Geneesmiddelen bij kinderen

Inleiding

Op het gebied van farmacokinetiek en farmacodynamiek zijn er grote verschillen tussen zowel kinderen en volwassenen als tussen pasgeborenen en kleine kinderen.

Voortdurend worden aan (jonge) kinderen geneesmiddelen toegediend die niet bij kinderen in deze leeftijdscategorie zijn onderzocht. In de praktijk gaat het hierbij om zogenaamd offlabel en 'unlicensed' geneesmiddelgebruik. Bij offlabel-gebruik is het geneesmiddel voor een andere indicatie bij kinderen geregistreerd dan waarvoor het wordt toegepast en/of is er geen doseringsadvies voor kinderen. Bij 'unlicensed' gebruik is het geneesmiddel helemaal niet geregistreerd bij, of juist gecontra-indiceerd voor kinderen, of ontbreekt de juiste voor kinderen geschikte toedieningsvorm.

Doordat er vaak geen klinisch geneesmiddelonderzoek bij kinderen is uitgevoerd, ontbreekt essentiële informatie voor een rationeel geneesmiddelgebruik bij deze kwetsbare groep patiënten. Inmiddels zijn Europese en Amerikaanse richtlijnen ontwikkeld voor het verrichten van klinisch geneesmiddelonderzoek bij kinderen in relatie tot de registratie van een geneesmiddel. In Europa is een Paediatric Committee door de EMA ingesteld. In Nederland is indertijd het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK) opgericht, dat zich vooral richt op de verbetering van de informatievoorziening met betrekking tot geneesmiddelen bij kinderen. Gegevens over het gebruik bij kinderen moeten beschikbaar zijn bij of vlak na de registratie van nieuwe geneesmiddelen. Tevens kunnen bij sommige bestaande middelen, waarvan het octrooi nog geldig is, klinische onderzoeken bij kinderen worden verlangd. Zowel in de Amerikaanse als de Europese regelgeving wordt een beloning aan de farmaceutische industrie (o.a. verlenging bescherming registratiedossier) in het vooruitzicht gesteld als dergelijke onderzoeken bij kinderen worden uitgevoerd. Het uitvoeren van geneesmiddelonderzoek bij kinderen is complex door de heterogeniteit van deze leeftijdsgroep. Geneesmiddelonderzoek bij kinderen heeft daardoor andere praktische en ethische aspecten dan geneesmiddelonderzoek bij volwassenen. Resultaten uit de ene leeftijdsgroep (bv. adolescenten) kunnen niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar een andere leeftijdsgroep (bv. zuigelingen). Een door registratie-autoriteiten (EMA) gehanteerde indeling op grond van de biologische ontwikkeling is: neonaat (0–28 dagen), zuigeling (28 dagen–2 jaar), kind (2–12 jaar), adolescent (12–18 jaar). De FDA hanteert als bovengrens 16 jaar.

Essentieel is ook het melden van bijwerkingen van geneesmiddelen bij kinderen, ook al zijn deze bijwerkingen bij volwassenen al bekend. Kinderen hebben een duidelijk ander patroon van bijwerkingen en laten soms, in een veel hogere frequentie dan bij volwassenen, zeer ernstige bijwerkingen zien (leverfalen bij gebruik van valproïnezuur en Stevens-Johnsonsyndroom bij gebruik van lamotrigine). Het is duidelijk dat langetermijnvervolgstudies essentieel zijn bij het doen van geneesmiddelonderzoek bij kinderen.

Eén van de belangrijkste facetten bij toepassing van geneesmiddelen bij kinderen is (het bepalen van) de juiste dosering. Dit is echter niet altijd een eenvoudige opdracht.

Dosering

Tijdens de groei en ontwikkeling van het kind veranderen voortdurend de factoren (absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie) die de farmacokinetiek van het geneesmiddel bepalen (zie Farmacokinetiek hierna). Zelfs indien men deze veranderingen in absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van geneesmiddelen zou kunnen bepalen, ontbreken specifieke onderzoeken die de relatie tussen deze leeftijdsafhankelijke veranderingen met de dosering van het geneesmiddel bij het individuele kind leggen. Daarom is men merendeels aangewezen op een zuiver pragmatische benadering, waarbij de preparaattekst normaliter het uitgangspunt is.

Er zijn drie mogelijkheden:

• Er zijn expliciet kinderdoseringen vermeld. Dit wil zeggen dat de betreffende doseringen klinisch bij kinderen zijn bepaald en onderzocht.
• Er staat uitdrukkelijk aangegeven dat het middel niet aan kinderen van een bepaalde leeftijd moet worden gegeven (bv. tetracyclinen, chinolonen).
• Er staan in de rubriek dosering geen gegevens over het gebruik van het middel bij kinderen. Dit betekent dat er geen of nog onvoldoende gegevens zijn om een oordeel over de dosering en de eventuele schadelijkheid bij kinderen te kunnen geven. Aan de andere kant zijn er ook geen gegevens beschikbaar om te kunnen besluiten dat het middel ongeschikt is voor kinderen.

Het is niet goed om de dosering voor het kind af te leiden van de dosering voor volwassenen. In het verleden was het gebruikelijk de kinderdosering te berekenen als een fractie van een volwassen dosering. Onder andere de schaal van Denekamp en de leeftijdsformule werden hiervoor vaak gebruikt. Deze methode heeft vaak tot onderdosering bij jonge kinderen geleid. Nu gebleken is dat het metabolisme van vele geneesmiddelen bij jonge ontwikkelende kinderen hoger is dan bij volwassenen, hebben zij in plaats van een fractie van de volwassen dosering, vaak juist meer geneesmiddel (per kg) nodig. De omgekeerde situatie doet zich vaak voor bij neonaten. Door de immaturiteit van geneesmiddelmetabolisme en nieruitscheiding in de eerste levensweken hebben neonaten vaak minder geneesmiddel (per kg) nodig.

Gewoonlijk wordt bij kinderen gedoseerd in mg per kg lichaamsgewicht. In sommige situaties is dosering per lichaamsoppervlak (m²) een veel betere maat voor een goed therapeutisch effect. Een aantal fysiologische parameters die een directe relatie hebben met de geneesmiddelklaring – zoals hartvolume, respiratoir metabolisme, bloedvolume, extracellulaire vloeistof, glomerulaire filtratie en renale bloedstroom – zijn beter gecorreleerd aan de grootte van het lichaamsoppervlak ('allometrie'). Bij kleine kinderen is het lichaamsoppervlak relatief groter dan het gewicht; naarmate het kind ouder wordt zal de verhouding lichaamsoppervlak/lichaamsgewicht kleiner worden. Oncologische middelen worden vaak op basis van lichaamsoppervlak gedoseerd, voor andere middelen is dit minder gebruikelijk. Recent onderzoek laat echter zien, dat voor veel geneesmiddelen doseren op basis van lichaamsgewicht bij kinderen tussen grofweg 6 maanden en 6 jaar vaak leidt tot onderdosering. Het doseren op basis van lichaamsoppervlakte is echter nog niet gevalideerd voor niet-oncologische middelen en wordt daarom op dit moment afgeraden.

Voor de bepaling van het lichaamsoppervlak wordt in de dagelijkse praktijk meestal de Mosteller-formule gebruikt:

Houdt bij toxische middelen echter altijd een veilige marge aan en houdt bij zieke kinderen extra rekening met een mogelijk verminderde eliminatie van het geneesmiddel.

Farmacokinetiek

Groei en ontwikkeling zijn van grote invloed op de farmacokinetiek van geneesmiddelen. De grootste veranderingen treden op tijdens de neonatale periode, vooral vanwege de onrijpheid van eliminatie-organen zoals lever en nieren en de snel veranderende lichaamssamenstelling. Naast de effecten van ontwikkeling op de farmacokinetiek speelt genetische variatie in metabolisme en transport van geneesmiddelen een rol. Het effect van de interactie tussen enerzijds ontwikkeling en anderzijds farmacogenetica is nog nauwelijks bekend.

Welke farmacokinetische factoren spelen nu een rol bij kinderen en in hoeverre zijn ze klinisch relevant bij de toediening van geneesmiddelen?

Absorptie

Absorptie vanuit het maag-darmkanaal kan worden beïnvloed door veranderingen in de zuurgraad van de maag, de maagledigingssnelheid, de darmflora, de gastro-intestinale doorbloeding, de samenstelling van de gal, door de voeding en eventuele onderliggende ziekten. De grootste verschillen bij orale absorptie treden op tijdens de neonatale periode. Van al deze factoren zijn de zuurgraad van de maag en de maagledigingssnelheid na de geboorte mogelijk de belangrijkste.

Ondanks de productie van maagzuur is de zuurgraad van de maag gedurende de eerste maanden van het leven vaak verhoogd door de continue buffering door melkproducten. Dit heeft een duidelijke impact op de absorptie van geneesmiddelen, waarbij de mate van dissociatie van belang is. Voorbeelden van middelen waarvan bekend is dat ze bij pasgeborenen minder goed worden geabsorbeerd zijn fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine en indinavir. Een enkele keer is de orale absorptie bij neonaten beter dan bij volwassenen. Een voorbeeld hiervan is midazolam.

De absorptiesnelheid is vooral afhankelijk van de maagledigingssnelheid en van de darmmotiliteit. In tegenstelling tot de pasgeborene kan er bij kleuters en bij kinderen tot ongeveer dertien jaar juist een versnelde absorptie van sterk lipofiele verbindingen optreden.

Over het toedienen van geneesmiddelen al dan niet samen met de voeding, is veel discussie. De gevonden invloeden zijn echter meestal gering. Ter bevordering van de therapietrouw worden geneesmiddelen bij kinderen (met uitzondering van onder andere isoniazide, rifampicine, feneticilline en fenoxymethylpenicilline) gewoonlijk met de maaltijd voorgeschreven. Geneesmiddelen met een vieze smaak worden vaak gemengd met voedsel of dranken zoals yoghurt, pap, vla, appelsap en limonadesiroop. Naar het effect van deze menging op de orale absorptie is weinig onderzoek gedaan bij kinderen.

De rectale absorptie van geneesmiddelen bij neonaten kan verhoogd zijn doordat het first-pass-metabolisme nog niet volledig ontwikkeld is. Echter, door een verhoogde peristaltiek kan ook een rectale toedieningsvorm eerder rectaal uitgescheiden worden. Bij oudere kinderen is de medicatieopname goed, maar worden er grote verschillen tussen patiënten gezien in de bereikte bloedspiegels. Paracetamol in zetpillen daarentegen bleek in een onderzoek bij prematuren traag te worden opgenomen, waarbij eveneens de halfwaardetijd een aantal malen was verlengd (11 uur bij prematuren tegen 3 uur bij voldragen pasgeborenen).

Via de huid kunnen bij kinderen uitwendig aangebrachte stoffen in klinisch relevante hoeveelheden worden opgenomen. Bij kinderen is het huidoppervlak relatief groot ten opzichte van het lichaamsgewicht. Bij preterme en à terme pasgeborenen is de opperhuid dunner en de doorbloeding beter, zodat lokaal toegepaste geneesmiddelen beter worden opgenomen dan bij oudere kinderen of volwassenen. Bij het herhaaldelijk gebruik van lidocaïnepleisters bij neonaten is het daarom aan te raden de methemoglobineconcentratie in het bloed te volgen. Voor een aantal lokaal toegepaste geneesmiddelen (waaronder jodium en ureum) geldt dat deze met de nodige voorzichtigheid of helemaal niet bij kinderen moeten worden gebruikt.

Distributie

Na absorptie wordt het geneesmiddel verdeeld over de verschillende weefsels. De verdelingssnelheid is (o.a.) afhankelijk van de weefseldoorbloeding en van de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel (vetoplosbaarheid, ionisatiegraad en eiwitbinding). Het verdelingsvolume van geneesmiddelen is bij neonaten anders dan daarna. Dit heeft vooral te maken met veranderingen van de hoeveelheid vet en water in het lichaam. Zo is het percentage vetweefsel bij een pasgeborene slechts 15% van het lichaamsgewicht (bij te vroeggeborenen 1–15%) en neemt geleidelijk toe tot de leeftijd van negen maanden; het daalt daarna tot het zesde jaar en is pas bij de puberteit gelijk aan dat van een volwassene. Gelijktijdig verandert de hoeveelheid totaal lichaamswater van 85% bij prematuren tot circa 50% bij volwassenen. Het extracellulair volume verandert van 45% (pasgeborenen) naar 28% (1 jaar) tot uiteindelijk 15% (volwassenen). Deze veranderingen hebben een duidelijke invloed op de verdeling van een geneesmiddel. Zo zal gedurende de eerste levensperiode door de grote hoeveelheid extracellulair water het verdelingsvolume (V_d) van hydrofiele stoffen (zoals aminoglycosiden, β-lactam antibiotica) vergroot zijn. In de praktijk betekent dit dat bij pasgeborenen een hogere keerdosis aminoglycosiden nodig is om een adequate piekconcentratie te bereiken. Onderliggende ziekten kunnen het verdelingsvolume ook beïnvloeden. Zo is er bij cystische fibrose een toegenomen verdelingsvolume voor tobramycine vastgesteld. In combinatie met een toegenomen klaring heeft dit tot gevolg dat relatief hoge doseringen tobramycine moeten worden gebruikt. Toename van vetweefsel vergroot juist het verdelingsvolume van lipofiele stoffen (bv. klassieke 'sederende' H₁-antagonisten).

De meeste (van het kleine aantal onderzochte!) geneesmiddelen hebben bij kinderen ten opzichte van volwassenen een wat lagere plasma-eiwitbinding. De klinische betekenis hiervan is nog niet duidelijk. Eiwitbinding hangt af van de hoeveelheid eiwit (met name albumine of zure glycoproteïnen), de affiniteit van het middel voor het eiwit en het aantal beschikbare bindingsplaatsen. De pasgeborene heeft een lagere albumineconcentratie (pas op de leeftijd van 10–12 maanden worden volwassen waarden bereikt) en er zijn aanwijzingen dat ook het aantal bindingsplaatsen aan albumine bij de pasgeborene lager is. Doordat geneesmiddelen minder aan plasma-eiwitten worden gebonden, wordt in de extracellulaire ruimte een hogere concentratie bereikt en zal dus een toegenomen effect te verwachten zijn. Van antimicrobiële middelen zoals benzylpenicilline en sulfonamiden werden verhoogde concentraties van het ongebonden geneesmiddel in het neonatale plasma gezien.

Ook endogene stoffen als bilirubine kunnen zich aan plasma-eiwitten binden, waardoor competitie kan optreden met geneesmiddelen voor de bindingsplaatsen op albumine. Een bekend voorbeeld hiervan is het gebruik van sulfonamiden en ceftriaxon, die bij de pasgeborene door het verdringen van bilirubine uit de eiwitbinding hyperbilirubinemie kan doen toenemen met meer kans op kernicterus.

Over het functioneren van de bloed-hersenbarrière tijdens de eerste maanden na de geboorte bestaat geen duidelijkheid, maar met een relatief gemakkelijke passage van geneesmiddelen dient wel rekening te worden gehouden. Dit kan bijvoorbeeld bij middelen zoals metoclopramide en domperidon vaker leiden tot het optreden van extrapiramidale reacties dan bij volwassenen.

Eliminatie

De klaring van een geneesmiddel is een maat voor de eliminatie en bestaat uit een samenspel van de klaring door lever en nieren. Metabolisme of biotransformatie door de lever en/of de renale excretie zijn daarbij de belangrijkste eliminatiemechanismen. Voor de uiteindelijke eliminatie van het geneesmiddel - hetzij in onveranderde vorm, hetzij als (in)actieve metaboliet - is uitscheiding via de urine meestal de voornaamste weg.

Bij het kind dient – vooral in de neonatale periode – rekening te worden gehouden met een nog onrijpe biotransformatie, waardoor geneesmiddelen een verlengde plasmahalfwaardetijd kunnen hebben. Wat betreft de nierfunctie dient ermee rekening te worden gehouden, dat de glomerulusfiltratie na 2½–5 maanden vergelijkbaar is met die van het volgroeide individu en de tubulusfuncties (tubulaire secretie en terugresorptie) bij 7 maanden de volwassen capaciteit bereiken.

Farmacodynamiek

Ondanks een juiste dosering kan de werking van het geneesmiddel bij het kind duidelijk afwijken van die bij volwassenen. Zo kan de werking minder zijn dan verwacht of kunnen er (onverwachte) bijwerkingen optreden.

Deze verschillen kunnen mede het gevolg zijn van een veranderde farmacodynamiek, waarbij een toegenomen of juist afgenomen gevoeligheid het gevolg is. Zo verdragen kinderen van één maand tot twee jaar hogere digoxineconcentraties en zijn deze waarden mogelijk bij hen voor een optimaal effect ook nodig. Ook hebben jonge kinderen een relatieve tolerantie voor parasympathicolytica en kan een verminderde gevoeligheid voor suxamethonium optreden (terwijl er juist grotere gevoeligheid voor niet-depolariserende spierrelaxantia bestaat).

Bij gebruik van een klassiek antihistaminicum zijn jonge kinderen in het algemeen veel gevoeliger voor de toxische effecten dan volwassenen en moeten ouders worden gewezen op het bij kinderen grotere risico van optreden van centraal stimulerende effecten. Andere voorbeelden zijn bijvoorbeeld agressief en overactief gedrag, na gebruik van ketotifen (vooral bij kinderen van 2–3 jaar) en van promethazine. Bij benzodiazepinen komen vooral bij kinderen paradoxale reacties zoals agressief gedrag voor.

Bij het voorschrijven van geneesmiddelen aan kinderen moet men zich bewust zijn van een mogelijk effect op de groei en ontwikkeling van het kind. Hierbij moet het effect van de onderliggende ziekte op de groei worden meegenomen. Van corticosteroïden is de invloed op de groei uitgebreid bestudeerd.

Therapietrouw

Therapietrouw wordt bepaald door meerdere factoren. Allereerst speelt het effect van de behandeling een duidelijke rol. Bij een snelle verbetering van de symptomen zal de therapietrouw groot zijn. Deze zal echter afnemen naarmate de werkzaamheid van het middel niet als zodanig wordt ervaren (bv. de inhalatiecorticosteroïden bij de behandeling van astma).

Verder is bij kinderen de smaak van het geneesmiddel van groot belang voor het regelmatig innemen. Ook zijn factoren zoals, doseringsgemak, frequentie en het moment van toediening van grote invloed op de therapietrouw. Voor schoolgaande kinderen vormt het innemen van geneesmiddelen op school soms een groot probleem (schaamte). Een- of tweemaal (i.p.v. bv. 3×) per dag doseren kan dan al de therapietrouw verbeteren. In sommige gevallen kan gebruik van een combinatiepreparaat de therapietrouw ook bevorderen. Goede gegevens over mogelijke effecten op de therapietrouw ontbreken echter veelal.

De angst voor (potentiële) bijwerkingen kan de therapietrouw ernstig schaden. Het is waarschijnlijk dat de mate van therapietrouw van kinderen wordt bepaald door die van de ouders. Goede voorlichting over het doel van de behandeling en het nut van de voorgeschreven medicijnen is daarom essentieel. Bedenk dat het ook voor de ouders moeilijk is zonder goede motivatie een weigerend kind (in de herstelfase van een ziekte) geneesmiddelen te laten innemen.

Ten slotte moet het duidelijk zijn wie de supervisor van de therapie is: de ouders, de behandelend arts of het kind zelf (afhankelijk van de leeftijd van het kind).

Adviezen prescriptiebeleid bij kinderen

Voor een juiste farmacotherapie bij kinderen kunnen de volgende richtlijnen worden gehanteerd.

• Besef dat voor veel geneesmiddelen die gebruikt worden bij kinderen geen gegevens beschikbaar zijn betreffende dosering en bijwerkingen.
• Probeer uit te komen met geneesmiddelen waarvan de kinderdosering beschikbaar is, zie het Kinderformularium.
• Indien er geen dosering voor kinderen in de preparaattekst staat vermeld en het geneesmiddel is niet bij kinderen gecontra-indiceerd, dient de berekening van de kinderdosering altijd individueel per kind en per geneesmiddel te geschieden.
• Geneesmiddelen met een geringe therapeutische breedte worden vanwege de grotere nauwkeurigheid (verandering in lichaamsoppervlak heeft een grotere invloed dan verandering in gewicht) vaak in dosis per lichaamsoppervlak uitgedrukt.
• Bij elke van de volwassen dosering afgeleide kinderdosering moet het effect van het geneesmiddel extra worden beoordeeld. Specifiek dient men te zoeken naar onderdosering of overdosering, en bijwerkingen.
• Bij een aantal geneesmiddelen dient rekening te worden gehouden met een bij kinderen afwijkende toedieningsfrequentie.
• Wees bedacht op paradoxale reacties van kinderen op geneesmiddelen.
• Bijwerkingen van geneesmiddelen bij kinderen zijn soms moeilijk te traceren. Bijwerkingen dienen te worden gedocumenteerd en (ook) gemeld aan Lareb.
• Houd rekening met interacties met andere geneesmiddelen.
• Wees bedacht op onvoldoende therapietrouw; pas (zo mogelijk) de toedieningsvorm en/of -frequentie aan.
• Trek, om de therapietrouw te bevorderen, extra tijd uit om kind en ouders voor te lichten over het gebruik van het geneesmiddel.

Aanbevolen literatuur