Geneesmiddelen bij ouderen

1. Inleiding

2. Veranderingen bij het ouder worden

Bij het ouder worden treden veranderingen op in de lichaamssamenstelling die consequenties hebben voor de farmacokinetiek en -dynamiek.
Ten aanzien van de farmacokinetiek: de nierfunctie is vaak verminderd en er is een verandering in de verhouding tussen water en vet door vermindering van de spiermassa. De relatieve vetmassa neemt toe, de watermassa daalt.

Ten aanzien van de farmacodynamiek: diverse weefsels kunnen kwetsbaar worden voor werking en/of bijwerkingen, bijvoorbeeld verwardheid bij opioïden komt bij ouderen vaker voor. Daarnaast verloopt het vermogen om bij een verstoring de normale toestand te herstellen vaak trager bij ouderen. Ouderen nemen bijvoorbeeld minder goed temperatuurverschillen waar en voeren bij koude hun warmteproductie minder goed op dan jongeren. De orthostatische tolerantie is verminderd. Een ander voorbeeld is de vermindering van het dorstgevoel, zelfs bij dehydratie.

De veroudering van verschillende weefsels en organen gaat gepaard met een toegenomen kwetsbaarheid van het lichaam. Immers bij functievermindering van een bepaald systeem schiet het adapterend vermogen van andere systemen tekort, omdat (door de veroudering) ook hun functie afgenomen is [1].

3. Farmacokinetiek

Door veroudering en/of ziekten kunnen de processen van de farmacokinetiek, te weten absorptie, verdeling en eliminatie, veranderd zijn.

 

3.1 Absorptie

Er zijn verschillende fysiologische veranderingen bij het ouder worden die invloed kunnen hebben op de absorptie van geneesmiddelen na orale en rectale toediening. Verminderde bloedtoevoer naar de darmen, verminderde productie van maagzuur, vertraagde lediging van de maag en vertraagde darmmotiliteit zijn hier voorbeelden van. Absorptie van subcutane of intramusculaire toedieningen tot in de systemische circulatie kan worden beïnvloed door afname van doorbloeding van de huid en afname van spiermassa. Inhalatie van medicijnen kan ook bemoeilijkt worden, door afname van het alveolaire oppervlak en toename van stijfheid van de borstkas. Daarnaast kan de oog-handcoördinatie minder zijn, waardoor er minder medicatie ter plaatse komt bij inhalatoren. De absorptie van geneesmiddelen via de huid, welke minder hydrofiel wordt met de stijgende leeftijd, is niet significant verminderd. Studies naar effecten van veroudering op de absorptie van geneesmiddelen laten tegenstrijdige resultaten zien. Er zijn op dit moment geen geneesmiddelen waar deze veranderingen een dusdanig klinisch relevant effect hebben dat er een dosisaanpassing moet worden gedaan [1].

 

3.2  Distributie

Tijdens veroudering neemt het percentage vetweefsel in verhouding tot de totale hoeveelheid lichaamswater toe. De 'lean body mass' neemt af, voornamelijk door afname van de spiermassa. Dit betekent dat de verdeling van vet- en wateroplosbare verbindingen in het lichaam anders wordt. Dit heeft consequenties voor de verdeling van geneesmiddelen over de verschillende weefsels en voor de eliminatietijd. Een lipofiele stof zoals diazepam of lidocaïne heeft bij ouderen een groter verdelingsvolume; de stof cumuleert in het vetweefsel en de eliminatiehalfwaardetijd neemt toe. Hierdoor zal werking en bijwerking na staken van het middel langer aanhouden. Een hydrofiele stof heeft een kleiner verdelingsvolume. Wanneer een oplaaddosis gewenst is, zal deze lager moeten worden gekozen dan gebruikelijk. Men moet extra alert zijn bij middelen met een smalle therapeutische breedte, zoals lithium of digoxine [1].

 

3.3  First-pass-effect en biologische beschikbaarheid

De impact van het first-pass-effect, de metabolisatie van geneesmiddelen in lever of darmen door aanwezige CYP-enzymen voordat het de systemische circulatie bereikt, vermindert bij het ouder worden. De afgenomen levermassa, afname van de bloedtoevoer naar de lever en de verminderde activiteit van CYP- en andere enzymen belangrijk voor biotransformatie, hebben een klinisch relevant effect op de biologische beschikbaarheid van middelen die normaliter extensief (normaal) worden gemetaboliseerd via dit first-pass-effect. Zo neemt de biologische beschikbaarheid van verschillende opioïden en metoclopramide toe bij het stijgen van de leeftijd. Een dosisverlaging van deze middelen is daarom op zijn plaats bij ouderen. Ook kan er worden gekozen voor een alternatieve toedieningsroute; intraveneus, cutaan of sublinguaal [1].
 

3.4  Eiwitbinding

De twee belangrijkste eiwitten in het plasma waar geneesmiddelen aan binden zijn albumine en α₁-zure glycoproteïne. Bij ouderen is het plasma-gehalte van beide eiwitten in het algemeen niet verlaagd. Een verlaagd albuminegehalte wordt meestal door ziekte veroorzaakt, een verhoogd α₁-zure glycoproteïne ziet men bij ontstekingen en maligniteiten. In de praktijk hebben deze veranderingen geen klinisch relevant effect [1].

 

3.5  Bloed-hersenbarrière

De bloed-hersenbarrière speelt een belangrijke rol bij de verdeling van geneesmiddelen over het centrale zenuwstelsel. De bloed-hersenbarrière bestaat uit een oppervlak van gespecialiseerde endotheelcellen die, van elkaar gescheiden door ‘tight junctions’ en omgeven door een basaalmembraan, samen zorgen voor een barrière tussen de hersenen en de systemische circulatie. De samenstelling van de bloed-hersenbarrière zorgt ervoor dat alleen stoffen met specifieke eigenschappen in de hersenen terecht komen via passieve diffusie; daarnaast bepaalt de aanwezigheid van influx- en effluxtransporters in het endotheel welke stoffen via actief transport over de barrière verplaatst worden [2]. De efflux van stoffen richting het bloed wordt onder andere verricht door PgP en BRCP (zie inleiding Farmacokinetiek).
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de functie van de bloed-hersenbarrière verandert met het stijgen van de leeftijd en ook bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson, op dit moment de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten [2].
Zo blijkt dat de activiteit van de efflux-transporter PgP in de bloed-hersenbarrière lager is bij zowel ouderen als patiënten met de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. Dit heeft waarschijnlijk invloed op de blootstelling van de hersenen aan stoffen die actief worden getransporteerd in de richting van het bloed door PgP (bv. domperidon, loperamide, ondansetron [1]). Ook zijn er aanwijzingen voor een grotere permeabiliteit van de ‘tight junctions’ en een toename van de dikte van de basaalmembraan bij het stijgen van de leeftijd en ook bij de genoemde neurodegeneratieve ziekten. Voor de klinische praktijk is het vooralsnog belangrijk om extra alert te zijn op bijwerkingen van het centraal zenuwstelsel bij ouderen [2].

 

3.6  Metabolisatie door de lever

De meeste geneesmiddelen worden gemetaboliseerd in de lever, waar middels fase I en fase II reacties, geneesmiddelen meer wateroplosbaar worden gemaakt zodat excretie kan plaatsvinden (zie ook Farmacokinetiek). Met het stijgen van de leeftijd zijn er verschillende veranderingen die invloed hebben op dit proces.
Ten eerste is er de afname van het levervolume tot wel 30% op oudere leeftijd. Er is aangetoond dat de klaring van geneesmiddelen die via fase I reacties worden gemetaboliseerd daarom kan afnemen. Dit is niet aangetoond voor middelen die worden gemetaboliseerd via fase II reacties. Deze veranderingen zijn gelukkig niet klinisch relevant, behalve bij middelen met een groot first-pass-effect, zoals opiaten en metoclopramide (zie ook 3.3) [1].
Ten tweede neemt de doorbloeding van de lever af vanaf een leeftijd van 30 jaar met ongeveer 1% per jaar. Samen met de opname van geneesmiddelen in de hepatocyten en de metabole capaciteit van de enzymen, bepaalt de doorbloeding van de lever de snelheid waarmee geneesmiddelen uit de systemische circulatie kunnen worden gehaald (de hepatische extractie-ratio). Geneesmiddelen kunnen in drie groepen worden ingedeeld; hoge extractie-ratio, intermediaire extractie-ratio en lage extractie-ratio. Bij stoffen met een hoge extractie-ratio, waarbij een groot deel van het geneesmiddel binnen korte tijd uit het plasma wordt verwijderd door de lever, is de doorbloeding van de lever de snelheidsbepalende factor. Er is gebleken dat de plasmaspiegels van nifedipine, labetalol en verapamil (alle middelen met een hoge extractie-ratio) gemiddeld hoger zijn bij ouderen. Er wordt dan ook geadviseerd om de dosis van deze middelen met een hoge extractie-ratio met ongeveer 50% te verlagen bij ouderen [1].
Als laatste is voor verschillende middelen bekend dat ook een afname in metabole capaciteit met het stijgen van de leeftijd kan leiden tot hogere plasmaspiegels (met een factor 1.5-2). Voorbeelden van middelen die bij ouderen om deze reden kunnen leiden tot hogere plasmaspiegels zijn capecitabine (door verminderde activiteit van dihydropyrimidine-dehydrogenase), clomipramine (CYPD2D6/CYP2C19), codeïne, ezetimib, fluvoxamine, paroxetine, venlafaxine en zolpidem [1].

 

3.7  Eliminatie door de nier

Vanaf het 35^e - 40^e levensjaar neemt de geschatte glomulaire filtratiesnelheid (eGFR) af met gemiddeld 6-7 ml/min/1.73m² per 10 jaar [3].  Ook neemt het vermogen van de nieren om natrium te reabsorberen en kalium uit te scheiden, en het concentrerend vermogen van de urine af. Dit maakt  ouderen waarschijnlijk gevoeliger voor het ontwikkelen van een acute nierinsufficiëntie. Het is niet eenvoudig om onderscheid te maken tussen een afname van de nierfunctie als gevolg van normale veroudering en veranderingen als gevolg van pathofysiologische processen, bijvoorbeeld door diabetes en hypertensie. Een verandering die optreedt bij gezonde ouderen is het verlies van functionele glomeruli door nefrosclerose, een verzamelnaam van afwijkingen die ontstaan als gevolg van arteriosclerose, glomerulosclerose, tubulaire atrofie en interstitiële fibrose. Deels wordt dit verlies gecompenseerd door hypertrofie van andere glomeruli. Ook wordt bij gezonde ouderen een afname van het volume van de cortex gezien, een toename van het volume van de medulla en een toename in grootte en het aantal van niercysten [4,5,6].

De verminderde eliminatie van geneesmiddelen als gevolg van een afname van de glomerulaire filtratie door de nieren, is misschien wel de meest relevante verandering in de farmacokinetiek bij ouderen; veel geneesmiddelen worden namelijk grotendeels renaal geklaard. Vooral wanneer deze middelen een smalle therapeutische breedte hebben of aanleiding geven tot veel bijwerkingen, is het belangrijk om te kiezen voor een ander middel of de dosis aan te passen [1]. Het wordt in de multidisciplinaire richtlijn Chronische nierschade dan ook aanbevolen om de nierfunctie te controleren bij patiënten ouder dan 70 jaar, wanneer medicatie wordt voorgeschreven die een aangepaste dosering behoeft of is gecontra-indiceerd bij een verminderde nierfunctie, en wanneer er medicatie wordt voorgeschreven waarvan bekend is dat deze een achteruitgang van de nierfunctie kan veroorzaken [7].
Voor steeds meer geneesmiddelen in het farmacotherapeutisch kompas staat vermeld of er een dosisaanpassing nodig is bij een verminderde nierfunctie, of wanneer het middel is gecontra-indiceerd. Voor veel gebruikte geneesmiddelen met voornamelijk renale klaring zie tabel 1.

Tabel 1. Veelgebruikte middelen met voornamelijk renale klaring

Groepen geneesmiddelen	Afzonderlijke geneesmiddelen
ACE-remmers	allopurinol
aminoglycosiden	atenolol, sotalol
chinolonen	dabigatran, rivaroxaban
diuretica	dapagliflozine
de meeste NSAID’s	digoxine
	lithium
	metformine
	metoclopramide

Bij ouderen is het serumcreatinine geen goede maat voor de nierfunctie, onder andere door de afname van de spiermassa. Het is nauwkeuriger om de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) te berekenen. Dit kan het beste gebeuren door het creatinine in de 24-uurs urine te bepalen en in combinatie met het serumcreatinine, de GFR uit te rekenen. In de praktijk is dit echter vaak niet haalbaar.
Schattingen van de creatinineklaring kunnen worden verkregen met de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule of de Chronic-Kidney Disease-epidemiology (CKD-epi) formule. Een andere benadering is de formule van Cockcroft en Gault (CG), waarin in tegenstelling tot de MDRD en CKD-epi het gewicht is opgenomen:

Hoewel de rekenmethoden met het stijgen van de leeftijd minder betrouwbaar worden, zijn ze voor een schatting van de GFR alle drie bruikbaar. Voor gebruik bij ouderen wordt het gebruik van de CKD-epi en de MDRD formule aanbevolen, de KDIGO richtlijn adviseert het gebruik van de CKD-epi formule [1].

In het algemeen zal de dosering van geneesmiddelen die voor een belangrijk deel renaal worden geklaard, moeten worden verlaagd. Een uitzondering moet worden gemaakt voor lisdiuretica, die pas effectief zijn wanneer de uitscheiding door de nieren heeft plaatsgevonden. Het kan daarom nodig zijn deze diuretica hoger te doseren. Omdat ouderen een verminderd dorstgevoel hebben, is het wel van belang te waken voor dehydratie.

4. Farmacodynamiek

De farmacodynamiek beschrijft de biochemische en fysiologische effecten van geneesmiddelen in het lichaam, en daarmee het onderliggende werkingsmechanisme [1,8]. Het farmacologische effect van een geneesmiddel is afhankelijk van het aantal en de affiniteit van de receptoren waar het geneesmiddel op aangrijpt, de opeenvolgende signaaltransductie en regulatie van de homeostase.
Veranderingen in de farmacodynamiek bij het ouder worden zijn lastig te onderzoeken en te voorspellen. Vanuit de beschikbare studies is gebleken dat de farmacodynamiek vooral is gewijzigd bij middelen die hun aangrijpingspunt hebben op het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem. Zo zijn bijvoorbeeld de β1- en β2 receptoren minder gevoelig gebleken voor de bèta-agonisten dobutamine resp. salbutamol [1].
Voor de meeste veranderingen bij het ouder worden zijn de onderliggende mechanismen niet bekend. Verschillende hypothesen worden genoemd in de literatuur, zoals veranderingen in receptordichtheid, in concentratie van neurotransmitters en van de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière. Ook hormonale veranderingen en afname van homeostatische processen zoals regulatie van de lichaamstemperatuur, glucosespiegel en concentratie van elektrolyten spelen waarschijnlijk een rol. Zie tabel 2 voor een overzicht van belangrijke farmacodynamische veranderingen gekoppeld aan een advies voor dosisaanpassing van bijbehorende geneesmiddelen [1].

Tabel 2. Veranderingen in farmacodynamische effecten van geneesmiddelen bij het ouder worden en mogelijke gevolgen voor de dosering [1].

Geneesmiddel(groep)	Farmacodynamisch effect	Verandering bij oudere leeftijd	Doseeradvies
antipsychotica	sedatie, extrapiramidale symptomen	toename	dosisverlaging
benzodiazepinen	sedatie, verminderde balans, cognitieve stoornissen	toename	dosisverlaging, opnieuw indicatie beoordelen (voorkeur voor kortwerkende middelen, levermetabolisme alleen door fase II reactie: lorazepam, lormetazepam, oxazepam en temazepam).
bèta-agonisten	bronchodilatatie	afname	langzaam ophogen op geleide van effect
bètablokkers	antihypertensief effect, vasoconstrictie (perifeer)	afname	langzaam ophogen op geleide van effect
vitamine K-antagonisten	antistolling	toename	(verlaging) op geleide van INR
furosemide	piek diuretische respons	afname	verhogen op geleide van effect
morfine	analgetisch effect, sedatie	toename, met name bij verminderde nierfunctie	dosisverlaging, switch naar ander middel
propofol	anesthetisch effect	toename	dosisverlaging
verapamil	antihypertensief effect, obstipatie	toename	dosisverlaging, toevoegen van laxans

 

4.1   Valrisico

Het evenwicht wordt via een complex mechanisme onder controle gehouden. De visus, het evenwichtsorgaan, de proprioceptie, de synergie van spierreacties en de bloeddrukregulatie bij houdingsveranderingen spelen hierbij een rol.

Geneesmiddelen kunnen op verschillende manieren een val veroorzaken; door effecten op de cardiovasculaire functie, de visus, het gebruik van de spieren en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (verminderd reactievermogen, delier, cognitieve stoornissen).
Met de cardiovasculaire functie wordt bedoeld beïnvloeding van de bloeddrukregulatie of de ritmeregulering. Verschillende mechanismen zorgen ervoor dat bij houdingsveranderingen of in stress-situaties de bloeddruk zo constant mogelijk wordt gehouden. Bij ouderen is deze respons minder, zodat een grotere en langduriger daling van de bloeddruk kan optreden. De voornaamste oorzaak blijkt een onvoldoende respons van het hart op de ontstane vasodilatatie. Voorts is de baroreceptorfunctie verminderd [1,13].
Orthostatische hypotensie treedt bij ouderen sneller op en kan ontstaan door ondervulling van het vaatstelsel door een te geringe vochtinname, gebruik van geneesmiddelen (zoals diuretica, α-blokkers) of acute ziekte.

Er zijn veel geneesmiddelen die orthostatische hypotensie als bijwerking geven; zie het overzicht van verschillende cardiovasculaire en psychoactieve geneesmiddelen in relatie tot orthostatische hypotensie. Afbouwen of stoppen van deze geneesmiddelen kan de orthostatische hypotensie verbeteren en het valrisico verlagen. Een complexe medicatieklasse bij orthostatische hypotensie is de groep antihypertensiva: een hoge bloeddruk kan meer bloeddrukdaling bij het opstaan geven, terwijl een lage bloeddruk door (over)behandeling met antihypertensiva juist tot orthostatische hypotensie kan leiden. De richtlijn Preventie van valincidenten bij ouderen adviseert bij gebruik van alfa- of bètablokkers, diuretica of calciumantagonisten zoals diltiazem of verapamil te overwegen over te stappen naar een alternatief met een gunstiger bijwerkingenprofiel zoals ACE-remmers of angiotensine II-antagonisten. Zie voor alle aanbevelingen voor gebruik van antihypertensiva bij ouderen met orthostatische hypotensie en hypertensie de richtlijn Preventie van valincidenten bij ouderen. [9, 13,14].

Een verminderde visus, delier of verminderd reactievermogen/slaperigheid kan optreden bij gebruik van middelen die aangrijpen op het centraal zenuwstelsel. Denk bijvoorbeeld aan een sederende werking als bijwerking van antidepressiva, antipsychotica en opioïden. Daarnaast kunnen er problemen met de balans en mobiliteit ontstaan. Voorbeelden hiervan zijn het optreden van spierzwakte als gevolg van gebruik van benzodiazepinen en rigiditeit van de spieren als extrapiramidaal verschijnsel bij het gebruik van antipsychotica. 
Het vaststellen van een causale relatie tussen één bepaald geneesmiddel en valincidenten is zeer ingewikkeld, omdat er zeer veel factoren zijn die het risico op vallen kunnen verhogen.  De richtlijn Preventie van valincidenten bij ouderen adviseert altijd een gestructureerde medicatiebeoordeling met passende medicatieafbouw uit te voeren als onderdeel van een multifactoriële valrisico beoordeling. De richtlijn beveelt hierbij aan de STOPPFall medicatielijst als ondersteuning te gebruiken ter identificatie van valrisicoverhogende geneesmiddelen. Daarnaast kunnen ook geneesmiddelteksten van Ephor (zie ook hoofdstuk 10) ter ondersteuning worden gebruikt, omdat hier standaard de voor vallen relevante bijwerkingen worden gerapporteerd (zoals duizeligheid, orthostatische hypotensie, valrisico).  Een individuele afweging ten aanzien van wel of niet afbouwen van het mogelijk valrisicoverhogende geneesmiddel is wenselijk [18].  

 

4.2  Water- en zouthuishouding

De nieren zijn op oudere leeftijd, zeker in het geval van hypertensie, minder goed in staat om te reageren op veranderingen in water- en zoutinname. Dit maakt ouderen gevoeliger voor het optreden van een hyponatriëmie, bijvoorbeeld als gevolg van gebruik van diuretica, of een hypernatriëmie bij gebruik van lithium. Bijdragende factor hiervoor is de afname van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS), belangrijk voor het reguleren van de water- en zoutbalans. Het RAAS-systeem wordt minder actief vanaf het 50^e levensjaar, met lagere reninespiegels en in minderde mate ook lagere aldosteronspiegels als gevolg. Er wordt gedacht dat antihypertensiva die aangrijpen op dit systeem om deze reden waarschijnlijk minder effectief zijn [13].

 

4.3   Thermoregulatie

Ook de temperatuur-regulerende mechanismen kunnen bij ouderen veranderd zijn. De normale reacties op afkoeling, net als koude-sensatie, zijn verminderd. Bovendien is er een verminderde thermogenese door rillen, omdat de spiermassa is verminderd. Een vergroot risico van hypothermie treedt op bij toepassing van geneesmiddelen die aangrijpen op het centrale zenuwstelsel (met name antipsychotica).

 

4.4   Cerebrale functies

Een verminderde reserve van de cerebrale functies treedt op door geleidelijke beschadiging van neuronen, dendrieten, receptoren en microglia gedurende het leven, naast de schade die kan worden toegebracht door bijvoorbeeld cerebrovasculaire incidenten en hoofdtrauma. Het is waarschijnlijk dat bij ouderen hierdoor sneller een delier kan ontstaan. Een relatief tekort aan acetylcholine en/of overschot aan dopamine, wordt gezien als mogelijk onderliggend mechanisme bij het ontstaan van een delier. Voor middelen die een anticholinerg effect hebben, wordt dan ook beschreven dat zij een delier kunnen induceren. De ernst van de anticholinerge belasting van verschillende geneesmiddelen kan worden uitgedrukt en opgeteld met behulp van verschillende schalen. Voor de Anticholinergic Risk Scale (ARS) is beschreven dat een hoge anticholinerge belasting, uitgedrukt met behulp van deze schaal, is geassocieerd met het optreden van een delier.
Met de ACB calculator (Anticholinergic Cognitive Burden), die gebruik maakt van twee van de beschikbare schalen, kan de anticholinerge belasting uitgerekend worden.
Zie tabel 3 voor veelgebruikte middelen met een anticholinerg effect [10,11].

Waarschijnlijk kunnen ook andere geneesmiddelen die aangrijpen op het centraal zenuwstelsel een delier, oriëntatieproblemen of geheugenstoornissen verergeren. Vanwege de multicausaliteit van deze symptomen is het, net als bij vallen, zeer ingewikkeld een causale relatie vast te stellen [10,11].

Tabel 3. Enkele veel gebruikte geneesmiddelen met anticholinerge effecten

Groep	Middel
antihistaminica	hydroxyzine
antiparkinsonmiddelen	biperideen, trihexyfenidyl
antipsychotica	clozapine, olanzapine, chloorpromazine
urologische spasmolytica	flavoxaat, oxybutynine, tolterodine
TCA's	amitriptyline, clomipramine, imipramine, nortriptyline

 

5. Bijwerkingen

Bijwerkingen van geneesmiddelen komen meer voor bij ouderen als gevolg van polyfarmacie, comorbiditeit en de hierboven beschreven veranderingen in farmacokinetiek en –dynamiek [15].
Ernstige bijwerkingen die leiden tot een ziekenhuisopname komen bij ouderen ook meer voor, en zijn in een deel van de gevallen te vermijden. Ouderen zijn de groep met het grootste risico op slechte herkenning van medicatiegerelateerde ziekenhuisopname, waaronder die veroorzaakt door geneesmiddelbijwerkingen. Bijkomend aspect is dat de kans op een medicatiegerelateerde opname vergroot is bij polyfarmacie. De richtlijn Polyfarmacie bij ouderen adviseert daarom om bij ouderen > 70 jaar die vijf of meer geneesmiddelen gebruiken standaard te beoordelen of een opname of SEH-bezoek mogelijk medicatiegerelateerd is. De richtlijn adviseert deze beoordeling uit te voeren met behulp van een triggerlijst. Dit  is een korte lijst om medicatiegerelateerde problemen bij ziekenhuisopname te herkennen, samengesteld op basis van de 10 meest voorkomende medicatiegerelateerde problemen (zie Tabel 4).

 

Tabel 4. Triggerlijst: meest voorkomende medicatiegerelateerde problemen [12]

Trigger	Vaak betrokken geneesmiddelen(groep)
fractuur / val	psychofarmaca (val) / corticosteroïden / antihypertensiva
collaps / hypotensie / duizeligheid	cardiale middelen (antihypertensiva en antiaritmica) / psychofarmaca
bloeding (meestal gastro-intestinaal) / doorgeschoten INR	anticoagulantia /trombocytenaggregatieremmers / NSAID’s
elektrolytstoornis / dehydratie	diuretica / ACE-remmers /angiotensinereceptorblokkers / NSAID’s / antidepressiva
nierinsufficiëntie	ACE-remmers / angiotensinereceptorblokkers / NSAID’s
ontregelde bloedsuiker	bloedglucoseverlagende middelen / corticosteroïden
hartfalen	NSAID's
obstipatie / ileus	opioïden / calciumantagonisten
braken / diarree	antibiotica
delier / verward / suf	psychofarmaca / cardiale geneesmiddelen / middelen bij mictieklachten / benzodiazepinen

Door onvoldoende kennis van de farmacotherapeutische principes bij ouderen worden zowel door een onjuiste geneesmiddelkeuze als een onjuiste dosering bijwerkingen geïnduceerd. Een ander aspect is dat de beschikbare sterkten van sommige geneesmiddelen voor ouderen vaak te hoog zijn. Om overdosering te voorkomen, kan met een lage dosering worden gestart en aan de hand van het klinisch beeld de dosering worden aangepast tot een aanvaardbare verhouding tussen werking en bijwerkingen bereikt is. Bij een aandoening die chronisch moet worden behandeld of bij toevoeging van een nieuw geneesmiddel aan het medicatieschema is het noodzakelijk regelmatig te beoordelen of de dosering van de verschillende middelen moet worden aangepast.

Het is niet altijd gemakkelijk te beoordelen of een bepaald verschijnsel toe te schrijven is aan een bijwerking, zeker niet bij ouderen. Men dient ook bedacht te zijn op bijwerkingen die laat ontstaan, als het geneesmiddel al enige tijd wordt gebruikt. Zoals ook bij de ziektemanifestatie van aandoeningen het geval is, kan de manifestatie van bijwerkingen bij ouderen veranderd zijn. 

Om de causaliteit van bijwerkingen te bepalen is de schaal van Naranjo bruikbaar. Vooral de tijdsrelatie en het al of niet eerder opgetreden zijn van de verschijnselen zijn van belang.
Belangrijk is te beseffen dat er ook bijwerkingen gemisclassificeerd kunnen worden als nieuwe ziekte, waar ook weer een geneesmiddel voor wordt voorgeschreven, dat op zijn beurt opnieuw bijwerkingen kan geven; de zogenaamde voorschrijfcascade (zie fig. 1). Een voorbeeld van het behandelen van een bijwerking is het voorschrijven van een diureticum vanwege oedeem, wat geïnduceerd is door het gebruik van een calciumantagonist [16].

 

Figuur 1. Voorschrijfcascade [16]

 

 

 

6. Therapietrouw

Therapie-ontrouw is een belangrijke oorzaak voor het falen van therapie, vooral bij chronische medicatie. Een hogere leeftijd is op zich geen risicofactor voor therapie-ontrouw, maar leeftijdsgerelateerde factoren die wel bijdragen aan slechte therapietrouw zijn slechte visus, cognitieve achteruitgang en polyfarmacie. Cognitieve stoornissen worden vaak niet herkend door artsen en verpleegkundigen, met overschatting van planning en overzicht tot gevolg. Ouderen besluiten soms ook af te wijken van dosering en tijdstip van inname van geneesmiddelen om bijwerkingen te vermijden, bijvoorbeeld het niet innemen van diuretica als ze de deur uit gaan.
Volgens een meta-analyse van 38 studies was het terugbrengen van de dosisfrequentie van twee- naar eenmaal per dag de meest succesvolle interventie voor het verbeteren van de therapietrouw bij het gebruik van antihypertensiva [13].

De richtlijn Polyfarmacie bij ouderen adviseert om de therapietrouw te verbeteren, zo veel mogelijk gebruik te maken van [12]:

•  interventies op maat, toegesneden op de individuele patiënt;
• 1 tot 2 maal daags doseren, met zo weinig mogelijk innamemomenten per dag;
• vermijden van wisselen van geneesmiddelverpakkingen;
• combinatie van begrijpelijke voorlichting en technische/praktische interventies (zoals medicatie op rol) met gedragsmatige interventies;
• medicatiebeoordeling, vraag daarin naar ervaringen en verwachtingen van patiënt ten aanzien van zijn geneesmiddelgebruik en bespreek op niet-oordelende wijze therapietrouw met de patiënt;
• goede afstemming tussen eerste- en tweedelijnszorg, met bij voorkeur één aanspreekpunt in de tweede lijn en één aanspreekpunt in de eerste lijn;
• lokale en/of regionale afspraken over taken en verantwoordelijkheden, zowel tussen als binnen de eerste en de tweede lijn; zie de richtlijn Overdracht van medicatiegegevens in de keten;
• interventies toegesneden op specifieke doelgroepen, zoals patiënten die uit het ziekenhuis, verpleeghuis of de revalidatiekliniek ontslagen zijn, alleenstaanden, depressieve patiënten en patiënten met cognitieve stoornissen.

 

 

7. Medicatiebeoordeling

Er is op dit moment (nog) geen wetenschappelijke onderbouwing voor een effect van medicatiebeoordeling op klinisch relevante eindpunten als ziekenhuisopnamen of bijwerkingen bij ouderen. Het afwegen van de effectiviteit en veiligheid van de gebruikte medicatie met behulp van een medicatiebeoordeling kan echter nuttig zijn wanneer een vermoeden bestaat van farmacotherapeutische problemen zoals vallen, cognitieve achteruitgang of verminderde therapietrouw. Ook een acute ziekenhuisopname, een verandering in levensverwachting of een wens van de patiënt kan een goede aanleiding zijn voor een gestructureerde medicatiebeoordeling. De richtlijn Polyfarmacie bij ouderen beveelt aan om bij ouderen ≥ 75 jaar, die chronisch tien of meer geneesmiddelen gebruiken en/of met vastgestelde kwetsbaarheid, in ieder geval een medicatiebeoordeling uit te voeren;dit kan bij deze groep een positief effect hebben op de ervaren gezondheidsklachten en zelfgerapporteerde kwaliteit van leven [12].
 
Er zijn meerdere instrumenten die kunnen helpen bij het uitvoeren van een medicatiebeoordeling. Er wordt onderscheid gemaakt tussen expliciete methoden zoals de  STOP START Criteria, en impliciete methoden zoals de in Nederland ontwikkelde ‘Systematic Tool to Reduce Inappropriate Prescribing’ (STRIP) die in de multidisciplinaire richtlijn ‘Polyfarmacie bij ouderen’ is opgenomen. Expliciete methoden maken geen gebruik van individuele patiëntgegevens, terwijl de impliciete methoden daar wel rekening mee houden. Bovendien beoordeelt de STRIP alle aspecten van het optimaliseren van polyfarmacie, waarbij met de voorkeuren van patiënt rekening wordt gehouden [12].

Voor patiënten met een zeer beperkte levensverwachting is er de STOPPFRAIL tool ontwikkeld [17].

8. Minderen en stoppen van medicatie

Bij het uitvoeren van een gestructureerde medicatiebeoordeling kan het zijn dat er inmiddels voor een geneesmiddel onvoldoende indicatie blijkt te bestaan, of dat de balans tussen effectiviteit en veiligheid negatief is geworden. Dit zijn goede redenen om het middel te staken of af te bouwen.
Het staken of afbouwen van medicatie kan om veel verschillende redenen worden belemmerd, zowel door patiënt- als artsgebonden factoren. Het ontbreken van voldoende kennis over en bewijs bij de besluitvorming over het minderen of stoppen van medicatie is een belemmering voor veel artsen om medicatie te staken.

De eerder genoemde STOP START-criteria en STOPPFRAIL-criteria zijn goede hulpmiddelen. In de bijlagen van de richtlijn Polyfarmacie bij ouderen is een serie kennisdocumenten toegevoegd voor veelgebruikte middelen (o.a. protonpompremmers, anticoagulantia) die voor arts en patiënt behulpzaam kunnen zijn in het maken van een afweging om een middel te staken. De richtlijn doet een aanbeveling om de tijd te nemen om persoonlijke doelen en wensen van de patiënt te exploreren, om zo tot gezamenlijke besluitvorming te komen om een middel al dan niet te staken. Tevens benadrukt de richtlijn het belang van samenwerking en kennisdeling tussen zorgverleners, waaronder artsen en apothekers, en de betrokkenheid van andere zorgprofessionals [12].

9. Het medicatie afstemmingsproces

Het medicatie-afstemmingsproces heeft als doel om medicatiefouten gerelateerd aan opname, verplaatsing van de patiënt van de ene naar de andere zorginstelling, dan wel verplaatsing binnen dezelfde zorginstelling, te voorkomen. Het is een proces van drie stappen:

1. het maken van een zo compleet en accuraat mogelijk overzicht van medicatie gebruikt door de patiënt in de thuissituatie (thuismedicatie);
2. het vergelijken van dit overzicht met de medicatie zoals bij de arts bekend is, bijvoorbeeld bij opname, overplaatsing naar een andere afdeling en/of ontslag;
3. het identificeren van discrepanties en waar nodig deze corrigeren.

Het medicatie-afstemmingsproces is een succesvolle methode gebleken om het aantal voorschrijffouten te verminderen. Bij het verkrijgen van een juist overzicht van wat een patiënt daadwerkelijk gebruikt (medicatieverificatie), kan de gestructureerde medicatie-anamnese (GMA) behulpzaam zijn. De GMA is te vinden op Ephor.nl.

10. Geneesmiddelenkeuze bij kwetsbare ouderen

Het Expertisecentrum Pharmacotherapie bij Ouderen (EPHOR) stelt evidence-based rapporten beschikbaar, waarmee onderscheid gemaakt kan worden tussen verschillende geneesmiddelen in geschiktheid voor gebruik door kwetsbare ouderen.
De rapporten worden opgesteld aan de hand van literatuuronderzoek en aan de hand van een gevalideerd beoordelingsmodel, bestaande uit 23 voor kwetsbare ouderen relevante beoordelingscriteria die worden onderverdeeld in de categorieën effectiviteit, veiligheid, ervaring en gebruiksgemak. Op basis van literatuuronderzoek en aan de hand van het gevalideerde beoordelingsmodel, wordt op gestructureerde wijze voor elk individueel geneesmiddel een compleet overzicht van de relevante evidence verkregen. Vervolgens kan voor elk geneesmiddel binnen een geneesmiddelgroep een evidence-based advies worden geformuleerd. De rapporten worden regelmatig geüpdatet en aangevuld met nieuwe geneesmiddelen.|
Op de website Ephor.nl en in de Ephor app kunnen de adviezen worden ingezien, zoals voor de geneesmiddelengroepen antipsychotica, NSAID’s, ACE-remmers, opioïden, antidepressiva en DOAC’s.

11. Adviezen voorschrijfbeleid bij ouderen

12. Literatuur

1. 1. Drenth-van Maanen AC, Wilting I, Jansen PAF. Prescribing medicines to older people-How to consider the impact of ageing on human organ and body functions. Br J Clin Pharmacol. 2020 Oct;86(10):1921-1930. Via bpspubs.onlinelibrary.wiley.com. 
   2. Pan Y, Nicolazzo JA. Impact of aging, Alzheimer's disease and Parkinson's disease on the blood-brain barrier transport of therapeutics. Adv Drug Deliv Rev. 2018 Oct;135:62-74. Via sciencedirect.com.
   3. Loon, van I.N. en Abrahams A.C. Leeftijdsafhankelijke afkapwaarde voor eGFR is niet nodig. Ned Tijdschr Geneeskd. 2022;166:D6471. Via ntvg.nl. 
   4. Drenth-van Maanen AC, Jansen PAF, Proost JH, et al. Renal function assessment in older adults. Br J Clin Pharmacol 2013; 76: 616–23. Via ncbi.nlm.nih.gov.
   5. O’Sullivan E.D., Hughes J. and Ferenbach D.A. Renal Aging: Causes and Consequences. J Am Soc Nephrol 28:407–420,2017. Via ncbi.nlm.nih.gov.
   6. Denic A, Glassock RJ, Rule AD. Structural and Functional Changes With the Aging Kidney. Adv Chronic Kidney Dis. 2016 Jan;23(1):19-28. Via akdh.org. 
   7. NHG/NIV. Richtlijn Chronische nierschade; Bepaling van de nierfunctie bij ouderen bij wie geen actuele nierfunctie bekend is, 2018. Via richtlijnendatabase.nl. 
   8. Algemene farmacologie Van Ree, J.M. en Breimer, D.D. Reed Business Education 2^e druk, Amsterdam, 2006
   9. NVKG. Richtlijn Preventie van valincidenten bij ouderen; Medicamenteuze behandeling van orthostatische hypotensie, 2024. Via richtlijnendatabase.nl. 
   10. Inouye SK, Westendorp RG, Saczynski JS. Delirium in elderly people. Lancet. 2014 Mar 8;383(9920):911-22. Via ncbi.nlm.nih.gov.
   11. Egberts A, Mattace-Raso FUS. Anticholinerge medicatie en delirium. Psyfar. 2018;13(2):9-15. Via psyfar.nl, inloggen nodig. 
   12. NVKG. Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen, 2020. Via richtlijnendatabase.nl. 
   13. Peeters LEJ, Kester MP, Feyz L et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in the treatment of the elderly patient with hypertension. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019 Apr;15(4):287-297. LOGIN VEREIST.
   14. Ang HT, Lim KK, Kwan YH, et al. A systematic review and meta-analyses of the association between anti-hypertensive classes and the risk of falls among older adults. Drugs Aging. 2018;35 (7):625–635.
   15. Davies EA, O'Mahony MS. Adverse drug reactions in special populations - the elderly. Br J Clin Pharmacol. 2015 Oct;80(4):796-807. Via bpspubs.onlinelibrary.wiley.com. 
   16. Rochon PA, Gurwitz JH. Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade. BMJ 1997; 315 :1096. Via bmj.com. 
   17.  Lavan AH,  Gallagher P,  Parsons C et al. STOPPFrail (Screening Tool of Older Persons Prescriptions in Frail adults with limited life expectancy): consensus validation. Age and Ageing, Volume 46, Issue 4, July 2017, Pages 600–607. 
   18. NVKG. Richtlijn Preventie van valincidenten bij ouderen; Beoordeling valrisicoverhogende medicatie - Richtlijn - Richtlijnendatabase, 2024. Via richtlijnendatabase.nl.