Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Ayvakyt XGVS Aanvullende monitoring Blueprint Medicines bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Dasatinib (als monohydraat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Sprycel (als monohydraat) XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Poeder voor suspensie
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: 120 ml

Conserveermiddelen: benzoëzuur, benzylalcohol. Bevat tevens: saccharose 291 mg/ml.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.

Advies

Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijnen op de website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Indicaties

Als monotherapie bij:

Niet-reseceerbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) met ‘platelet-derived growth factor’ receptor α (PDGFRα) D842V-mutatie bij volwassenen;
Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose in combinatie met een hematologisch neoplasma (SM-AHN) óf mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen, na minimaal één systemische therapie;
Indolente systemische mastocytose (ISM) bij volwassenen met matige tot ernstige symptomen, die onvoldoende onder controle zijn met een symptomatische behandeling.

Indicaties

Behandeling van volwassenen met

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische-, acceleratie- of blastenfase, die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen zoals imatinib;
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen.

Behandeling van kinderen met:

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische fase die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib;
nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) in combinatie met chemotherapie.

Doseringen

Voorafgaand aan de behandeling de PDGFRA D842V mutatiestatus bepalen op basis van een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Niet-reseceerbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Volwassenen (incl. ouderen)

Begindosis: 300 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

In combinatie met matige CYP3A4-remmer: indien vermijden niet mogelijk is, is de aanbevolen dosis 100 mg 1×/dag.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN óf totaal bilirubine > 1-1,5 × ULN en elke ASAT) of matig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 1,5-3 × ULN en elke ASAT) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de aanbevolen dosis 200 mg 1×/dag.

Gevorderde systemische mastocytose (AdvSM)

Volwassenen (incl. ouderen)

200 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Gebruik ontraden bij een aantal bloedplaatjes < 50 × 10 ⁹/l.

In combinatie met matige CYP3A4-remmer: indien vermijden niet mogelijk is, is de aanbevolen dosis 50 mg 1×/dag.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN óf totaal bilirubine > 1-1,5 × ULN en elke ASAT) of matig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 1,5-3 × ULN en elke ASAT) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de aanbevolen dosis 100 mg 1×/dag.

Indolente systemische mastocytose (ISM)

Volwassenen (incl. ouderen)

25 mg 1×/dag. Deze dosis niet overschrijden. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN óf totaal bilirubine > 1-1,5 × ULN en elke ASAT) of matig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 1,5-3 × ULN en elke ASAT) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de aanbevolen dosis 25 mg 1×/twee dagen.

Verminderde nierfunctie: bij een licht en matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-89 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Avapritinib is niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie of terminaal nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min); gebruik wordt ontraden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (intracraniële bloeding, cognitieve stoornis, trombocytopenie of overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 tabel 1-2 en rubriek 4.4).

Gemiste dosis: een gemiste dosis alsnog innemen, tenzij de volgende binnen 8 uur is gepland.

Na braken: géén extra dosis innemen, maar de behandeling hervatten met de volgende geplande dosis.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water op een lege maag; ten minste 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie dasatinib van tdm-monografie.org.

Let op! de tabletten en suspensie zijn NIET bio-equivalent en dus niet zondermeer uitwisselbaar. Zij hebben ieder een eigen doseerschema.

Klap alles open Klap alles dicht

Ph+ CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 140 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Er is geen doseeradvies voor dosisescalatie beschikbaar.

Kinderen ≥ 1 jaar:

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een lichaamsgewicht 10 tot < 20 kg: 50 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 70 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 90 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een startdosis van 40 mg (= 4 ml) verhogen naar 50 mg (= 5 ml) 1×/dag; van 60 mg (= 6 ml) verhogen naar 80 mg (= 8 ml) 1×/dag; van 90 mg (= 9 ml) verhogen naar 120 mg (= 12 ml) 1×/dag; van 105 mg (= 10,5 ml) verhogen naar 140 mg (= 14 ml) 1×/dag; van 120 mg (= 12 ml) verhogen naar 160 mg (= 16 ml) 1×/dag.

Ph+ CML in de acceleratie- myeloïde of lymfoïde blastaire fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Ph+ ALL

Volwassenen

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Kinderen ≥ 1 jaar

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Verminderde nierfunctie: vanwege de lage renale eliminatie is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de startdosis is niet nodig; wees echter alert op bijwerkingen.

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers of grapefruit-/pompelmoessap

Tablet: een dagdosis van 140 mg verlagen naar 40 mg; een dagdosis van 70 mg of van 100 mg verlagen naar 20 mg. Bij een dagdosis van 40 mg of van 60 mg de behandeling met dasatinib onderbreken tot de CYP3A4-remmer gestaakt wordt. Neem na het staken van de CYP3A4-remmer een 'wash out'-periode van ca. 7 dagen in acht alvorens de dosis dasatinib weer te verhogen of de behandeling te herstarten. Bij het niet verdragen van de lagere dosis de CYP3A4-remmer staken of de behandeling met dasatinib onderbreken.
Orale suspensie
- Kinderen: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: een dagdosis van 40 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: een dagdosis van 60 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: een dagdosis van 90 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: een dagdosis verlagen van 105 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: een dagdosis verlagen van 120 mg naar 25 mg (= 2,5 ml) 1×/dag.
- Volwassenen: Er is geen doseeradvies beschikbaar.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie) en niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4) van de tabletten of van de suspensie; deze zijn te vinden onder de link 'zie ook'.

Toediening: de tabletten heel innemen (zonder kauwen, breken of fijnmaken), op een vast tijdstip van de dag. De tablet ook niet dispergeren, omdat dan de blootstelling aan dasatinib lager wordt. Niet innemen met grapefruitsap (zie ook de rubriek Interacties). De suspensie schudden voor gebruik; de suspensie kan zonodig verder worden gemengd met wat melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.

Bijwerkingen

Niet-reseceerbare of gemetastaseerde GIST

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust. Geheugenvermindering, cognitieve stoornis, duizeligheid, smaakstoornis. Verhoogde traanproductie. Misselijkheid, braken, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, diarree. Droogte van ogen, lippen, mond en huid. Verandering van haarkleur, huiduitslag. Oedeem (waaronder periorbitaal oedeem, gelaatsoedeem, perifeer oedeem), vermoeidheid. Stijging transaminasewaarden, hyperbilirubinemie. Anemie, leukopenie, neutropenie.

Vaak (1-10%): conjunctivitis. Verwardheid, depressie, angst, slapeloosheid. Intracraniale bloeding, psychische stoornis, perifere neuropathie, slaperigheid, afasie, hypokinesie, hoofdpijn, evenwichtsstoornis, spraakstoornis, tremor. Oogbloeding, wazig zien, netvliesbloeding, fotofobie. Vertigo. Hypertensie. Pleurale effusie, dyspneu, neusverstopping, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, dysfagie, stomatitis, winderigheid, speekselvloed. Hand-voetsyndroom, fotosensibilisatie, hypopigmentatie van de huid, jeuk, alopecia. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierspasmen. Acute nierschade, stijging van de creatinineconcentratie, hematurie. Asthenie, koorts, malaise, koud gevoel. Verlenging QT_c-interval, stijging creatinekinase (CK) in het bloed. Gewichtsverlies, gewichtstoename, stijging LDH in het bloed. Trombocytopenie, lymfopenie. Hypofosfatemie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, dehydratie, hypoalbuminemie, hypocalciëmie.

Soms (0,1-1%): tumorbloeding. Encefalopathie. Pericardiale effusie. Leverbloeding.

Gevorderde systemische mastocytose

Zeer vaak (> 10%): trombocytopenie, anemie, neutropenie. Smaakstoornis, cognitieve stoornis. Diarree, misselijkheid, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, ascites, obstipatie, buikpijn, gastro-intestinale bloeding. Haarkleurverandering. Oedeem, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): verwarde toestand. Hoofdpijn, geheugenverlies, duizeligheid, perifere neuropathie, intracraniële bloeding. Verhoogde traanproductie. Bloedneus, pleurale effusie. Hyperbilirubinemie. Huiduitslag, alopecia. Artralgie. Pijn. Gewichtstoename. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase in het bloed. QT-verlenging. Kneuzing.

Soms (0,1-1%): pericardeffusie. Fotosensibilisatie. Acuut nierletsel.

Indolente systemische mastocystose (meest voorkomende bijwerkingen)

Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem.

Vaak (1-10%): slapeloosheid. Blozen. Fotosensibilisatie. Gezichtsoedeem. Stijging alkalische fosfatase (AF) in het bloed.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties (viraal, bacterieel, schimmel). Bloedingen (lichte tot ernstige, soms fatale bloedingen, o.a. gastro-intestinale en CZS bloedingen). Dyspneu. Hoofdpijn. Koorts, vermoeidheid, vochtretentie (o.a. gelokaliseerd en gegeneraliseerd oedeem, pleurale en pericardiale effusie, ascites). Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag (o.a. erythemateus, folliculair, maculeus, papuleus, maculo-papuleus, vesiculair, pustulair, pruritisch, exfoliatief, vasculitisch). Beenmergsuppressie (anemie, neutropenie en trombocytopenie; veelal reversibel en eerder en vaker voorkomend bij gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan bij de chronische fase van CML).

Vaak (1-10%): hartfalen, ritmestoornissen, palpitaties. Hypertensie, opvliegers. Hoest, infectie bovenste luchtwegen, pneumonie, pulmonale (arteriële) hypertensie (kan nog optreden na meer dan een jaar van behandelen), longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis. Febriele neutropenie. Herpesvirusinfectie (waaronder cytomegalovirus/CMV), sepsis (incl. fatale afloop). Slijmvliesontsteking, dyspepsie, gastritis, enterocolitis, obstipatie, verandering van eetlust, gewichtsverandering. Slaperigheid, duizeligheid, (perifere) neuropathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Droge ogen, visusstoornissen. Tinnitus. Jeuk, alopecia, acne, droge huid, hyperhidrose, dermatitis. Artralgie, myalgie, rigor, spierspasme, spierzwakte. Asthenie, rillingen. Hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyperurikemie, verhoging transaminasen- of bilirubinewaarden.

Soms (0,1-1%): tumorlysissyndroom. Hypotensie. Angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis, verlengd QT_c-interval, abnormale T-golf, cardiomegalie, trombose, tromboflebitis. Bronchospasmen, astma, chylothorax. Gastro-intestinale refluxziekte, oesofagitis, dysfagie, hepatitis, cholestase, cholecystitis, pancreatitis, anale fissuren. Amnesie, tremoren, evenwichtsstoornis, syncope, vertigo. Angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido. Conjunctivitis, tranen van de ogen, fotofobie. Gehoorverlies. Acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensibilisatie, pigmentstoornissen, huidzweren, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, haarafwijking, hand-voetsyndroom. Rabdomyolyse, myositis, tendinitis, artritis, osteonecrose. Lymfadenopathie. Gynaecomastie. Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe. Algemene malaise, dehydratie. Frequent urineren, vermindering nierfunctie (incl. nierfalen), proteïnurie. Hypothyroïdie. Lymfopenie. Verhoogd γGT, verhoogd serum creatinekinase, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie.

Zelden (0,01- 0,1%): anafylactische shock. Convulsies, TIA, CVA, ataxie, dementie, oogzenuwontsteking, aangezichtsverlamming. ARDS, longembolie. Hartstilstand, acuut coronair syndroom, myocarditis, cor pulmonale, pleuropericarditis, verlengd PQ-interval. Trombose/embolie. Ileus, anale fistels. Leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose. Abortus. Thyroïditis, hyperthyroïdie. Diabetes mellitus. Aplasie van erytrocyten.

Verder zijn gemeld: atriumfibrilleren, atriumflutter. Interstitiële longziekte. Trombotische microangiopathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Nefrotisch syndroom.

Ouderen (≥ 65 j.) hebben meer kans op de volgende bijwerkingen: congestief hartfalen, pericardiale óf pleurale effusie, dyspneu, hoesten, lage tractus digestivus bloedingen, opgeblazen buik, gewichtsverlies, vermoeidheid en duizeligheid.

Kinderen: Vaak (1-10%): bij Ph+ CML in de chronische fase vertraagde fusie van de epifysen, groeiachterstand en soms (0,1–1%) bij Ph+ ALL osteopenie. Verder is het veiligheidsprofiel in het algemeen vergelijkbaar met dat van volwassenen.

Interacties

Vermijd de combinatie met een sterke of matige CYP3A4-remmer, zoals claritromycine, erytromycine, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol, grapefruit- en pompelmoessap, omdat de blootstelling aan avapritinib kan stijgen. Indien vermijden van een matige CYP3A4-remmer niet mogelijk is, dient bij de indicaties GIST en AdvSM de dosis avapritinib te worden verlaagd, zie de rubriek Dosering.

Vermijd ook de combinatie met een matige of sterke CYP3A4-inductor, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, omdat de blootstelling aan avapritinib kan afnemen.

Avapritinib is in vitro zowel een remmer als een inductor van CYP3A; in combinatie met substraten van CYP3A kan de plasmaconcentratie van deze middelen respectievelijk stijgen of afnemen.

Avapritinib is in vitro een remmer van Pgp, BCRP, MATE1, MATE2-K en BSEP; bij gelijktijdig gebruik met substraten van één van deze transporters kan de plasmaconcentratie van deze middelen afnemen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met anticoagulantia, vanwege de kans op bloedingen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het QT_c-interval kunnen verlengen, zoals klasse Ia antiaritmica, klasse III antiaritmica, enkele antipsychotica, enkele antidepressiva, enkele macrolide antibiotica en fluorchinolonen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verhogen en wordt afgeraden. Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verlagen en wordt afgeraden.

Vermijd gelijktijdig gebruik met H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers omdat deze de plasmaconcentratie van dasatinib significant verminderen. Antacida kunnen wel worden toegepast: uiterlijk 2 uur vóór of ten minste 2 uur na inname van dasatinib gebruiken.

Dasatinib remt zelf ook het CYP3A4: wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ergotamine, kinidine, pimozide). Wees verder voorzichtig bij de combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers. In vitro gegevens wijzen op een mogelijke interactie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide of paclitaxel).

Voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. amiodaron, disopyramide, sotalol, domperidon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, imidazool–antimycotica, tricyclische antidepressiva, methadon, sommige antipsychotica).

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een invloed uitoefenen op de stolling; vooral bij risicofactoren voor bloedingen voorzichtig zijn met antistollingsmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens geen gegevens, bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw, of man met vruchtbare vrouwelijke partner, dient adequate anticonceptie te gebruiken gedurende én tot ten minste 6 weken (vrouw) of 2 weken (man) na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in de normale doseringsrange schadelijk gebleken (verstoorde innesteling, vroegtijdige sterfte, skeletafwijkingen).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende én tot ten minste 2 weken na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend; fysisch–chemische eigenschappen en farmacodynamische/toxicologische gegevens wijzen echter op een afscheiding in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bloedingen: vanwege de kans op (ernstige) bloedingen bij GIST en gevorderde systemische mastocytose (AdvSM), waaronder intracraniële en gastro-intestinale bloedingen, de patiënt nauwgezet hierop controleren. Daarnaast het bloedbeeld en stollingsparameters controleren, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico, zoals bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia of andere medicatie die de kans op bloedingen vergroot. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor een intracraniële bloeding, zoals een voorgeschiedenis van een vasculair aneurysma of intracraniële bloeding of CVA in het afgelopen jaar, gelijktijdig gebruik van anticoagulantia of trombocytopenie. Adviseer de patiënt direct contact op te nemen bij neurologische symptomen zoals ernstige hoofdpijn, zichtproblemen, slaperigheid of focale zwakte. Bij optreden van een intracraniële bloeding de behandeling definitief staken.

Trombocytopenie bij gevorderde systemische mastocytose: bij patiënten met gevorderde systemische mastocytose met een aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹/l werd in klinisch onderzoek vaker een intracraniële bloeding gezien. Daarom avapritinib ontraden bij een aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹/l. Controleer voorafgaand aan en gedurende de eerste 8 weken van de behandeling iedere 2 weken het aantal bloedplaatjes, ongeacht het aantal bloedplaatjes bij start van de behandeling. Na 8 weken behandelen het aantal bloedplaatjes controleren op basis van het laatst gemeten aantal bloedplaatjes: bij <75 × 10⁹/l iedere 2 weken (of vaker indien klinisch geïndiceerd), bij 75-100 × 10⁹/l iedere 4 weken en > 100 × 10⁹ alleen indien klinisch geïndiceerd. Bij een aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹ de behandeling met avapritinib onderbreken en na herstel van het aantal bloedplaatjes > 50 × 10⁹ hervatten in een lagere dosis. Overweeg ondersteunende behandeling met transfusie van bloedplaatjes indien het aantal bloedplaatjes niet herstelt tot > 50 × 10⁹.

Cognitieve effecten: controleer een patiënt met GIST of AdvSM op tekenen van een cognitieve stoornis, zoals vergeetachtigheid, verwardheid of verminderde cognitieve functie. Adviseer patiënten met GIST of AdvSM direct contact op te nemen bij dergelijke nieuwe of verergerende symptomen. Een dosisonderbreking of -verlaging kan nodig zijn. Bij een CTCAE graad 4 cognitieve bijwerking, de behandeling definitief staken. Bij patiënten met ISM kunnen cognitieve effecten, symptomen van de ziekte zijn. Adviseer patiënten met ISM contact op te nemen bij nieuwe of verergerende cognitieve symptomen.

Vochtretentie: avapritinib verhoogt bij de indicaties GIST en AdvSM de kans op (ernstige) lokale en gegeneraliseerde vormen van oedeem. Een onverwachte gewichtstoename of respiratoire symptomen zijn tekenen van vochtretentie; controleer de patiënt hier regelmatig op en behandel indien nodig met ondersteunende therapie, zoals een diureticum.

Verlenging QT_c-interval: voorzichtigheid is geboden bij patiënten met GIST of AdvSM met reeds bestaande verlenging van het QT_c-interval of met risicofactoren voor QT_c-verlenging, zoals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT_c-interval kunnen verlengen, reeds bestaande hartziekte en/of een elektrolytenstoornis. Overweeg beoordeling van het QT-interval door middel van een ECG bij alle patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging.

Gastro-intestinale bijwerkingen: bij patiënten met GIST of AdvSM en gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en diarree, de hydratietoestand regelmatig controleren en indien nodig behandelen met ondersteunende therapie, zoals een anti-emeticum.

Fototoxiciteit: adviseer de patiënt overmatige blootstelling aan zonlicht en UV-straling te vermijden en adequate bescherming te gebruiken tegen de zon.

Monitoring: controleer bij de indicaties GIST en AdvSM regelmatig het volledige bloedbeeld en de leverfunctie gedurende de behandeling.

Onderzoeksgegevens: avapritinib is niet onderzocht bij:

kinderen < 18 jaar;
patiënten met hersenmetastasen;
een ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3× ULN en elke ASAT);
een ernstig verminderde nierfunctie of terminaal nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min).

Klinische gegevens bij ouderen > 75 jaar voor de indicatie ISM zijn beperkt.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór aanvang van de therapie controleren op tekenen van cardiopulmonale aandoeningen. Bij symptomen van cardiale aandoeningen of risicofactoren voor cardiopulmonale ziekten eerst een echocardiografie uitvoeren. Na aanvang van de therapie bij klinische indicatie zorgvuldig controleren op cardiale aandoeningen (zoals hartfalen en aritmie), pleurale effusie, longoedeem, longinfiltraten en anemie. Bij ontstaan van dyspneu en/óf droge hoest controleren op pleurale effusie; thoracocentese en zuurstoftoediening kunnen nodig zijn. Overweeg aan de hand van de uitkomsten van cardiopulmonale onderzoeken de behandeling met dasatinib te staken en een alternatieve behandeling in te stellen. Bij de diagnose pulmonale arteriële hypertensie (PAH) de behandeling definitief staken.

Vochtretentie komt vaker voor bij ouderen (> 65 jaar); patiënten nauwlettend controleren en eventueel behandelen met diuretica en een kortdurende behandeling met corticosteroïden.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), congenitale of verworven QT-verlenging; hypokaliëmie of -magnesiëmie corrigeren vóór het toedienen van dasatinib. Er is geen ervaring met toepassing bij patiënten met ernstige hart- en vaatziekten.

Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden ná het beëindigen van de behandeling.

Myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie) komt eerder en vaker voor bij de gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Daarom bij volwassenen met gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL (monotherapie) de eerste 2 maanden van de behandeling het totale bloedbeeld wekelijks controleren en daarna iedere maand én op klinische indicatie. Bij volwassenen en kinderen met CML in de chronische fase het totale bloedbeeld controleren gedurende de eerste 12 weken iedere 2 weken en daarna iedere 3 maanden én indien klinisch geïndiceerd. Myelosuppressie is doorgaans reversibel indien tijdig maatregelen genomen worden (dosisverlaging of het tijdelijk staken van de behandeling). Bij kinderen met Ph+ ALL (dasatinib + chemotherapie) het volledig bloedbeeld bepalen voor aanvang van ieder blok chemotherapie en wanneer klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken iedere twee dagen het volledig bloedbeeld bepalen tot herstel.

BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met dasatinib niet meer hervatten.

Pijn in het skeletspierstelsel komt veelvuldig voor en kan ook nog na staken van de therapie ontstaan.

Groeiachterstand bij kinderen: is gemeld. Monitor daarom bij kinderen de groei en ontwikkeling van de botten.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er is geen ervaring met toepassing bij kinderen met CML in een andere fase dan de chronische (< 18 jaar).

Overdosering

De hoogst onderzochte dosis in klinisch onderzoek is 600 mg 1×/dag; het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar met dat van een dosis van 300 of 400 mg 1×/dag.

Neem voor informatie over een vergiftiging met avapritinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Avapritinib is een type 1 kinaseremmer die gericht is op de actieve conformatie van de KIT-receptor (CD117) en de ‘platelet-derived growth factor’ receptor α (PDGFRα). Er is in vitro biochemische activiteit aangetoond op de PDGFRA D842V-mutatie en de KIT D816V-mutatie. De PDGFRα D842V-mutatie komt voor bij ca. 5% van de GIST-tumoren. Bij 90% van de patiënten met systemische mastocytose wordt de aandoening gedreven door de KIT-D816V mutatie. Voor de PDGFRA D842V-mutatie geldt dat deze mutatie ervoor zorgt dat de PDGFα-receptor een actieve conformatie krijgt. Hierdoor wordt de receptor resistent tegen imatinib, sunitinib en regorafenib, die aangrijpen op de inactieve conformatie. Avapritinib kan hier wel op aangrijpen.

Kinetische gegevens

T _max	2-4,1 uur.
Resorptie	Een vetrijke maaltijd verhoogt de C_max met ca. 59% en de AUC met ca. 27%.
V _d	17 l/kg.
Eiwitbinding	98,8%.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 en CYP3A5 en in mindere mate door CYP2C9. De meest gevormde metabolieten zijn de inactieve hydroxyglucuronide-metaboliet M690 (35%) en oxidatief gedesamineerde metaboliet M499 (14%).
Eliminatie	voornamelijk via de feces (70%, waarvan 11% onveranderd) en voor een kleiner deel in de urine (18%, waarvan 0,23% onveranderd).
T _1/2el	32-57 uur.
Overig	De 'steady state'-plasmaconcentratie wordt na 15 dagen bereikt.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Dasatinib remt vooral de werking van het BCR-ABL-kinase en de kinasen van de SRC-familie. In vitro is dasatinib werkzaam in leukemische cellijnen, zowel imatinibgevoelige als -resistente. Dasatinib remt daarnaast nog een aantal andere oncogenetische kinasen zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinasen en PDGF-β-receptor.

Kinetische gegevens

T _max	0,5–3 uur.
V _d	ca. 36 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 96%.
Metabolisering	in de lever o.a. door CYP3A4.
Eliminatie	voornamelijk als metabolieten, grotendeels met de feces (ca. 81%).
T _1/2el	3–5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

avapritinib

dasatinib

Samenstelling

Ayvakyt XGVS Aanvullende monitoring Blueprint Medicines bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Dasatinib (als monohydraat) XGVS Diverse fabrikanten

Sprycel (als monohydraat) XGVS Bristol-Myers Squibb

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Indicaties

Behandeling van volwassenen met

Behandeling van kinderen met:

Doseringen

Niet-reseceerbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Volwassenen (incl. ouderen)

Gevorderde systemische mastocytose (AdvSM)

Volwassenen (incl. ouderen)

Indolente systemische mastocytose (ISM)

Volwassenen (incl. ouderen)

Doseringen

Ph+ CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Kinderen ≥ 1 jaar:

Ph+ CML in de acceleratie- myeloïde of lymfoïde blastaire fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Ph+ ALL

Volwassenen

Kinderen ≥ 1 jaar

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers of grapefruit-/pompelmoessap

Orale suspensie

Bijwerkingen

Niet-reseceerbare of gemetastaseerde GIST

Gevorderde systemische mastocytose

Indolente systemische mastocystose (meest voorkomende bijwerkingen)

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Service

Over

Web-App