Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Nilemdo
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Daiichi Sankyo Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 180 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leqvio
(als Na-zout)
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1,5 ml (= 284 mg)
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd.
Bempedoïnezuur heeft alleen een plaats in de behandeling bij (zeer) hoogrisicopatiënten als toevoeging aan de combinatie van een maximaal te verdragen dosis statine+ezetimib, indien hiermee onvoldoende effect wordt bereikt en de patiënt niet in aanmerking komt voor een behandeling met een PCSK9-remmer. Bempedoïnezuur verlaagt het LDL-cholesterol. Over de langetermijnveiligheid van bempedoïnezuur is nog weinig bekend.
Aan de vergoeding van bempedoïnezuur zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd. Een PCSK9-remmer heeft alleen een plaats in de behandeling bij hoog-risicopatiënten (familiaire heterozygote hypercholesterolemie, secundaire preventie) als toevoeging aan de combinatie van een maximaal te verdragen statine + ezetimibe, indien hiermee onvoldoende effect wordt bereikt.
Inclisiran verlaagt het (LDL-)cholesterol, een effect op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld. Door de geringe ervaring met inclisiran is het mogelijk dat zeldzame bijwerkingen nog niet aan het licht zijn gekomen.
Aan de vergoeding van inclisiran zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Als aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie:
- in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering en eventueel andere lipidenverlagende behandelingen, als de LDL-streefwaarde niet bereikt wordt;
- als monotherapie of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.
- Als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren bij vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, of een hoog risico erop, bij volwassenen:
- in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering, met of zonder ezetimib;
- als monotherapie of in combinatie met ezetimib, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie:
- in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering en eventueel andere lipidenverlagende behandelingen, als de LDL-streefwaarde niet bereikt wordt;
- als monotherapie of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet 1×/dag.
Vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen of een hoog risico erop
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) zijn er beperkt en bij dialyse geen gegevens; controleer extra op bijwerkingen.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) zijn er geen gegevens; overweeg periodiek de leverfunctie te testen.
Toediening: De tablet in zijn geheel doorslikken.
Doseringen
Primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
Subcutaan: 284 mg per keer, vervolgens na 3 maanden dosis herhalen en daarna elke 6 maanden.
Verminderde nierfunctie (incl. ernstige nierinsufficiëntie en terminaal nierfalen): Geen dosisaanpassing nodig. Er is beperkte ervaring bij een ernstig verminderde nierfunctie; inclisiran voorzichtig toepassen. Het effect van hemodialyse is niet onderzocht. Hemodialyse minimaal 72 uur na toediening van inclisiran uitvoeren, omdat inclisiran deels renaal wordt geklaard.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Inclisiran is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); met voorzichtigheid toepassen.
Overstappen van een PCSK9-remmer: Inclisiran kan direct na de laatste dosis van de PCSK9-remmer worden toegediend. De fabrikant adviseert inclisiran binnen 2 weken na de laatste dosis van de PCSK9-remmer toe te dienen om de verlaging van het LDL-cholesterol in stand te houden.
Vergeten dosis: Binnen 3 maanden na een gemiste dosis deze alsnog toedienen en vervolgens het oorspronkelijke schema volgen. Als de gemiste dosis langer dan 3 maanden geleden is, het toedieningsschema opnieuw opstarten.
Toediening: De injectie subcutaan toedienen in buik, dijbeen of bovenarm; niet toedienen in gebieden met een actieve huidaandoening of -letsel, zoals zonnebrand, huiduitslag, ontsteking of infectie.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): anemie. Jicht, hyperurikemie (vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken). Pijn in de extremiteiten. ASAT-waarde verhoogd. Glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd.
Soms (0,1-1%): verlaagd hemoglobine (vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken). Gewichtsverlies (bij BMI op baseline ≥ 30 kg/m2). Stijging van leverenzymwaarden (o.a. ALAT). Verhoogde waarden in het bloed van creatinine, ureum (beide vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken van de behandeling).
Verder is gemeld: myositis met een CK-spiegel van > 10 × de ULN, bij combinatie met simvastatine 40 mg/dag.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): voorbijgaande reacties op de injectieplaats zoals pijn, erytheem, huiduitslag.
Interacties
Combinatie met simvastatine > 40 mg/dag is gecontra-indiceerd vanwege een tweevoudige verhoging van de AUC van simvastatinezuur. Bij combinatie met simvastatine 40 mg/dag is, zelden, melding gemaakt van myositis met een CK-spiegel > 10× de ULN. Combinatie met atorvastatine, pravastatine en rosuvastatine kan de AUC van het statine en/of de belangrijkste metabolieten daarvan met 1,4–1,5× verhogen, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bempedoïnezuur en het glucuronide ervan zijn zwakke remmers van de transporters OATP1B1 en -1B3. Combinatie met substraten van deze transporters (zoals alle statinen, bosentan, glecaprevir, grazoprevir en voxilaprevir) kan de plasmaconcentratie van deze middelen verhogen.
In vitro remt bempedoïnezuur OAT2, waardoor de plasmaconcentratie van OAT2-substraten mogelijk verhoogd kan zijn. Bempedoïnezuur kan tevens een zwakke remmer van OAT3 zijn.
Interacties
Inclisiran is geen substraat voor reguliere geneesmiddeltransporteiwitten en is naar verwachting geen substraat voor cytochroom-P450.
Inclisiran is geen remmer of inductor van cytochroom-P450 of reguliere geneesmiddeltransporteiwitten.
Op basis van beperkte gegevens wordt geen klinisch relevante interactie verwacht met statinen (bv. atorvastatine, rosuvastatine).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. skeletafwijkingen zoals gebogen scapula en ribben, afname van het aantal levende jongen, de overleving, groei, het leren en geheugen van de jongen).
Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid mogelijk omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij supratherapeutische dosering geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (voor bempedoïnezuur en metabolieten).
Farmacologisch effect: Ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer de leverfunctie voor aanvang van de behandeling. Bij gebruik van bempedoïnezuur zijn asymptomatische verhogingen (van > 3× ULN) in ALAT en ASAT gemeld, zonder verhoging van het bilirubine van ≥ 2× ULN of cholestase. Deze verhogingen keerden in klinisch onderzoek terug naar baseline onder voortzetting of na het staken van de behandeling. Bij een aanhoudende verhoging van transaminasen > 3× ULN de behandeling staken.
Verhoogde serumurinezuurconcentratie: Bempedoïnezuur kan de serumurinezuurgehalte verhogen door remming van de Organische Anion Transporter (OAT) 2 in de niertubuli. Staak de behandeling bij hyperurikemie met symptomen van jicht.
Verhoogde serumcreatinineconcentratie: Bempedoïnezuur kan het serumcreatinine verhogen door remming van de van OAT 2 afhankelijke creatininesecretie in de niertubuli. Dit effect lijkt niet te wijzen op een afname van de nierfunctie.
Spierklachten: Adviseer bij gebruik in combinatie met een statine om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Overweeg om de dosering van het statine te verlagen, een alternatief statine te geven of het gebruik van bempedoïnezuur te staken. Bij myopathie (CK > 10× ULN) de behandeling met bempedoïnezuur én het statine onmiddellijk staken. Zie ook de rubriek Interacties.
Onderzoeksgegevens: Bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) zijn er relatief weinig gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- toepassing van dialyse;
- kinderen (< 18 jaar).
Waarschuwingen en voorzorgen
Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) en bij kinderen (< 18 jaar).
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met bempedoïnezuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met inclisiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Bempedoïnezuur is een prodrug. Het wordt intracellulair geactiveerd door 'very long-chain'-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) tot het actieve ETC-1002-CoA. ACSVL1 wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de lever en niet in skeletspieren. ETC-1002-CoA remt het enzym adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL) in de lever. Het enzym ACL bevindt zich vóór HMG-CoA in de route voor de biosynthese van cholesterol. Door dit enzym te blokkeren, daalt de cholesterolsynthese in de lever en verlaagt het LDL-cholesterol (LDL-C) in het bloed door 'upregulatie' van LDL-receptoren. Remming van ACL leidt tevens tot gelijktijdige onderdrukking van de biosynthese van vetzuren in de lever. Hierdoor daalt het LDL-C, non-HDL-C, apolipoproteïne B, totaal cholesterol en C-reactief proteïne (CRP), zowel bij toepassing als monotherapie als in combinatie met andere lipidenverlagende middelen.
Kinetische gegevens
| T max | 3,5 uur. |
| V d | 0,26 l/kg. |
| Eiwitbinding | 99,3% (bempedoïnezuur), 98,8% (glucuronide), 99,2% (actieve metaboliet ESP15228). |
| Metabolisering | primair in de lever tot het acylglucuronide en reversibel in een equipotente actieve metaboliet (ESP15228). Beiden worden door UGT2B7 omgezet tot inactieve glucuronidederivaten. |
| Eliminatie | ca. 62% met de urine (vnl. als het acylglucuronide), ca. 25% met de feces. Minder dan 5% als onveranderd bempedoïnezuur via de urine en feces. |
| T 1/2el | gem. 19 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Inclisiran is een klein interfererend ribonucleïnezuur ('small interfering ribonucleic acid'; 'siRNA') dat de translatie van proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-messenger RNA tot PCSK9 voorkomt. PCSK9 is een enzym dat een rol speelt bij de lipidenhomeostase in het bloed. Bij remming van dit enzym stijgt de recycling en expressie van LDL-cholesterol-receptoren op het celoppervlak van hepatocyten, waardoor de opname van LDL-cholesterol toeneemt en het LDL-cholesterolgehalte in het bloed afneemt.
Werking: binnen 14 dagen is er een duidelijke afname van het LDL-cholesterol.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur. |
| Overig | Bij een licht, matig en ernstig verminderde nierfunctie is de Cmax verhoogd met resp. een factor ca. 2,3, 2,0 en 3,3. De blootstelling (AUC) is hierbij verhoogd met resp. een factor ca. 1,6, 1,8 en 2,3. Ondanks de tijdelijk hogere plasmaconcentraties gedurende 48 uur is de verlaging in het LDL-cholesterol vergelijkbaar in alle groepen. |
| Overig | Bij licht (Child-Pughscore 5-6) en matig (Child-Pughscore 7-9) verminderde leverfunctie is de Cmax verhoogd met resp. ca. een factor 1,1 en 2,1; de AUC is verhoogd met resp. een factor ca. 1,3 en 2,0. Ondanks de tijdelijk hogere plasmaconcentraties is de verlaging in het LDL-cholesterol vergelijkbaar tussen patiënten met een normale en een licht verminderde leverfunctie. Bij een matig verminderde leverfunctie zijn PCSK9-niveau's op baseline duidelijk lager en de verlaging in LDL-cholesterol beperkter dan bij een normale leverfunctie. Inclisiran is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. |
| V d | ca. 7 l/kg. |
| Metabolisering | vnl. door nucleasen tot kortere niet actieve nucleotiden van verschillende lengtes. |
| Eliminatie | 16% via de nieren. |
| T 1/2el | ca. 9 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
bempedoïnezuur hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.
Groepsinformatie
inclisiran hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.