fostamatinib

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Tavlesse (als dinatriumhexahydraat) Aanvullende monitoring Pharmanovia Benelux BV

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld
Sterkte: 100 mg, 150 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

fostamatinib vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Chronische primaire immuuntrombocytopenie (ITP): Eltrombopag (oraal 1×/dag), avatrombopag (oraal 1×/dag) en romiplostim (s.c. 1×/week) kunnen worden toegepast als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met ITP die resistent zijn tegen andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobuline). Het voornaamste risico bij de behandeling met deze middelen is een verhoogd reticuline in het beenmerg. Het langetermijneffect van deze reticuline-toename is nog niet bekend. Houd verder rekening met de mogelijkheid op het ontwikkelen van trombotische/trombo-embolische complicaties en hematologische maligniteiten. Daarnaast is er bij eltrombopag kans op cataract en hepatotoxiciteit; bij romiplostim is er kans op immunogeniciteit.

Fostamatinib (oraal 2×/dag) kan worden toegepast als derdelijnsbehandeling bij patiënten die refractair zijn op voorgaande behandelingen, waaronder een tweedelijnsbehandeling met trombopoëtine agonisten. Het voornaamste risico bij behandeling met fostamatinib is de ontwikkeling van hypertensie en neutropenie. Houd rekening met deze bijwerkingen door respectievelijk de bloeddruk en het neutrofielenaantal te controleren.

ZIN-rapport 2022 fostamatinib Tavlesse® bij de behandeling van primaire chronische ITP

Indicaties

Primaire immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) bij volwassenen die refractair zijn voor andere behandelingen (bv. corticosteroïden, immunoglobulinen, trombopoëtineagonisten, rituximab of splenectomie).

Doseringen

Het doel van de behandeling is het trombocytenaantal te stabiliseren boven het niveau van het bloedingsrisico, d.w.z ≥ 50 × 10⁹/liter. Bepaal maandelijks het volledig bloedbeeld totdat een stabiel aantal trombocyten van ≥ 50 × 10⁹/l is bereikt. Bepaal ook daarna regelmatig een volledig bloedbeeld (incl. neutrofielen).

Klap alles open Klap alles dicht

Primaire immuungemedieerde trombocytopenie (ITP)

Volwassenen (incl. ouderen)

Aanvankelijk 100 mg 2×/dag, vervolgens zo nodig op basis van trombocytenaantal en of het te verdragen is na 4 weken verhogen tot 150 mg 2×/dag (max. 300 mg/dag). Pas hierna de dosering aan op geleide van effect en toxiciteit. Gebruik de laagste dosering waarmee de streefwaarde van het trombocytenaantal wordt bereikt en behouden. Bij onvoldoende effect na 12 weken de behandeling staken.

Dosisaanpassingen: Specifieke dosisaanpassing is aanbevolen bij hypertensie, hepatotoxiciteit (verhoogde transaminasen of bilirubine), neutropenie of ernstige diarree. Zie hiervoor tabel 2 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'. Als verlaging van de dosering nodig is vanwege toxiciteit, dan is het eerste verlaagde dosisniveau 100 mg 2× per dag 's ochtends en 's middags/'s avonds, het tweede verlaagde dosisniveau 150 mg 1× per dag ‘s ochtends en het derde verlaagde dosisniveau 100 mg 1× per dag ‘s ochtends. Staak de behandeling als na het bereiken van een dosis van 100 mg/dag verdere dosisverlaging nog nodig is.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie: Bij een licht of matig verminderde leverfunctie de dosis aanpassen op basis van het trombocytenaantal en eventuele stijging van de transaminase- en bilirubinewaarden. Zie hiervoor tabel 2 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'. Fostamatinib niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie.

Bij behandeling met sterke CYP3A4-remmers gedurende een korte periode, zoals met bepaalde antischimmelmiddelen of antibiotica, kan een dosisverlaging vanaf het begin van de aanvullende behandeling nodig zijn. Een tweeledige verlaging van de dosering fostamatinib is aangewezen (d.w.z. van 150 mg 2×/dag naar 150 mg 1×/dag of van 100 mg 2×/dag naar 100 mg 1×/dag). Overweeg de oorspronkelijke dosis van fostamatinib 2–3 dagen na staken van de CYP3A4-remmer weer te hervatten. Zie voor voorbeelden van sterke CYP3A4-remmers de rubriek Interacties.

Bij het vergeten van een dosis deze niet meer innemen; de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen.

Toediening: De tabletten heel innemen met of zonder voedsel; bij maagklachten de tabletten innemen met voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 27,5%). Diarree, misselijkheid. Duizeligheid. Stijging van leverenzymwaarden zoals van ALAT en ASAT.

Vaak (1-10%): (febriele) neutropenie. Smaakstoornis, hoofdpijn. Buikpijn. Infectie van de luchtwegen (o.a. bronchitis, virale infectie). Erythemateuze - of maculeuze uitslag. Pijn op de borst, vermoeidheid, griepachtige symptomen.

Soms (0,1-1%): hypertensieve crisis. Longontsteking.

Verder zijn gemeld: dyspneu. Nefrolithiase. Gewrichtspijn, pijn in de ledematen, kiespijn. Syncope. Hypoxie.

Interacties

De actieve metaboliet van fostamatinib, R406, is een substraat voor CYP3A4, UGT1A9 en Pgp; het remt CYP3A4, UGT1A1 en BCRP en kan CYP2C8-activiteit induceren.

Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, wordt ontraden vanwege een verminderde blootstelling (AUC) aan R406 (verlaging met 75% en van de C_max met 59%). Dit kan leiden tot een verminderde werkzaamheid.

Controleer bij gebruik van sterke CYP3A4-remmers extra op toxiciteit die dosisbeperkend kan zijn. Voorbeelden hiervan zijn: ketoconazol (verhoging AUC van R406 met 102% en C_max met 37%), itraconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, lopinavir/ritonavir, ritonavir, claritromycine, diltiazem, idelalisib en grapefruit-/pompelmoessap. Bij gelijktijdig gebruik van deze middelen stijgt de blootstelling aan R406 waardoor het risico op bijwerkingen toeneemt. Dosisreductie kan nodig zijn, zie ook de rubriek Dosering.

Gelijktijdig gebruik met een ander CYP3A4-substraat kan de blootstelling (AUC) aan zo'n middel verhogen. Voorbeelden van dergelijke CYP3A4-substraten zijn: simvastatine (verhoging AUC met 64% en C_max met 113%, van simvastatinezuur verhoging AUC met 66% en C_max met 83%) en midazolam (verhoging AUC met 23% en C_max met 9%).

Bij gebruik van een ethinylestradiol-bevattend anticonceptivum neemt de blootstelling aan ethinylestradiol toe (stijging AUC met 28% en C_max met 34%).

Fostamatinib is in vitro een remmer van Pgp. Monitor op toxiciteit bij gelijktijdig gebruik met Pgp-substraten (zoals digoxine) of BCRP-substraten (zoals rosuvastatine) omdat dit de blootstelling aan zo'n substraat verhogen. Bij gebruik van digoxine in klinisch onderzoek steeg de AUC van digoxine met 37% en de C_max met 70%. Dosisaanpassing voor digoxine kan nodig zijn. Bij gebruik van rosuvastatine steeg de AUC van rosuvastatine met 95% en de C_max met 88%. Overweeg een dosisverlaging of vervang deze cholesterolverlager.

Zwangerschap

R406 passeert de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Bij dieren schadelijk gebleken, zoals embryonale sterfte (verlies na innesteling), groeivertraging, misvorming van urogenitale weefsels (zoals nieren en ureter), en van belangrijke bloedvaten en het skelet.

Farmacologisch effect: Op basis van het werkingsmechanisme kan fostamatinib schade veroorzaken bij de foetus.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en tot minimaal 1 maand na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren (metabolieten). Bij knaagdieren was de concentratie R406 in de moedermelk 5–10× hoger dan in maternaal plasma.

Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. Geen borstvoeding geven tot minimaal 1 maand na de laatste dosis.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de bloeddruk elke 2 weken tot deze stabiel is en daarna maandelijks. Start eventueel antihypertensieve medicatie of pas deze aan zodat de bloeddruk onder controle blijft. Overweeg bij een aanhoudend verhoogde bloeddruk ondanks behandeling de dosering van fostamatinib te verlagen of de behandeling (tijdelijk) te beëindigen. Binnen een week na staken van de behandeling verdwenen de hypertensieve effecten in klinische onderzoeken. Patiënten met reeds bestaande hypertensie kunnen extra gevoelig zijn voor de hypertensieve effecten van fostamatinib.

Controleer de leverfunctie maandelijks. Bij genetische polymorfismen van UGT1A1, zoals het syndroom van Gilbert, is er mogelijk een verhoogd risico op hyperbilirubinemie. Controleer deze patiënten frequenter. Bij stijging van ALAT of ASAT > 3× ULN de dosis verlagen of de behandeling (tijdelijk) beëindigen. Staak de behandeling bij een gelijktijdige stijging van totaal bilirubine > 2× ULN. Binnen 2–6 weken na staken van de behandeling keerden de transaminasespiegels terug naar de uitgangswaarde in klinische onderzoeken.

Controleer het volledig bloedbeeld maandelijks totdat een stabiel trombocytenaantal van ≥ 50 × 10⁹/l is bereikt. Bepaal ook daarna regelmatig een volledig bloedbeeld (met oog op de bijwerking neutropenie).

Controleer op de ontwikkeling van diarree en behandel deze kort na aanvang van de symptomen met ondersteunende maatregelen. Verlaag de dosering van fostamatinib of beëindig de behandeling (tijdelijk) bij ernstige diarree (≥ graad 3).

Controleer op infecties, vooral van de luchtwegen, tijdens de behandeling en heroverweeg het voortzetten van de behandeling bij het optreden van een infectie.

Controleer op effecten op botremodellering of botvorming, met name bij osteoporose, botbreuken en jongvolwassenen bij wie nog geen epifysaire fusie heeft plaatsgevonden. In vitro is aangetoond dat fostamatinib niet alleen inwerkt op SYK, maar ook op andere tyrosinekinasen die betrokken zijn bij het botmetabolisme, zoals VEGFR en RET. Heroverweeg de behandeling grondig bij optreden van een botbreuk.

Bij kinderen (< 18 j.) fostamatinib niet gebruiken vanwege bijwerkingen met betrekking tot actief groeiende botten, die zijn waargenomen in niet-klinische onderzoeken.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met fostamatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Fostamatinib is een prodrug. De werkzame metaboliet van fostamatinib, R406, is een tyrosinekinaseremmer. R406 remt milttyrosinekinase ('spleen tyrosine kinase'; SYK). Het remt de signaaltransductie van B–celreceptoren en F_c–activeringsreceptoren (aanwezig op macrofagen) , die een belangrijke rol spelen bij de antilichaam-gemedieerde celrespons. Hierdoor vermindert het de antilichaam-gemedieerde vernietiging van trombocyten. In vitro is aangetoond dat fostamatinib niet alleen inwerkt op SYK, maar ook op andere tyrosinekinasen die betrokken zijn bij het botmetabolisme, zoals VEGFR en RET.

Kinetische gegevens

Overig	Na orale toediening wordt fostamatinib in de darmen door alkalische fosfatase snel omgezet in de werkzame metaboliet R406. De volgende gegevens hebben, tenzij anders vermeld, betrekking op R406:
F	gem. 55%, met hoge variabiliteit (30–85%).
T _max	gem. 1,5 uur (1–4 uur).
V _d	gem. 3,7 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 98%. Het verspreidt zich reversibel in bloedcellen (fostamatinib).
Metabolisering	in hoge mate door CYP3A4-gemedieerde oxidatie en door UGT1A9-gemedieerde glucuronidering.
Overig	R406 is de belangrijkste component in de systemische circulatie. Er is minimale blootstelling aan R406-metabolieten.
Eliminatie	ca. 80% via de feces, voornamelijk als 2 metabolieten van R406. Ca. 20% via de urine, voornamelijk als N-glucuronide van R406. R406 wordt niet door dialyse geëlimineerd.
T _1/2el	gem. 15 uur (11–19 uur).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd