Farmacogenetica

Inleiding

De reactie op een geneesmiddel kan sterk verschillen tussen patiënten. Een deel van deze verschillen kan worden verklaard door variatie in het genetische profiel (DNA) van mensen. Farmacogenetica onderzoekt in hoeverre verschillen in het genetisch profiel een verklaring vormen voor de interindividuele verschillen in effectiviteit en bijwerkingen van geneesmiddelen. Identificatie van een bepaalde genetische variatie bij een patiënt kan gevolgen hebben voor de dosering of zelfs leiden tot het voorschrijven van een ander geneesmiddel, waarop de betreffende genetische variatie geen invloed heeft.

Het doel van farmacogenetisch onderzoek is om te komen tot een geneesmiddelentherapie op maat voor de individuele patiënt, gebaseerd op het DNA-profiel. Indien vóór aanvang van de therapie voorspeld kan worden bij wie het geneesmiddel onvoldoende effectief zal zijn of bij wie ernstige bijwerkingen kunnen optreden, dan kan farmacotherapie veiliger en effectiever toegepast worden. Ook kan farmacogenetica een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van nieuwe gepersonaliseerde geneesmiddelen.

Achtergrondinformatie farmacogenetica

DNA en genetische variatie

Het genoom van de mens bestaat uit 23 chromosomenparen die zijn opgebouwd uit genen, het erfelijk materiaal. Een gen is een deel van het genoom dat codeert voor een erfelijke eigenschap. Een allel is één bepaalde variant van een gen. Van elk autosomaal gen heeft een individu twee allelen (één van de vader en één van de moeder), elk gelegen op één van de chromosomen van het chromosomenpaar.

Het menselijk DNA is opgebouwd uit een aaneenschakeling van nucleotiden. De nucleotiden zijn vernoemd naar de base die zij bevatten: thymine (T), adenine (A), guanine (G) of cytosine (C).

Het bestaan van verschillen in de volgorde van de nucleotiden van het DNA wordt genetische variatie genoemd. Wanneer een afwijking bij minder dan 1% van de populatie voorkomt, wordt dit een mutatie genoemd. Als de afwijking bij ten minste 1% van een populatie voorkomt, is er sprake van een genetisch polymorfisme.

Genetische variaties ontstaan door verschillende typen veranderingen in het DNA van individuen. Er zijn globaal drie typen:

• Het meest voorkomend is de substitutie van één nucleotide door een ander nucleotide van het DNA, oftewel een 'Single Nucleotide Polymorphism' (afgekort SNP; uitgesproken als snip).
• Daarnaast kunnen nucleotiden verwijderd (‘deletie’) of toegevoegd (‘insertie’) zijn aan een gen. Er kan ook sprake zijn van een verdubbeling van hetzelfde gen (‘duplicatie’), van meervoudige kopieën (‘multiplicatie’) of van verwijdering van het hele gen. De laatste drie variaties, waarbij het aantal genkopieën op het chromosoom afwijkt van één, worden samen ook wel aangeduid met ‘copy number variations’. 
• Het derde type verandering is het ontstaan van herhalingen van kortere gedeelten van het DNA, de zogenaamde ’(tandem) repeats’: zij komen meestal in de promotor van een gen voor en kunnen van invloed zijn op de genexpressie en dus de hoeveelheid geproduceerd enzym of eiwit.

Uiteindelijk kunnen genetische variaties leiden tot veranderingen in de aanmaak en/of afwijkende activiteit van eiwitten, zoals geneesmiddelmetaboliserende enzymen, transporteiwitten, receptoren en andere aangrijpingspunten voor geneesmiddelen.

Genotype

Het genotype is de erfelijke informatie over een bepaalde eigenschap van een individu, ofwel het genetische profiel van een bepaald gen. Zoals eerder vermeld bestaat een gen uit twee allelen, waarbij elk allel gelegen is op één van de chromosomen van een chromosomenpaar. Door genetische variatie bestaan er verschillende allelen van een gen. Het ’wildtype’ is de benaming voor de DNA-volgorde van het meest voorkomende allel in een populatie, dat tot een actief eiwit leidt. Aanwezigheid van een genetisch polymorfisme geeft dan een variant allel. Bijvoorbeeld, een SNP met een meest voorkomend allel met nucleotide A met een allel-frequentie van 80% zorgt ervoor dat het wildtype genotype AA bij 64% van de populatie voorkomt (0,8 × 0,8). Het variante allel met bijvoorbeeld het nucleotide T heeft dan een frequentie van 20%. Hierdoor komt het genotype TT bij 4% (0,2 × 0,2) van de populatie voor. Het heterozygote genotype bestaat uit de combinatie van twee verschillende allelen: één wildtype allel en één variant allel. In dit voorbeeld is dat het genotype AT, met een frequentie van 32% (0,2 × 0,8 + 0,8 × 0,2).

Om aan te geven dat het een variant allel betreft wordt vaak gebruik gemaakt van de zogenoemde sterannotatie. Bijvoorbeeld voor een variant allel van cytochroom P450-genen, CYP2D6*4 of CYP2C9*2. Variante allelen hebben het achtervoegsel ‘*2,*3,*4’, etc. De nummers geven de volgorde van ontdekking aan. Het ‘wildtype’ allel wordt aangeduid met *1. Men onderscheidt wildtype (bv. *1/*1: geen varianten), dubbel variante (bv. *4/*4: homozygoot variant) en gemixte (bv. *1/*4: heterozygoot) genotypen. Zie voor meer informatie over cytochroom-P450(CYP)-enzymen en over door genetische variatie veroorzaakte afwijkende omzetting van een geneesmiddel, de paragraaf Fase I metabolisme en enzymen.

(Voorspeld) fenotype

Het fenotype is de uitingsvorm van een bepaald genotype, bv. de functionaliteit van een eiwit (bv. het enzym of de receptor). Het fenotype wordt bepaald door het genotype dat men bezit, de mate van expressie van het betreffende gen en omgevingsfactoren zoals comedicatie, voeding, roken en comorbiditeit. Om farmacogenetica in de praktijk succesvol te kunnen toepassen, is het belangrijk dat er een duidelijke relatie tussen genotype en fenotype bestaat. Immers, dan is door genotypering de uitingsvorm, het fenotype goed te voorspellen. Voorspeld fenotype wil dus zeggen dat het metabole fenotype van een patiënt kan worden voorspeld op basis van het gevonden genotype. Met andere woorden: het vastgestelde genotype wordt ‘vertaald’ naar het fenotype.

Voor de meeste enzymen kan een populatie worden onderverdeeld in drie (voorspelde) fenotypegroepen:

• ‘Poor metabolisers’ (PM) (trage metaboliseerders): sterk verlaagde of afwezige metabole activiteit. Personen met twee inactieve allelen vallen in deze groep.
• ‘Intermediate metabolisers’ (IM) (intermediaire metaboliseerders): verlaagde metabole activiteit. Personen die in deze groep vallen kunnen 3 combinaties van allelen hebben: 2 verminderd actieve allelen, een verminderd actief allel en een inactief allel óf een actief      en een inactief allel.
•  ‘Extensive/normal metabolisers’ (EM of NM) (normale metaboliseerders): normale metabole activiteit. Personen met twee wildtype-allelen vallen in deze groep. Dit is het meest voorkomende fenotype, deze activiteit (van een bepaald enzym) wordt gebruikt als normaalwaarde om andere metaboliseerders mee te vergelijken.

Voor een aantal enzymen is een vierde groep mogelijk:

• ‘Ultrarapid metabolisers’ (UM) (snelle metaboliseerders): verhoogde metabole activiteit. Er is meestal sprake van genduplicatie, van wildtype-allelen of van allelen die coderen voor een verhoogde metabole activiteit, in afwezigheid van inactieve allelen.

Bij een verminderde metabole enzymactiviteit (poor of intermediate metabolisers) kunnen bijwerkingen eerder optreden door verhoogde plasmaconcentraties, of kan een geneesmiddel niet of minder werkzaam zijn als het een prodrug (een voorloper van een geneesmiddel dat na toediening in het lichaam wordt omgezet in de farmacologisch actieve stof) betreft. Voorbeeld van een prodrug is de trombocytenaggregatieremmer clopidogrel, die door resp. CYP2D6 en CYP2C19 moet worden omgezet in de werkzame metaboliet.

Bij een verhoogde metabole enzymactiviteit (ultrarapid metabolisers) wordt een geneesmiddel dat substraat is voor het betreffende enzym sneller omgezet in zijn metaboliet. Hierdoor kan de werkzaamheid afnemen, of juist toenemen in geval van een prodrug.  

Zie voor meer informatie over het effect van een afwijkende activiteit van geneesmiddelmetaboliserende enzymen op de geneesmiddelenrespons, het hoofdstuk Gen-geneesmiddelinteracties.

Etnische variatie

De verdeling van polymorfismen kan sterk verschillen tussen groepen mensen met een verschillende etnische achtergrond. Ruim 20% van de Nederlandse bevolking is van allochtone afkomst, waarvan ongeveer 12% een niet-Westerse afkomst heeft. De frequentie van voorkomen van verschillende variante allelen alsmede van de verschillende fenotypen, verschilt sterk tussen onder andere groepen van Kaukasische (blanke), Aziatische en Afrikaanse afkomst. Zo is 5-10% van de Kaukasische bevolking een ‘poor metaboliser’ voor het enzym CYP2D6, terwijl dit bij slechts 1-2% van de Aziatische populatie het geval is. Voor hetzelfde enzym geldt dat 5-10% van de Kaukasische bevolking een ‘ultrarapid metaboliser’ is, terwijl dit voor 20-30% van de Noord-Afrikanen geldt. Een ander voorbeeld is het enzym CYP2C19, waarvoor 2-3% van de Westerse bevolking een ‘poor metaboliser’ is, terwijl dit voor 10-25% van de Aziaten geldt. Dus, een niet-Kaukasische afkomst kan een aanwijzing zijn dat een patiënt een grotere kans heeft op een bepaalde gen-variant.

Gen-geneesmiddelinteracties

Genetische variaties en de wisselwerking met geneesmiddelen kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën: farmacokinetische gen-geneesmiddelinteracties, farmacodynamische gen-geneesmiddelinteracties en diverse indirecte effecten van genetische variaties. Deze drie categorieën worden hieronder besproken. 

Farmacokinetische gen-geneesmiddelinteracties

De farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een geneesmiddel in het lichaam wordt onderworpen, namelijk absorptie, distributie, metabolisme (fase I en fase II) en excretie, zie ook Farmacokinetiek. De plasmaconcentraties van geneesmiddelen in het lichaam zijn het gevolg van deze vier processen. Genetische variaties in de genen die coderen voor eiwitten die een rol spelen bij deze processen kunnen ten grondslag liggen aan veranderde plasmaconcentraties en daarmee verschillen in de reactie op geneesmiddelen.

Fase I metabolisme en enzymen

Het cytochroom P450-enzymsysteem speelt een belangrijke rol in het metabolisme van geneesmiddelen in de lever. De CYP-450 enzymen zijn voornamelijk betrokken bij het fase I metabolisme, nl. de oxidatie, reductie en hydrolyse van geneesmiddelen. De belangrijkste enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van veel geneesmiddelen zijn CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP1A2. Een variërende activiteit van één van de CYP-enzymen is het bekendste voorbeeld van een door een DNA-variatie veroorzaakte afwijkende omzetting van een geneesmiddel. Vooral van de CYP450-enzymen CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19 zijn vele genetische polymorfismen bekend die kunnen leiden tot een andere metabole activiteit. Op basis van de metabole activiteit onderscheidt men voor CYP450-enzymen de eerder genoemde vier verschillende fenotypegroepen: poor, intermediate, extensive/normal en ultrarapid metabolisers; zie voor meer informatie  over deze groepen metaboliseerders de paragraaf (Voorspeld) fenotype. 

Naast de cytochroom-P450-enzymen zijn er nog andere fase I enzymen waarvan genetische polymorfismen bekend zijn, bijvoorbeeld dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) en pseudocholinesterase. Het enzym DPD is verantwoordelijk voor de afbraak van de fluorpyrimidines fluorouracil (5-FU), capecitabine, en tegafur in inactieve metabolieten. Een verminderde DPD-enzymfunctie leidt tot een verhoogd risico op ernstige of levensbedreigende toxiciteit bij patiënten die worden behandeld met een standaarddosering van deze middelen. Behandeling met 5-FU, capecitabine of tegafur is daarom gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende totale DPD-deficiëntie. Bij patiënten met een gedeeltelijke DPD-deficiëntie (5-10% van de Nederlandse patiënten) is het advies om de aanvangsdosering te verlagen of een alternatief te kiezen.

Een verlaagde activiteit van het enzym pseudocholinesterase, ook wel butyrylcholinesterase (BChE) genoemd, leidt tot verminderde afbraak van o.a. de spierverslappers suxamethonium en mivacurium. Dit leidt tot langer durende spierverslapping. Hierdoor kan er door een verlengde paralyse van de ademhalingsspieren apneu optreden. Bij deze geneesmiddelen is daarom een dosisaanpassing nodig. Pseudocholinesterasedeficiëntie heeft in de helft van de gevallen een genetische oorzaak. 

Fase II metabolisme en enzymen

Fase II enzymen zijn betrokken bij de zogenoemde conjugatiereacties in de lever: glucuronidering, acetylering, methylering en sulfatering. Hierbij wordt een endogeen substraat aan het geneesmiddel gekoppeld, zodat het beter wateroplosbaar wordt en daardoor makkelijker via urine of gal kan worden uitgescheiden. Van een aantal fase II enzymen is invloed van genetische variaties op de geneesmiddelenrespons beschreven.

• Thiopurinemethyltransferase (TPMT); dit enzym speelt een rol bij de methylering (inactivatie) van thiopurines (azathioprine, 6-mercaptopurine en thioguanine). Een verlaagde of afwezige enzymactiviteit leidt bij een normale thiopurinedosering tot stapeling van thioguanine in hematopoëtisch weefsel. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden zoals (soms fatale) beenmergsuppressie.
• Uridinedifosfaatglucuronosyltransferases (UGT), waartoe het iso-enzym UGT1A1 behoort, zijn betrokken bij de glucuronidering van veel geneesmiddelen en endogene substraten. Irinotecan is een prodrug die wordt omgezet in de actieve metaboliet SN-38 (100-1000 maal zo actief). UGT1A1 glucuronideert de werkzame metaboliet SN-38 tot het inactieve SN-38-glucuronide. Deficiëntie van het glucuronosyltransferase UGT1A1 leidt tot een verhoogde plasmaconcentratie van SN-38 en daarmee tot een verhoogde kans op ernstige beenmergsuppressie en maag-darmstoornissen.

Transporteiwitten

Transporteiwitten bevinden zich in de celmembraan en zijn betrokken bij de cellulaire opname van endogene stoffen en verschillende geneesmiddelen. Ze spelen een rol bij de opname, distributie en excretie van geneesmiddelen. Voorbeelden van transporteiwitten waarvan polymorfismen zijn beschreven, zijn het P-glycoproteïne (Pgp) en het hepatische Solute Carrier Organic Anion Transporter 1B1 (SLCO1B1).

Pgp-transporteiwitten zorgen er o.a. voor dat geneesmiddelen weer terug getransporteerd worden naar het darmlumen en in de nieren worden uitgescheiden. Genetische variaties in het ABCB1-gen dat codeert voor P-glycoproteïne, kunnen zo plasmaconcentraties van geneesmiddelen beïnvloeden. Er zijn aanwijzingen voor een interactie tussen ABCB1 en clopidogrel, en ABCB1 en digoxine.

Het transporteiwit SLCO1B1 (ook wel OATP1B1 genoemd) komt vooral voor in de membraan van hepatocyten, en is verantwoordelijk voor de opname van statinen in de levercellen. Genetisch polymorfisme in het SLCO1B1-gen kan ten grondslag liggen aan een verlaagd transport van statinen naar de lever, waardoor de plasmaconcentratie toeneemt en daarmee het risico op myopathie.

Farmacodynamische gen-geneesmiddelinteracties

Farmacodynamiek betreft de farmacologische effecten van een geneesmiddel in het lichaam door aangrijping op bijvoorbeeld een receptor, enzym of ionkanaal. Farmacodynamische interacties tussen genen en geneesmiddelen vinden plaats op dit niveau, bijvoorbeeld verminderde aanwezigheid van een receptor of een verminderde bindingsaffiniteit, en kunnen van invloed zijn op de reactie op geneesmiddelen. Een voorbeeld is het verschil in reactie op de vitamine K-antagonisten acenocoumarol en fenprocoumon ten gevolge van een genetische variatie in het gen dat codeert voor een eiwit in het enzym vitamine K-2,3-epoxidereductase (VKOR), het aangrijpingspunt van vitamine K-antagonisten.

Indirecte effecten van genetische variaties

Naast farmacokinetische en farmacodynamische gen-geneesmiddelinteracties, kunnen ook genetische variaties die niet direct gerelateerd zijn aan de farmacokinetiek of farmacodynamiek een gewijzigde respons op geneesmiddelen geven. Het gaat hier om idiosyncratische ofwel abnormale reacties, die niet noodzakelijk dosisgerelateerd zijn zoals:

• Acute hemolyse door glucose-6-fosfaatdehydrogenase(G6PD)-deficiëntie bij gebruik van primaquine.
• Ernstige overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen die zijn ontstaan ten gevolge van HLA-polymorfismen. Zo is abacavir gecontra-indiceerd bij dragers van het variante allel HLA-B*5701 vanwege ernstige, mogelijk levensbedreigende overgevoeligheidsreacties, en hebben dragers van HLA-B*1502, HLA-A*3101 en HLA-B*1511 een verhoogd risico op het Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) bij het gebruik van carbamazepine. Hetzelfde geldt voor dragers van HLA-B*5801 bij het gebruik van allopurinol.
• Een toegenomen stollingsneiging door de aanwezigheid van de Factor V Leiden-mutatie, een variant allel dat leidt tot een vertraagde inactivatie van de geactiveerde stollingsfactor V. Dragers van de factor V Leiden-mutatiehebben een verhoogde kans op veneuze trombose.

Toepassingen van farmacogenetica

Farmacogenetisch onderzoek kan om verschillende redenen relevant zijn. Bijvoorbeeld om onverwacht veel en/of ernstige bijwerkingen of ineffectiviteit te verklaren, of om op voorhand de juiste dosering voor een patiënt te bepalen of een alternatief geneesmiddel te kiezen. Sommige geneesmiddelen worden inmiddels geregistreerd met farmacogenetische informatie in de bijsluiter. Daarnaast wordt farmacogenetische kennis steeds meer toegepast bij het opstellen van adviezen over de keuze van het geneesmiddel, de (aanvangs)dosering of voor evaluatie tijdens de therapie.

Bij genotypering wordt middels farmacogenetisch onderzoek (bloed, speeksel of wangslijmvlies) vastgesteld welke allelen van een bepaald gen de geteste patiënt bezit. Hierbij wordt gescreend op de meest voorkomende variante allelen van één of meerdere enzymen. Een patiënt wordt bijvoorbeeld gescreend op de aanwezigheid van CYP2C19*2, CYP2C19*3 en CYP2C19*17. Indien geen van deze variante allelen worden aangetoond, dan wordt de genotyperingsuitslag *1/*1 (wildtype) gegeven. Omdat bij genotypering meestal slechts wordt gescreend op de meest voorkomende allelvarianten, kan het voorkomen dat het gevonden genotype afwijkt van het werkelijke genotype. 

Genotypering bij farmacotherapeutische problemen

Een belangrijke toepassing van farmacogenetisch onderzoek is om na te gaan tot welke categorie metaboliseerder een individu behoort. Bijvoorbeeld in het geval dat er lagere dan normale therapeutische serumconcentraties optreden bij een gebruikelijke dosering van een geneesmiddel, kan men naast therapieontrouw ook ultrasnel metabolisme overwegen als verklaring voor de lage spiegels. Andersom geldt dat men bij een normdosering van een geneesmiddel te hoge serumconcentraties kan verklaren door een langzaam metabolisme, aan de hand van farmacogenetische uitslagen die wijzen op verminderd actieve of inactieve enzymen.

Voor verschillende antidepressiva en antipsychotica is een duidelijk verband tussen het door het genotype voorspelde fenotype van cytochroom P450 en afwijkend metabolisme bekend. Het genotype bepaalt echter slechts voor een deel de metabole capaciteit. Daarom zijn adviezen voor dosisaanpassing op basis van het genotype een houvast om de gewenste plasmaconcentratie te bereiken, maar kan individuele aanpassing van dosering alsnog nodig blijken. Voor geneesmiddelen waarvoor monitoring van de plasmaconcentratie gebruikelijk is en een verband aanwezig is tussen plasmaconcentratie en effect of bijwerkingen, kan 'therapeutic drug monitoring' (TDM) nuttig zijn om de dosering te optimaliseren, ook na een farmacogenetische analyse; zie ook TDM-monografie.org.

Genotypering vóór aanvang van de medicamenteuze behandeling

Aanvankelijk werd farmacogenetica in de praktijk voornamelijk toegepast om na te gaan of een niet-normale reactie op een geneesmiddel bij een patiënt was toe te schrijven aan een afwijkend genetisch profiel. In feite werd toen farmacogenetica diagnostisch toegepast. De afgelopen jaren worden farmacogenetische testen steeds vaker toegepast om de individuele startdosering te bepalen, de testen worden dan uitgevoerd voorafgaand aan de start van de medicamenteuze behandeling (bv. DPYD-genotypering bij fluoropyrimidines, UGT1A1-genotypering bij irinotecan).

Een andere toepassing van farmacogenetica is om op voorhand vast te stellen wie wel of niet een bepaald geneesmiddel mag krijgen. Voor een aantal geneesmiddelen vormt de aanwezigheid van een bepaalde genetische variant een contra-indicatie. Een voorbeeld hiervan is het geneesmiddel abacavir. Het geneesmiddel leidt tot ernstige overgevoeligheidsreacties bij dragers van HLA-B*5701. Abacavir kan daarom alleen toegepast worden als de patiënt geen drager van het HLA-B*5701-allel is. Een ander voorbeeld is het HLA-B*1502-allel en het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse ten gevolge van gebruik van carbamazepine.

Farmacotherapeutische adviezen bij bekend genotype

Het Geneesmiddel Informatie Centrum van de KNMP heeft in 2005 een farmacogeneticawerkgroep opgericht (KNMP Werkgroep Farmacogenetica, in het buitenland en in de literatuur bekend als de Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG)) met als doelstelling arts en apotheker te helpen bij de praktische toepassing van farmacogenetica, met behulp van farmacotherapeutische adviezen. De adviezen zijn geen oproep om genotypen te bepalen, maar zijn bedoeld om de kennis van farmacogenetica toe te passen bij patiënten van wie het genotype om wat voor reden dan ook al bekend is.  In eerste instantie richtte de werkgroep zich voornamelijk op farmacokinetische interacties tussen genen en geneesmiddelen waarbij een dosisaanpassing werd geadviseerd, maar inmiddels is dit uitgebreid met meerdere soorten interacties, zoals die tussen abacavir en HLA-B, en tussen vitamine K-antagonisten en het enzym vitamine K-2,3-epoxidereductase (VKOR).

De adviezen voor apothekers en voorschrijvers worden als onderdeel van de G-standaard (een elektronisch bestand met informatie over afleverbare producten) verspreid, waardoor deze elektronisch beschikbaar zijn tijdens het voorschrijven en bij de medicatiebewaking. Indien een farmacogenetisch doseringsadvies van toepassing is voor een bepaald geneesmiddel, dan staat dit in het Farmacotherapeutisch Kompas in de rubriek Dosering van de betreffende geneesmiddeltekst vermeld. Daarnaast is eventuele farmacogenetische informatie die is opgenomen in de productinformatie van de fabrikant (SmPC), weergegeven in de rubrieken Bijwerkingen, Contra-indicaties en/of Waarschuwingen en voorzorgen.

Aanbevolen literatuur

• KNMP. Kennisdocument Farmacogenetica mei 2020. Geraadpleegd in maart 2022.
• NHG-Standpunt Farmacogenetisch onderzoek in de huisartsenpraktijk. Update februari 2022.
• Swen JJ, Wessels JAM, Guchelaar HJ. Farmacogenetica: van abstract begrip naar klinische praktijk, Gebu 2010; 44: 97-103.
• Kitzmiller JP, Groen DK, Phelps MA. Pharmacogenomic testing: Relevance in medical practice. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011; 78: 243-257.
• Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics in the clinic. Nature 2015; 526: 343-350.
• Roden DM, McLeod HL, Relling MV et al. Pharmacogenomics. Lancet 2019; 394: 521-532.
• Swen JJ, Nijenhuis M, Rhenen van M et al.  Pharmacogenetic Information in Clinical Guidelines: The European Perspective. Clin Pharmacol Ther. 2018; 00: 1-7.
• ErasmusMC. Farmacogenetica.n/tabellen-2022. Geraadpleegd april 2022.
• CBG-meb.nl. DHPC Fluoropyrimidines 04-06-2020. 
• Health Base. Commentaren medicatiebewaking. Genetisch polymorfisme-algemeen. Geraadpleegd april 2022.
• Health Base. Commentaren medicatiebewaking. CI 522 - 526 UGT1A1-polymorfisme. Geraadpleegd april 2022.
•  Health Base. Commentaren medicatiebewaking. CI 114 Pseudocholinesterase deficiëntie. Geraadpleegd april 2022.   
• Meyer UA. Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nature Reviews Genetics 2004; 5: 669–676.