of een langer toedieningsinterval. Doseer bij een verminderde nierfunctie gecombineerd met proteïnurie echter zo hoog mogelijk; de bloeddruk neemt hierbij niet verder af maar de proteïnurie wel. Zie de geneesmiddelteksten.

Toelichting

De eliminatie van ACE-remmers vindt hoofdzakelijk plaats in de vorm van (inactieve) metabolieten via de urine. ACE-remmers hebben een paradoxaal effect op de nierfunctie, zie ook ‘Typerende bijwerkingen, Meer informatie’.

Leverfunctiestoornis

Volgens Health Base 7 kunnen ACE-remmers bij levercirrose met een Child-Pughscore 5–6 waarschijnlijk veilig worden gebruikt. De veiligheid van zofenopril bij een verminderde leverfunctie is onbekend. Health Base ontraadt echter het gebruik van ACE-remmers bij levercirrose en een Child-Pughscore score ≥ 10 en bij ascites. Start met ACE-remmers bij levercirrose met een Child-Pughscore 5–9 met een zo laag mogelijke dosering en verhoog voorzichtig op geleide van effect en bijwerkingen.

De meeste ACE-remmers behoeven geen dosisaanpassing bij een verminderde leverfunctie volgens de productinformatie. In de productinformatie van ramipril en zofenopril staat dat dosisaanpassing wel gewenst is bij een verminderde leverfunctie. Zie de geneesmiddelteksten.

Toelichting

De meeste ACE-remmers zijn prodrugs die in de lever worden omgezet in een actieve metaboliet, de ‘prilaat’-vorm. Bij levercirrose verandert de farmacokinetiek van de actieve stoffen niet klinisch relevant. Wel speelt bij het voortschrijden van levercirrose het RAAS-systeem een steeds belangrijkere rol in de regulatie van de bloeddruk en nierfunctie. Bij levercirrose met een Child-Pughscore 5–6 blijkt hier nog geen sprake van te zijn en worden ACE-remmers goed verdragen. Bij gevorderde levercirrose en bij ascites is er meer kans op een nierfunctiestoornis en acuut nierfalen.

Zwangerschap

Lareb 8 adviseert vóór de zwangerschap te wisselen naar een ander antihypertensivum als de vrouw een ACE-remmer gebruikt. Het gebruik van een ACE-remmer tijdens het 1e trimester wordt ontraden. Tijdens het 2e en 3e trimester zijn ACE-remmers gecontra-indiceerd.

In overeenstemming met Lareb is het advies in de productinformatie van alle ACE-remmers, om bij een kinderwens of zwangerschap, de vrouw in te stellen op een alternatieve therapie; wijs de patiënte hierop bij het begin van de behandeling. Verricht een echoscopie van de nieren en de schedel van de foetus, als blootstelling vanaf het 2e trimester heeft plaatsgevonden. Controleer de pasgeborene nauwkeurig op hypotensie. Zie de geneesmiddelteksten.

Toelichting

Er is geen eenduidigheid over het mogelijke risico op aangeboren afwijkingen bij het gebruik van een ACE-remmer tijdens het 1e trimester. Daarom bij voorkeur al vóór de zwangerschap wisselen van antihypertensivum als de vrouw een ACE-remmer gebruikt. Het gebruik van ACE-remmers tijdens het 2e en 3e trimester is schadelijk bevonden; er is meer kans op aangeboren afwijkingen, zoals afwijkingen aan longen, schedel, ledematen en aangezicht. Ook kan groeivertraging optreden en is er meer kans op overlijden tijdens de zwangerschap of kort na de geboorte.

Lactatie

Lareb 9 geeft aan dat benazepril, captopril, enalapril en perindopril waarschijnlijk veilig kunnen worden gebruikt tijdens de borstvoeding; deze middelen gaan in kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Bijwerkingen zoals niertoxiciteit zijn onwaarschijnlijk. Van de overige ACE-remmers zijn geen gegevens bekend over het gebruik tijdens de borstvoeding.

Kinderen

Het Kinderformularium 10 geeft doseringen van geneesmiddelen bij de volgende indicaties:

  • Hartfalen: captopril en enalapril;
  • Hypertensie: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril en ramipril;
  • Proteïnurie: enalapril en lisinopril.

Kosten

Kosten laden…

Vergelijken

ACE-remmers vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.

Zie ook

Indicaties

Bronnen

  1. 1 Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.
  2. 2 Brunton LL, et al. (eds). Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011.
  3. 3 Ephor. ACE-remmers (bij hypertensie). Geraadpleegd april 2024, via ephorapp.nl.
  4. 4 NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) Versie 4.0 (herziening 2019). Via richtlijnen.nhg.org.
  5. 5 Ephor. ACE-remmers (bij hartfalen). Geraadpleegd april 2024, via ephorapp.nl.
  6. 6 NHG-Standaard Hartfalen. 2021. Via richtlijnen.nhg.org.
  7. 7 Stichting Health Base. Geneesmiddelen bij levercirrose ACE-remmers (2016). Geraadpleegd april 2024, via geneesmiddelenbijlevercirrose.nl.
  8. 8 Lareb. ACE-remmers tijdens de zwangerschap. Geraadpleegd april 2024, via lareb.nl.
  9. 9 Lareb. ACE-remmers tijdens de borstvoeding. Geraadpleegd april 2024, via lareb.nl.
  10. 10 NKFK. Kinderformularium. Geraadpleegd april 2024, via kinderformularium.nl.