Geneesmiddelen

Stofnaam

Geneesmiddel

Indicatie

Toediening

alprazolam

Alprazolam, Xanax

angststoornissen

oraal

bromazepam

Bromazepam

angststoornissen

oraal

brotizolam

Lendormin

slapeloosheid

oraal

clobazam

Clobazam, Clobazam, Clobazam, Frisium

angststoornissen epilepsie, onderhoudsbehandeling

oraal

clorazepinezuur

Tranxène

angststoornissen delier bij alcoholonthouding problematisch alcoholgebruik

oraal

diazepam

Diazepam, Stesolid

(dreigende) status epilepticus angststoornissen delier bij alcoholonthouding delier bij Parkinson/'Lewy body' dementie delier, zonder parkinson of 'Lewy body' dementie koortsconvulsies problematisch alcoholgebruik psychose (off-label) slapeloosheid

oraal, parenteraal (inj./inf.), rectaal

flunitrazepam

Flunitrazepam

slapeloosheid

oraal

flurazepam

Flurazepam

slapeloosheid

oraal

loprazolam

Dormonoct

slapeloosheid

oraal

lorazepam

Lorazepam, Lorazepam FNA

(dreigende) status epilepticus (off-label) angststoornissen delier bij alcoholonthouding (off-label) delier bij Parkinson/'Lewy body' dementie (off-label) delier, zonder parkinson of 'Lewy body' dementie (off-label) dementie (off-label) problematisch alcoholgebruik (off-label) psychose (off-label) slapeloosheid

oraal, parenteraal (inj./inf.)

lormetazepam

Lormetazepam

slapeloosheid

oraal

midazolam

Dormicum, Dormicum, Midazolam infusie-/​injectievloeistof, Midazolam neusspray, Midazolam oromucosaal, Ozalin, Senozam

(dreigende) status epilepticus (off-label) delier bij alcoholonthouding delier bij Parkinson/'Lewy body' dementie delier, zonder parkinson of 'Lewy body' dementie dementie (off-label) koortsconvulsies (off-label) problematisch alcoholgebruik (off-label) psychose (off-label) slapeloosheid

nasaal, oraal, oromucosaal, parenteraal (inj./inf.), rectaal

nitrazepam

Nitrazepam

slapeloosheid

oraal

oxazepam

Oxazepam, Seresta

angststoornissen delier bij alcoholonthouding delier bij Parkinson/'Lewy body' dementie (off-label) delier, zonder parkinson of 'Lewy body' dementie (off-label) problematisch alcoholgebruik psychose (off-label) slapeloosheid

oraal

prazepam

Reapam

angststoornissen

oraal

remimazolam

Byfavo

parenteraal (inj./inf.)

temazepam

Temazepam

slapeloosheid

oraal

zolpidem

Zolpidem

slapeloosheid

oraal

zopiclon

Zopiclon

slapeloosheid

oraal

Een volledig overzicht van alle indicaties per geneesmiddel kunt u vinden in de geneesmiddelteksten.

Werking

Werkingsmechanisme

  • Benzodiazepine-agonisten versterken selectief de remmende werking van GABA (γ-aminoboterzuur) op de benzodiazepinereceptor in het GABAA-receptor-chloride-ionofore complex in bepaalde hersenstructuren. GABA opent chloridekanalen, waardoor hyperpolarisatie van de celmembraan optreedt met als gevolg een remming van de excitatie van de betreffende cellen.

Effect

  • anticonvulsief;
  • anxiolytisch;
  • slaapbevorderend;
  • spierrelaxerend.

Meer informatie

Benzodiazepinen bezitten kwalitatief dezelfde werkzaamheid. Mogelijke verschillen in anxiolytische, spierrelaxerende, anticonvulsieve en slaapbevorderende eigenschappen zijn niet overtuigend aangetoond. Door farmacokinetische verschillen onderscheiden de diverse benzodiazepinen zich in snelheid van inwerkingtreding en werkingsduur.

Benzodiazepine

T1/2 (uur)

Actieve metaboliet

T1/2 metaboliet (uur)

alprazolam

12–15

nee

bromazepam

10–25

ja

clobazam

20–40

ja

30–50

clorazepinezuur

2–3

ja

42–96

diazepam

20–70

ja

36

lorazepam

10–20

nee

oxazepam

5–15

nee

prazepam

42–100

ja

120+

Farmacokinetiek benzodiazepinen, toegepast als anxiolyticum Vergroot tabel

Benzodiazepine

T1/2 (uur)

Tmax (uur)

Actieve metaboliet

Ultrakortwerkend

brotizolam

4–7

1

ja

midazolam

1–4 (0,8–1)*

0,3

ja

zolpidem

2–5

1,5

nee

Kortwerkend

flunitrazepam

10–40**

1

ja

loprazolam

5–15 (6–8)*

2–5

ja

lorazepam

10–20

2

nee

lormetazepam

10

2

nee

oxazepam

5–15

2

nee

temazepam

7–11

0,8

nee

zopiclon

5–8

1.5

nee

Middellangwerkend

nitrazepam

20–30

1

nee

Langwerkend

diazepam

20–70 (36)*

1

ja

flurazepam

(40–120)*

1,5

ja

Farmacokinetiek van benzodiazepine-agonisten, toegepast als hypnoticum Vergroot tabel

* Tussen haakjes de halfwaardetijd van de actieve metaboliet. ** Groot verdelingsvolume; verdelingshalfwaardetijd is 3 uur.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent:

  • slaperigheid en sufheid overdag, vermoeidheid, verminderde alertheid;
  • ongunstige effecten op de psychomotoriek, spierverslapping, duizeligheid;
  • anterograde amnesie, verwardheid en desoriëntatie (m.n. ouderen);
  • afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen;
  • tolerantie voor het hypnotisch effect (na ca. 2 weken);
  • paradoxale reacties zoals rusteloosheid, prikkelbaarheid, agressie, woede-uitbarstingen, nachtmerries, hallucinaties, psychosen (m.n. bij ouderen en kinderen);
  • afname REM-slaap en diepe slaap.

Minder frequent:

  • convulsies;
  • ademhalingsdepressie (bij COPD en slaapapneu);
  • zelden paradoxale reacties zoals depressie en suïcidale gedachten.

Meer informatie

Ongunstige effecten op de psychomotoriek, spierverslapping, sedatie overdag en duizeligheid kunnen leiden tot vermindering van de rijvaardigheid, tot heupfracturen bij ouderen door een groter risico op vallen en tot verminderde vaardigheid in het bedienen van machines, ook bij jonge patiënten 1.

Afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen: Zowel psychische als lichamelijke afhankelijkheid komen voor bij gebruik van benzodiazepinen. De kans hierop neemt toe bij hogere doseringen en langere behandelduur; benzodiazepinen met een korte halfwaardetijd geven direct bij stoppen onthoudingsverschijnselen, bij benzodiazepinen met een lange halfwaardetijd (inclusief metabolieten) zijn de onthoudingsverschijnselen beter te hanteren bij afbouwen. Onthoudingsverschijnselen als gevolg van lichamelijke afhankelijkheid treden pas op na langdurig gebruik en variëren in soort en ernst. Te denken valt aan paniek, slapeloosheid, hartkloppingen, zweten, tremoren, gastro-intestinale ontregelingen, agressie, fotofobie, metaalsmaak, hypersensitiviteit voor aanraking en pijn, griepachtige spierpijn, motorische onhandigheid, algehele malaise met verlies van eetlust 1 2 3.

Voor kwetsbare ouderen zijn de belangrijkste bijwerkingen: slaperigheid overdag, duizeligheid, spierzwakte, ataxie, verwardheid, verminderde alertheid, en anterograde amnesie. Bij hoge doseringen kunnen bij ouderen paradoxale reacties, zoals acute opwinding, optreden. Verschillende studies laten zien dat benzodiazepinen bij ouderen het risico van vallen en fracturen verhogen en de cognitieve functie verminderen 2 3.

Toepasbaarheid

Ouderen

Bij angststoornissen zijn benzodiazepinen, volgens Ephor 4 óók bij (kwetsbare) ouderen, géén eerste keus. De voorkeur gaat in eerste instantie uit naar een SSRI, zie ook Angststoornissen. Indien vermijden niet mogelijk is, heeft volgens Ephor lorazepam de voorkeur. Er is aangetoond dat de eliminatiehalfwaardetijd van lorazepam bij ouderen niet verandert, waardoor accumulatie niet optreedt, in tegenstelling tot de overige benzodiazepinen die bij ouderen worden toegepast bij angststoornissen. Oxazepam en bromazepam zijn een alternatief. Behandel alleen kortdurend, vanwege de kans op bijwerkingen en afhankelijkheid.

Ephor geeft voor de kortdurende behandeling van ernstige slaapstoornissen bij (kwetsbare) ouderen de voorkeur aan temazepam, zolpidem of zopiclon, vanwege de aangetoonde effectiviteit bij ouderen, de relatief korte halfwaardetijd en geen accumulatie bij kortdurend gebruik.

Pas bij alle benzodiazepinen de dosis aan. Vaak geeft de productinformatie van de fabrikant een halvering van de (start)dosis aan, zie de geneesmiddelteksten. Ook het NHG 1 geeft bij slaapstoornissen lagere adviesdoseringen en adviseert in het algemeen zo laag mogelijk te doseren.

Toelichting

Ouderen zijn door veranderde farmacokinetiek en –dynamiek gevoeliger voor de bijwerkingen van benzodiazepinen, zoals sedatie, verwardheid en duizeligheid. Houd specifiek bij ouderen rekening met paradoxale reacties, anterograde amnesie, een verhoogd valrisico en een toename van heupfracturen.

Nierfunctiestoornis

De productinformatie van de meeste benzodiazepinen vermeldt een aanpassing van de dosering bij een verminderde nierfunctie. Benzodiazepinen worden grotendeels geëlimineerd via de nieren. Voor een aantal benzodiazepinen, zoals bromazepam, diazepam, temazepam en zolpidem, is een dosisaanpassing niet nodig. Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.

Leverfunctiestoornis

Health Base 5 adviseert benzodiazepinen bij levercirrose (Child-Pughscore 5–15) te vermijden of, indien niet mogelijk, de dosis aan te passen: start laag en verhoog de dosering voorzichtig. Bij een eenmalige dosering in een acute situatie is dosisaanpassing minder relevant. Kies bij voorkeur een middel met een korte halfwaardetijd (zie rubriek Werking, onder Meer informatie), in verband met de kans op cumulatie.

De productinformatie van bromazepam vermeldt dat geen dosisaanpassing nodig is bij een verminderde leverfunctie. In de productinformatie van alle andere benzodiazepinen staat wel een dosisverlaging, meestal een halvering van de dosis. De productinformatie van midazolam vermeldt dat monitoring is aangewezen en dosisaanpassing nodig kan zijn. Bij ernstige leverinsufficiëntie zijn alle benzodiazepinen gecontra-indiceerd. Zie de geneesmiddelteksten.

Toelichting

Alle benzodiazepinen worden gemetaboliseerd in de lever. Bij levercirrose is de klaring van benzodiazepinen meestal verminderd. Er is meer kans op encefalopathie, met name bij patiënten die al een eerdere episode van hepatische encefalopathie hebben doorgemaakt.

Zwangerschap

Schrijf benzodiazepinen tijdens de zwangerschap voor angst- en slaapstoornissen alleen voor op strikte indicatie, in een relatief lage dosering en voor een zo kort mogelijke periode. Als er een duidelijke indicatie bestaat, gaat volgens Lareb 6 de voorkeur uit naar een middel met een korte halfwaardetijd, zoals oxazepam, temazepam, zolpidem of zopiclon. Middelen met een lange halfwaardetijd, zoals diazepam, kunnen stapelen bij de ongeborenen. Bij langdurig gebruik van een benzodiazepine tot aan de bevalling moet men bedacht zijn op onthoudingsverschijnselen bij de pasgeborene. Daarnaast bestaat, waarschijnlijk afhankelijk van de gebruikte dosering, kans op het ontstaan van het floppy-infant syndroom, met o.a. hypotonie, lethargie en slecht drinken.

Gezien de ernst van de indicatie kan er volgens Lareb 7 ter coupering van een epileptische aanval tijdens de zwangerschap een benzodiazepine worden toegepast.

Lactatie

Benzodiazepinen komen (in geringe mate) in de moedermelk terecht. Langdurig gebruik in combinatie met het geven van borstvoeding wordt door Lareb 8 9 voor alle benzodiazepinen ontraden, vanwege de kans op bijwerkingen bij de zuigeling zoals sufheid, slecht drinken en het niet toenemen van gewicht. Bij staken van de borstvoeding of benzodiazepine is er kans op ontwenningsverschijnselen bij de zuigeling.

Volgens Lareb 8 kunnen indien nodig bij angst- en slaapstoornissen benzodiazepinen met een korte halfwaardetijd incidenteel en in lage dosering worden toegepast. Bij angststoornissen gaat in dit geval de voorkeur uit naar oxazepam of lorazepam. Kies bij slaapstoornissen voor lormetazepam, temazepam, zolpidem of zopiclon.

Bij epilepsie is volgens Lareb 9 kortdurend gebruik van clobazam, clonazepam, diazepam en midazolam waarschijnlijk veilig. Een eenmalige dosis van een benzodiazepine bij epilepsie is geen reden om de borstvoeding te staken.

Kinderen

Het Kinderformularium 10 geeft doseringen voor de volgende indicaties en middelen:

  • Angst: diazepam, lorazepam, oxazepam;
  • Epilepsie: clobazam;
  • Ernstige slaapstoornissen: alprazolam, clobazam, nitrazepam, temezepam;
  • Koortsconvulsies: clobazam, diazepam;
  • Premedicatie bij verschillende ingrepen: alprazolam, lorazepam, midazolam;
  • (Verschillende soorten van) sedatie: lorazepam, midazolam;
  • Skeletspierverslapping: diazepam;
  • Status epilepticus: diazepam, lorazepam, midazolam;
  • Syndroom van West: nitrazepam.

De productinformatie van temazepam vermeldt, in tegenstelling tot het Kinderformularium, dat temazepam is gecontra-indiceerd bij kinderen. De productinformatie van chloordiazepoxide geeft daarnaast een kinderdosering bij angst en spanning, van clobazam bij epilepsie als adjuvans, van diazepam bij tetanus en premedicatie anesthesie en van nitrazepam bij bepaalde vormen van epilepsie. Zie de geneesmiddelteksten.