Samenstelling

Samenstelling

Advies

Profylaxe van malaria: Bij het bestrijden van malaria staat voorkómen van muggenbeten voorop, in gebieden met een lage transmissie van malaria is dit de enige te nemen maatregel. Bij reizen van meer dan 7 dagen naar gebieden met een middelmatige transmissie wordt aanbevolen een noodbehandeling mee te nemen; kies artemether/lumefantrine of atovaquon/proguanil. Bij reizen naar gebieden met een hoge transmissie wordt de keuze van de profylactische behandeling bepaald door de reisbestemming, karakteristieken van de persoon en de duur van het verblijf. In aanmerking komen atovaquon/proguanil, doxycycline en mefloquine. Bij zwangere en lacterende vrouwen en bij kinderen < 5 kg eventueel ook chloroquine. De GGD's en overige bij het LCR aangesloten gespecialiseerde centra beschikken over de meest recente gegevens van resistentie in malariagebieden. De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.

Artemether/lumefantrine is het eerstekeusmiddel in de behandeling van veel verschillende vormen van malaria, zoals: niet-ernstige malaria tropica, en bij volwassenen met malaria veroorzaakt door Plasmodium malariae (malaria quartana), P. vivax/ovale (malaria tertiana), en malaria door P. knowlesi. Bij kinderen is het eerste keus als de verwekker nog niet bekend is. Het is bij kinderen ook eerstekeus bij malaria tertiana indien deze is opgelopen in ZO-Azië. Daar bestaat veel resistentie van P. vivax voor chloroquine, wat het eerstekeusmiddel is bij malaria tertiana bij kinderen indien dit elders is opgelopen.

Advies

Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd. Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.

Hydroxychloroquine heeft bij RA een positief effect op de ziekteactiviteit, maar geen aangetoonde effectiviteit op radiologische progressie. Het kan bij RA een plaats hebben in combinatie met een csDMARD. Houd hierbij rekening met de zeldzame bijwerking retinopathie, zie ook het NVR-standpunt hydroxy)chloroquine en retinopathiescreening.

Voor de behandeling van SLE kan hydroxychloroquine belangrijk zijn omdat het gebruik van corticosteroïden kan afnemen. Zie voor meer informatie over de behandeling van systemische lupus erythematodes (SLE) de richtlijnmodule 'Medicamenteuze behandeling – basis SLE' via richtlijnendatabase.nl.

De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.

Hydroxychloroquine heeft geen plaats in de profylaxe of behandeling van malaria bij volwassenen, het komt niet voor in de richtlijnen. Bij kinderen is het tweedekeusmiddel bij malaria veroorzaakt door Plasmodium malariae (malaria quartana). Voor de keuze van de juiste profylaxe, zie malaria.

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van ≥ 5 kg:

• Behandeling van acute ongecompliceerde malaria veroorzaakt door Plasmodium falciparum.

Gerelateerde informatie

• malaria

Indicaties

• Reumatoïde artritis;
• Juveniele idiopathische artritis;
• Systemische lupus erythematodes (SLE);
• Discoïde lupus erythematodes;
• Fotodermatosen;
• Behandeling van acute aanvallen en profylaxe van malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale en P. malariae.

Gerelateerde informatie

• Reumatoïde artritis
• malaria

Doseringen

Nieuwe infectie: eventueel met een tweede kuur artemether/lumefantrine behandelen; hierover zijn relatief weinig gegevens beschikbaar. Het geven van meer dan 2 kuren wordt niet aanbevolen vanwege gebrek aan carcinogeniteitsonderzoek en klinische ervaring.

Ouderen: er zijn geen aanwijzingen dat er een andere dosis voor ouderen geldt dan voor jongere volwassenen.

Verminderde leverfunctie: bij een mild tot matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Bij ernstige leverfunctiestoornissen kan een klinisch relevante verhoging in de blootstelling aan artemether en lumefantrine en/of hun metabolieten niet worden uitgesloten; wees voorzichtig met het doseren bij dergelijke patiënten en controleer het ECG en kaliumgehalte in het bloed.

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig, wees echter voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis; aanbevolen wordt het ECG en kaliumgehalte in het bloed te controleren.

Braken: bij braken binnen één uur na inname, een nieuwe dosis geven.

Toediening: om de biologische beschikbaarheid van zowel artemeter als lumefantrine te verhogen, de tabletten innemen met voedsel of een zuiveldrank. Voor toediening bij baby's en kleine kinderen kunnen de tabletten worden verpulverd.

Doseringen

Gebruik van het absolute lichaamsgewicht als geleide voor de dosering, kan leiden tot overdosering bij obese mensen. Het overschrijden van de aanbevolen dagelijkse dosering geeft een sterk verhoogd risico op retinatoxiciteit. Houd bij langdurige therapie de dagelijkse dosering zo laag mogelijk, hierbij wordt door de fabrikant een totale dosering van 400 mg/dag over de duur van een jaar als bovengrens aangehouden, wat overeenkomt met 6 mg/kg lichaamsgewicht 'ideal body weight' (IBW).

Verminderde lever- of nierfunctie: Een reductie in dosering kan nodig zijn. Het is onduidelijk of bij een verminderde nierfunctie het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. retinopathie) verhoogd is. Overweeg bij creatinineklaring < 30 ml/min of langdurig gebruik gerechtvaardigd is: het risico op (retina)toxiciteit moet worden afgewogen tegen het beoogde effect.

Toediening: De tabletten bij voorkeur innemen na de maaltijd.

Bijwerkingen

Volwassenen en kinderen > 12 jaar

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Hartkloppingen. Misselijkheid, braken, buikpijn. Vermoeidheid, asthenie, verminderde eetlust. Spierpijn, gewrichtspijn.

Vaak (1-10%): paresthesie, clonus, loopstoornis. Slapeloosheid. Hoesten. Diarree. Huiduitslag, jeuk. Verlengd QT-interval (ECG).

Soms (0,1-1%): hypo-esthesie, ataxie. Slaperigheid. Urticaria. Toename leverfunctiewaarden.

Verder zijn gemeld: overgevoeligheidsreacties, angio-oedeem. Uitgestelde hemolytische anemie (tot enkele weken na staken van de behandeling).

Kinderen van ≤ 12 jaar

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, verminderde eetlust (beide bij ca. 17%). Hoest (bij ca. 23%). Braken (ca. 20%), buikpijn.

Vaak (1–10%): duizeligheid. Hartkloppingen, verlengd QT-interval (ECG). Misselijkheid, diarree. Slaapstoornissen. Vermoeidheid, asthenie. Spierpijn, gewrichtspijn. Huiduitslag. Toename leverfunctiewaarden.

Soms (0,1–1%): clonus. Jeuk, urticaria.

Zelden (0,01–0,1%): overgevoeligheidsreacties.

Verder zijn gemeld: angio-oedeem. Uitgestelde hemolytische anemie (tot enkele weken na staken van de behandeling).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): anorexie. Beïnvloedt emotionele labiliteit.

Soms (0,1–1%): nervositeit. Maag-darmstoornis zoals misselijkheid, diarree, buikpijn. Huiduitslag.

Zelden (0,01–0,1%): braken. Cardiomyopathie eventueel resulterend in (fataal) hartfalen, T-top-afwijkingen op het ECG. Convulsies. Retinopathie met veranderingen in pigmentatie en gezichtsveldsdefecten. Psychose. Beenmergdepressie.

Zeer zelden: (irreversibel) gehoorverlies. Acute gegeneraliseerde exanthematische pustulose (AGEP) wat gepaard kan gaan met koorts en hyperleukocytose; erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN).

Frequentie niet bekend:

• cardiaal: bi-ventriculaire hypertrofie, hartgeleidingsstoornis (bundeltak- of AV-blok), verlengde QT-tijd bij patiënten met een toegenomen kans daarop, mogelijk leidend tot aritmie ('torsade de pointes', ventriculaire tachycardie);
• allergische reacties, als urticaria, angio-oedeem en bronchospasmen;
• abnormale leverfunctiewaarden, ernstige geneesmiddelgeïnduceerde leverschade (waaronder hepatocellulaire en/of cholestatische leverschade, acute hepatitis en fulminante leverinsufficiëntie, incl. gevallen met fatale afloop);
• neuropsychiatrisch: hoofdpijn, tinnitus, duizeligheid, vertigo, sneller geëmotioneerd zijn, suïcidaal gedrag, depressie, hallucinaties, angst, agitatie, verwardheid, wanen, manie, slaapstoornissen. Myopathie, neuromyopathie, atrofie en spierzwakte, gevoelsstoornissen, verminderde peesreflexen, afwijkende zenuwgeleiding. Vergering van myasthenia gravis;
• ogen: veranderingen in het hoornvlies, waaronder oedeem en troebelingen (voorbijgaand of reversibel na het staken), veranderingen in het netvlies (patiënten kunnen scomatateus zicht hebben met paracentrale en pericentrale ringtypes, tijdelijke scotomas en afwijkende kleurwaarneming), verstoring van de accommodatie (dosisafhankelijk en reversibel);
• huidaandoeningen (jeuk, pigmentveranderingen, alopecia, lichter worden van het haar, fotosensibilisatie, exfoliatieve dermatitis, Sweet-syndroom, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen; DRESS), lichen planus-achtige huidreacties, (verergering van) psoriasis;
• afwijkingen in het bloedbeeld (anemie, trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose), remming van de werking van monocyten;
• reversibele fosfolipidose (toegenomen accumulatie van intracellulaire fosfolipiden), waaronder renale fosfolipidose (in dit geval kan een verminderde nierfunctie verergeren) en fosfolipidose in het hart of de spieren, die kan leiden tot hart- of spiertoxiciteit.
• verergering van porfyrie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen zoals klasse IA en III anti-aritmica (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron), sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, pipamperon), antidepressiva, en enkele middelen uit de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen, imidazool- en triazoolantimycotica, niet-sederende antihistaminica is gecontra-indiceerd. De plasmaspiegels van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals flecaïnide, metoprolol, amitriptyline, imipramine, clomipramine, kunnen worden verhoogd; daarom is het gelijktijdig gebruiken van deze geneesmiddelen met artemether/lumefantrine eveneens gecontra-indiceerd. Ook de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid is gecontra-indiceerd.

Wees voorzichtig met het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers en van grapefruitsap. Vanwege de variabele remming, inductie of competitie met betrekking tot CYP3A4 door HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) en NNRTI's (o.a. efavirenz, etravirine, nevirapine), is klinisch toezicht en bewaking van de klinische respons/bijwerkingen noodzakelijk wanneer dergelijke middelen, en vooral combinaties ervan, gelijktijdig met artemether/lumefantrine gebruikt worden.

Mogelijk vermindert de werkzaamheid van (systemische) hormonale anticonceptiva; het wordt aanbevolen gedurende circa één maand een aanvullende niet-hormonale methode van anticonceptie te gebruiken.

Vanwege onvoldoende gegevens wordt combinatie met andere malariamiddelen niet aanbevolen, zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Interacties

Hydroxychloroquine is een CYP2D6–remmer. De blootstelling aan een enkele dosis metroprolol (een CYP2D6-substraat) neemt met ca. 1,7× toe, wat suggereert dat hydroxychloroquine een milde remmer van CYP2D6 is. Wees voorzichtig (d.w.z. controleer op bijwerkingen, of op de plasmaconcentratie waar nodig) bij gebruik van CYP2D6-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals flecaïnide en propafenon.

Voorzichtig met comedicatie die het QT-interval verlengt/hartritmestoornissen kan induceren, vanwege het toegenomen risico op ventriculaire ritmestoornissen. Voorbeelden zijn:

• antiaritmica: amiodaron, disopyramide, flecaïnide, ibutilide, kinidine, procaïnamide, sotalol;
• fluorchinolonen (bv. levofloxacine, moxifloxacine);
• macroliden (bv. azitromycine, claritromycine, erytromycine);
• sommige HIV-middelen (bv. atazanavir, lopinavir/ritonavir);
• imidazool- en triazoolantimycotica (bv. fluconazol, posaconazol, voriconazol);
• pentamidine;
• (es)citalopram, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, sertindol, sulpiride);
• droperidol, ondansetron.

De werkzaamheid van anti-epileptica kan worden beïnvloed, omdat hydroxychloroquine de gevoeligheid voor epileptische aanvallen kan verhogen.

Dosisverlaging van insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen kan nodig zijn; hydroxychloroquine kan bij diabetes type 1 en 2 hypoglykemie veroorzaken.

Gebruik met cimetidine, een aspecifieke remmer van verschillende CYP-enzymen , resulteert in een ca. tweevoudige verhoging van de blootstelling aan hydroxychloroquine. Wees daarom voorzichtig; controleer op bijwerkingen bij gebruik van (matig-)sterke CYP2C8- en/of CYP3A4 of CYP2D6-remmers, zoals claritromycine, clopidogrel, gemfibrozil, itraconazol, lopinavir, ritonavir, fluoxetine, paroxetine, kinidine en bij gebruik van grapefruit-/pompelmoessap.

Met rifampicine (een krachtige CYP2C8- en 3A4-inductor) is een gebrek aan werkzaamheid van hydroxychloroquine gemeld. Wees voorzichtig bij gebruik van andere sterke CYP2C8- en -3A4-inductoren, zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid.

Gelijktijdig gebruik van fenylbutazon wordt afgeraden vanwege een verhoogd risico op dermatitis.

Gelijktijdig gebruik van magnesiumbevattende antacida of kaoline, kan resulteren in verminderde absorptie van chloroquine. Dien hydroxychloroquine daarom 2 uur voor óf na dergelijke antacida of kaoline toe.

Comedicatie die retinale toxiciteit induceert, zoals tamoxifen (verhoogt het risico met een factor 5), wordt niet aanbevolen.

Bij combinatie met andere immunosuppressiva is reactivering van het hepatitis B-virus gemeld.

De antilichaamrespons op het humane diploïde rabiësvaccin kan volgens de fabrikant mogelijk afnemen wanneer dit intracutaan wordt toegediend. Dit is waargenomen bij gebruik van chloroquine in doseringen voor malariaprofylaxe. De respons na intramusculaire toediening wordt over het algemeen als voldoende beschouwd. Geef dit vaccin vóór het starten van hydroxychloroquine, om zo een verminderde effectiviteit van dit vaccin te vermijden.

Hydroxychloroquine is een aminochinolon. In vitro observaties tonen aan dat de andere aminochinolinen die zijn onderzocht, P-glycoproteïne (Pgp) remmen. Het is daarom mogelijk dat de plasmaconcentratie van Pgp-substraten toeneemt. Verhoogde plasmaconcentraties zijn al gemeld van ciclosporine en digoxine (Pgp-substraten). Wees voorzichtig, monitor op bijwerkingen en op plasmaconcentraties waar nodig, bij gelijktijdig gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals ciclosporine, dabigatran en digoxine. Controleer regelmatig de digoxinespiegel.

In vitro wordt CYP3A4 geremd. Een verhoogde plasmaspiegel van ciclosporine, dat CYP3A4- en Pgp-substraat is, is gemeld bij gelijktijdig gebruik. Wees voorzichtig, bv. door te monitoren op bijwerkingen, wanneer CYP3A4-substraten (bv. ciclosporine, sommige statinen) gelijktijdig met hydroxychloroquine worden gebruikt, mede wegens gebrek aan in vivo interactiestudies met gevoelige CYP3A4-substaten.

Zwangerschap

Teratogenese: Op basis van dieronderzoeken wordt vermoed dat het middel ernstige geboortedefecten veroorzaakt bij toediening tijdens het 1^e trimester van de zwangerschap. Gegevens bij de mens (meta-analyse van observationele studies met 500 vrouwen blootgesteld aan artemether/lumefantrine in het 1^e trimester) laten geen toename van de kans op een miskraam, doodgeboorte of aangeboren afwijkingen zien. Vanwege de beperkingen van deze onderzoeken kan het risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen blootgesteld aan artemether/lumefantrine in het 1^e trimester, niet (geheel) worden uitgesloten. De beschikbare ervaring (> 1200 zwangerschappen) tijdens het 2^e en 3^e trimester wijst niet op nadelige zwangerschapsuitkomsten of teratogene effecten.

Advies: Gebruik tijdens het 1^e trimester van de zwangerschap ontraden wanneer andere geschikte en effectieve malariamiddelen beschikbaar zijn. Tijdens het 2^e en 3^e trimester het voordeel van de behandeling van de moeder afwegen tegen het risico voor het kind.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Hydroxychloroquine passeert de placenta, de bloedconcentraties bij de foetus zijn vergelijkbaar met die bij de moeder.

Teratogenese: Ruime ervaring (bij > 4000 zwangerschappen) met gebruik van hydroxychloroquine bij doseringen tot 400 mg per dag, wijst niet op meer kans op aangeboren afwijkingen.

Farmacologisch effect: Bij direct gebruik kan hydroxychloroquine toxisch zijn voor oog en oor. In meerdere studies is gekeken naar de ogen en het gehoor van neonaten, waarbij geen nadelige effecten gezien zijn. Meer onderzoek hiernaar is wenselijk.

Advies: Hydroxychloroquine in een dagdosis tot 400 mg, kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig gebruikt worden voor reumatische aandoeningen. Staken van de behandeling is niet wenselijk, vanwege het risico op verergering van de aandoening en de negatieve effecten hiervan op de zwangerschap. Bovendien is het niet zinvol, omdat hydroxychloroquine een zeer lange halfwaardetijd heeft (30-50 dagen) en de foetale blootstelling dus blijft bestaan. De fabrikant adviseert na langdurige behandeling tijdens de zwangerschap het kind te controleren op oogheelkundige bijwerkingen van hydroxychloroquine. Voor de profylaxe van malaria kan hydroxychloroquine volgens Lareb veilig worden gebruikt. Voor de behandeling van malaria kan hydroxychloroquine volgens de fabrikant na een risico-batenanalyse gebruikt worden, aangezien de malaria-infectie zelf een groot risico is voor moeder en kind. De ernst van de ziekte en het risico op sterfte van moeder nemen toe. Daarnaast is er meer risico op anemie, een preterme bevalling, intra-uteriene groeivertraging, spontane abortus en intra-uteriene vruchtdood.

Vruchtbaarheid: In dieronderzoek is een afname van de mannelijke vruchtbaarheid aangetoond.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. De combinatie lijkt bij de mens niet in grote hoeveelheden in de moedermelk terecht te komen en kan ook direct worden toegepast bij kinderen vanaf 5 kg, daarmee lijkt het risico van borstvoeding geven gering (Lareb).

Advies: Het geven van borstvoeding wordt door de fabrikant ontraden. Vanwege de lange eliminatiehalfwaardetijd van lumefantrine (2–6 dagen) de borstvoeding dan niet hervatten tot ten minste een week na de laatste dosis. Volgens het LCR kan de toepassing als acceptabel geacht worden als een noodbehandeling tegen malaria bij vrouwen die borstvoeding geven, mits aan kinderen van ≥ 5 kg lichaamsgewicht. Over de veiligheid voor zuigelingen < 5 kg lichaamsgewicht is geen uitspraak mogelijk.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (< 2% van de maternale dosis, na correctie voor het lichaamsgewicht).

Farmacologisch effect: Er zijn geen nadelige effecten op de zuigeling bekend bij gebruik van hydroxychloroquine als malariaprofylaxe. Er is onvoldoende informatie over de effecten op de zuigeling beschikbaar bij dagelijkse blootstelling via de moedermelk. Hydroxychloroquine heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd en na langdurige blootstelling tijdens de borstvoeding is er een (theoretisch) risico van retentie in specifieke weefsels van de zuigeling, zoals de retina. Er zijn echter nog geen bijwerkingen op ogen (of oren of de groei) beschreven bij kinderen die alleen via de moedermelk zijn blootgesteld.

Advies: Bij dosering voor de profylaxe van malaria kan borstvoeding worden gegeven. De behandeling van malaria met hydroxychloroquine is waarschijnlijk veilig tijdens lactatie. Bij langdurig dagelijks gebruik van hoge doses, de borstvoeding staken.

Overig: De via de melk uitgescheiden hoeveelheid hydroxychloroquine is onvoldoende voor een profylactisch effect tegen malaria bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• ernstige malaria volgens de WHO-definitie;
• congestief hartfalen met gereduceerde linkerventrikel ejectiefractie (in de voorgeschiedenis);
• symptomatische aritmieën of klinisch relevante bradycardie (in de voorgeschiedenis);
• verstoringen in de elektrolytenbalans (zoals hypokaliëmie of hypomagnesiëmie);
• (aangeboren) verlengd QT_c-interval of aandoening die een verlenging van QT_c-interval kan veroorzaken;
• familiegeschiedenis van plotselinge dood.

Zie ook de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Myasthenia gravis;
• Maculopathie van het oog en retinitis pigmentosa;
• Lichaamsgewicht < 35 kg;
• Overgevoeligheid voor 4-aminochinolinederivaten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij ernstige lever- en nierfunctiestoornissen; het wordt aanbevolen het kaliumgehalte in het bloed en het ECG te controleren.

Bij verslechtering van het ziektebeeld: voer ECG-controle uit en corrigeer zonodig de elektrolytenbalans; start onmiddellijk een alternatieve behandeling tegen malaria.

(Recent/gelijktijdig) gebruik van andere malariamiddelen: Vanwege onvoldoende gegevens wordt combinatie met andere malariamiddelen niet aanbevolen. Houd rekening met de lange eliminatiehalfwaardetijd van lumefantrine wanneer kinine wordt toegediend aan patiënten die eerst behandeld werden met artemether/lumefantrine. Als (i.v.) kinine na artemether/lumefantrine gegeven wordt, het ECG nauwkeurig controleren. Als artemether/lumefantrine na mefloquine of kinine gegeven wordt, de voedselinname nauwkeurig controleren (voor mefloquine) of een ECG uitvoeren (voor kinine). Bij patiënten die eerder met halofantrine behandeld werden, artemether/lumefantrine niet eerder toedienen dan een maand na de laatste dosis halofantrine.

Bij een aanhoudende aversie tegen voedsel gedurende de behandeling, de patiënt nauwkeurig vervolgen vanwege meer kans op een recidief.

Follow-up na behandeling is volgens de SWAB geïndiceerd op dag 8 en 14 na start van de behandeling in verband met risico op post-therapeutische hemolytische anemie, en op dag 28 na start van de behandeling in verband met risico op recrudescentie.

Onderzoeksgegevens en ervaring: Vanwege onvoldoende gegevens wordt artemether/lumefantrine niet aanbevolen bij een lichaamsgewicht < 5 kg; de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Let op! Wees voorzichtig bij:

• aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval (met het oog op het risico op ventriculaire ritmestoornissen, soms met fatale afloop) zoals:
  • hartaandoeningen, zoals hartfalen of na een myocardinfarct;
  • proaritmische aandoeningen, bv. bradycardie < 50 slagen/min;
  • een voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen;
  • niet-gereguleerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie;
  • gelijktijdige toediening van QT-tijd-verlengende geneesmiddelen; zie ook rubriek Interacties.
• verminderde leverfunctie, een reductie in dosering kan nodig zijn. Naar verwachting zal de blootstelling aan hydroxychloroquine toenemen bij leverinsufficiëntie.
• verminderde nierfunctie, een reductie in dosering kan nodig zijn; het is onduidelijk of bij een verminderde nierfunctie het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. retinopathie) verhoogd is. De blootstelling aan hydroxychloroquine kan tot 46% toenemen bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie. Overweeg of langdurig gebruik gerechtvaardigd is. Zie ook Symptomen in rubriek Overdosering.
• ernstige gastro-intestinale, hematologische of neurologische aandoeningen (waaronder epilepsie);
• psoriasis, vanwege meer kans op huidreacties;
• myasthenia gravis of porfyrie; verergering van deze ziekten kan optreden;
• G6PD-deficiëntie;
• overgevoeligheid voor kinine.

De QT-tijd verlenging kan toenemen met een toenemende concentratie van hydroxychloroquine.

Bij het optreden van hartgeleidingsstoornissen het gebruik staken.

Chronische cardiale toxiciteit kan ook optreden. Gevallen van hartfalen als gevolg van cardiomyopathie zijn waargenomen, in enkele gevallen met fatale afloop. Onderzoek periodiek naar signalen/symptomen van cardiomyopathie en staak het gebruik als dit optreedt. Wees bedacht op chronische toxiciteit bij geleidingsstoornissen (bundeltakblok/AV-blok) of biventriculaire hypertrofie. Het staken van dit middel kan tot herstel leiden.

Hydroxychloroquine-geïnduceerde fosfolipidose is gemeld. Deze accumulatie van intracellulaire fosfolipiden kan in verschillende orgaansystemen optreden, zoals het hart, de nieren of spieren. Controleer op toxiciteit; staak het gebruik indien hart-, nier- of spiertoxiciteit wordt vermoed, of door weefselbiopsie wordt aangetoond.

Vooral jonge kinderen zijn gevoelig voor 4-aminochinolinederivaten en betrekkelijk geringe doses kunnen zeer ernstige intoxicaties met zich meebrengen, zoals dodelijk verlopende ademhaling- en circulatie-insufficiëntie, zie ook rubriek Overdosering.

Verricht klinische evaluatie en leverfunctietesten bij klachten die wijzen op leverschade. Weeg bij patiënten met significante afwijkingen in de leverfunctie de voordelen en risico's van voortgezet gebruik af. Ernstige gevallen van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade, waaronder hepatocellulaire en/of cholestatische leverschade, acute hepatitis en fulminante leverinsufficiëntie (incl. fatale gevallen) zijn gemeld. Risicofactoren zijn een al bestaande leveraandoening of predisponerende aandoeningen zoals uroporfyrinogeendecarboxylasedeficiëntie of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische middelen.

Reactivering van hepatitis B is gemeld bij patiënten die behandeld zijn met hydroxychloroquine in combinatie met andere immunosuppressiva.

Ernstige hypoglykemie kan optreden, inclusief bewustzijnsverlies dat levensbedreigend kan zijn, zowel bij patiënten die bloedglucoseverlagende middelen gebruiken, als bij hen die ze niet gebruiken. Wijs de patiënt op het risico hiervan en op de bijbehorende symptomen. Heroverweeg zo nodig het gebruik van dit middel.

Adviseer de patiënt om bij psychiatrische symptomen (zie rubriek Bijwerkingen) onmiddellijk contact op te nemen. Ook bij mensen die geen psychiatrische voorgeschiedenis hebben, kan dit gebeuren. Psychische bijwerkingen treden meestal op binnen de eerste maand na aanvang van hydroxychloroquine.

Oogheelkundig onderzoek is geïndiceerd voorafgaand aan de behandeling en daarna periodiek. Aandachtspunten:

• Retinatoxiciteit is dosisafhankelijk; bij dosering < 6,5 mg/kg 'ideal body weight' (IBW)/dag is er weinig kans op. Gebruik van het absolute lichaamsgewicht als geleide voor de dosering, kan leiden tot overdosering bij obese mensen. Het overschrijden van de aanbevolen dagelijkse dosering geeft een sterk verhoogd risico op retinatoxiciteit. Houd bij langdurige therapie de dagelijkse dosering zo laag mogelijk, zie rubriek Doseringen.
• De fabrikant adviseert 2×/jaar te controleren op gezichtsscherpte, -veld, kleurenzien en verrichting van fundoscopie en om dergelijk onderzoek frequenter te doen bij mensen met verminderde nierfunctie, afgenomen gezichtsscherpte, bij ouderen, bij een cumulatieve dosis > 200 g of bij gebruik (vooral langdurig) van dagdoseringen > 6,5 mg/kg mager lichaamsgewicht (IBW). In geval van scotomen, nyctalopie of andere retinaveranderingen behandeling staken en het onderzoek elke 3 maanden herhalen.
• Gespecialiseerde artsen adviseren 2×/jaar controle bij een dosering hoger dan 800 mg per dag, of 1×/jaar bij 400–800 mg per dag en verder alleen bij klachten bij 400 mg per dag of lager. Voor de screening op retinopathie bij gebruik van hydroxychloroquine bij de indicatie reumatoïde artritis zie de link naar het NVR-standpunt in de rubriek Advies.
• Bij de eerste tekenen van retinopathie (bv. verstoring van gezichtsscherpte, kleurenzien) het gebruik onmiddellijk staken. Visusstoornissen kunnen ook na beëindiging progressie vertonen.

Controleer het bloedbeeld bij langdurige therapie regelmatig d.m.v. een 'full blood count', in verband met enige kans op beenmergdepressie. Bij het optreden van bloedbeeldafwijkingen het gebruik staken.

Controleer bij langdurige behandeling de skeletspierfunctie en peesreflexen periodiek. Bij het optreden van spierzwakte, het gebruik staken.

De symptomen van myasthenia gravis kunnen verergeren, zo kan gegeneraliseerde zwakte optreden, waaronder dyspneu, dysfagie, diplopie en ptose. Staak in zo'n geval dit middel.

Ernstige huidbijwerkingen zijn gemeld (zie Bijwerkingen), en kunnen mogelijk fataal verlopen. Als er tekenen en symptomen zijn die wijzen op ernstige huidreacties (bv. huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, pustels, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie), het gebruik onmiddellijk staken en een andere behandeling overwegen.

Potentieel carcinogeen risico: Bij mensen zijn er onvoldoende gegevens om een verhoogd risico op kanker bij langdurig gebruik uit te sluiten. Bij dieren is er een onderzoek beschikbaar bij één diersoort met het verwante chloroquine, in dit onderzoek werd geen verhoogd risico gevonden.

Bij malaria

• Kruisresistentie met proguanil en pyrimethamine is opgetreden. In veel gebieden bestaat chloroquine-resistentie van Plasmodium falciparum en in toenemende mate van Plasmodium vivax, wat de bruikbaarheid van hydroxychloroquine (ook) beperkt. Hydroxychloroquine is niet effectief tegen de exo-erytrocytaire vormen van P. vivax, P. ovale en P. malariae. Neem de officiële richtlijnen en lokale informatie over resistentie in acht.

Overdosering

Neem voor informatie over vergiftiging met artemether/lumefantrine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Vooral gevaarlijk voor jonge kinderen. Hoeveelheden van 1–2 g zijn fataal gebleken.

Symptomen

Hoofdpijn, visusstoornissen, cardiovasculaire collaps, convulsies, hypokaliëmie en hartritme- en geleidingsstoornissen, inclusief verbreding van het QRS-complex, bradyaritmieën, nodaal ritme, AV-blok, QT-verlenging, 'torsade de pointes', ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrilleren, gevolgd door plotseling vroeg en mogelijk fataal optredende ademhalings- en hartstilstand.

Therapie

Hydroxychloroquine wordt snel geabsorbeerd en is zeer toxisch bij overdosering. Snelle absorptieverminderende therapie is van belang. Opname op een intensivecare-afdeling is (mogelijk) geïndiceerd. Ammoniumchloride kan worden toegediend om via aanzuring van de urine de uitscheiding te versnellen. Bij ernstige intoxicatie (om de cardiotoxiciteit te verminderen): diazepam i.v. 2 mg/kg lichaamsgewicht in 30 min, daarna 1–2 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Bestrijd hypotensie met adrenaline i.v.

Voor meer informatie zie vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Artemether en lumefantrine hebben een bloedschizonticide werking. In de voedingsvacuole van de malariaparasiet interfereren beide stoffen waarschijnlijk met de conversie van het toxische haem tot het niet-toxische hemozoïne (malariapigment). Zowel artemether als lumefantrine remt daarnaast de nucleïnezuur- en eiwitsynthese binnen de malariaparasiet. De combinatie heeft een sterke activiteit in het opruimen van gametocyten.

In Zuidoost-Azië is in 2015 resistentie ontstaan tegen artemisinines. Studies lieten een vertraagde klaring van parasieten zien (getoond als een hoger percentage patiënten met parasitemie op dag 3 na het begin van de behandeling). In Afrika zijn enkel geïsoleerde gevallen van een vertraagde klaring van parasieten beschikbaar, hier is geen duidelijke trend naar ontwikkeling van resistentie waargenomen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Hydroxychloroquine is van oorsprong een malariamiddel; chemisch is het een derivaat van 4-aminochinoline.

Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is onbekend.

Hydroxychloroquine heeft bij malaria een bloedschizonticide en een geringe gametocide werking waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodia worden gedood. Hydroxychloroquine is niet effectief tegen de exo-erytrocytaire vormen van P. vivax, P. ovale en P. malariae. Chloroquine-resistente P. falciparum, en in toenemende mate ook resistentie van P. vixax, komt in vele gebieden voor, dit beperkt (ook) de bruikbaarheid van hydroxychloroquine in die gebieden.

Het is ook werkzaam tegen de extra-intestinale vorm van Entamoeba histolytica (het betreft een weefselamoebicide werking).

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

artemether/lumefantrine hoort bij de groep malariamiddelen.

• artenimol/piperaquine (P01BF05) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• atovaquon/proguanil (P01BB51) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• hydroxychloroquine (P01BA02) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk
• pyrimethamine (P01BD01) Vergelijk

Groepsinformatie

hydroxychloroquine hoort bij de groep malariamiddelen.

• artemether/lumefantrine (P01BF01) Vergelijk
• artenimol/piperaquine (P01BF05) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• atovaquon/proguanil (P01BB51) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk
• pyrimethamine (P01BD01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• Reumatoïde artritis
• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)