Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Bosentan
(als monohydraat)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 62,5 mg, 125 mg
Tracleer
(als monohydraat)
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 32 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 62,5 mg, 125 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ambrisentan
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Volibris
Bijlage 2
GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Bosentan remt de vorming van nieuwe digitale ulcera bij systemische sclerose. Voor de behandeling van systemische sclerose, zie de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie: zorgpad Systemische sclerose (2014).
Aan de vergoeding van bosentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van ambrisentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse III. Werkzaamheid is aangetoond in:
- primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie;
- pulmonale arteriële hypertensie secundair aan systemische sclerose zonder significante interstitiële longziekte;
- pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische naar pulmonale shunting en Eisenmengercomplex.
Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO-klasse II zijn verscheidene verbeteringen geconstateerd.
- Vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en vermindering van aanhoudende digitale ulcera bij systemische sclerose.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III bij volwassenen en kinderen vanaf 8 jaar, als monotherapie of in combinatietherapie.
Werkzaamheid is bij volwassenen en kinderen ≥ 8 jaar aangetoond bij idiopathische PAH en PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen, en bij kinderen ≥ 8 jaar ook bij familiaire, gecorrigeerde congenitale PAH. Ambrisentan mag niet worden gebruikt bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vanwege een mogelijke toename van ademhalingsproblemen en verslechtering van de longfunctie, leidend tot overlijden.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De tabletten van 62,5 mg hebben geen breukgleuf. De dispergeerbare tablet is alleen onderzocht bij en met name bedoeld voor gebruik bij kinderen. De dispergeerbare tablet kan in 4 gelijke delen worden verdeeld (ieder deel = 8 mg).
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag; in enkele gevallen kan 250 mg 2×/dag nodig zijn, waarbij echter de kans op levertoxiciteit toeneemt. Het is mogelijk dat een positieve reactie op de therapie pas na 12–16 weken optreedt. Overweeg staken van de behandeling indien de patiënt tijdens de eerste 8 weken verslechtert ondanks de therapie: dit dient geleidelijk te gebeuren (halvering van de dosis gedurende 3–7 dagen) tijdens de introductie van een andere therapie. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.
Kinderen ≥ 1 jaar
Aanbevolen dosering 2 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag ('s ochtends en 's avonds). Het is aangetoond dat de plasmaspiegels bij kinderen van 1–15 jaar relatief lager zijn dan bij volwassenen en dat daarnaast een blootstellingsplateau wordt bereikt bij 2 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en van aanhoudende digitale ulcera bij systemische sclerose
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag. De ervaring in gecontroleerde onderzoeken is beperkt tot 6 maanden. Regelmatig evalueren of voortzetting van de behandeling is geïndiceerd. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.
De behandeling met bosentan alleen beginnen indien de systemische systolische bloeddruk hoger is dan 85 mmHg.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie (incl. bij dialyse): geen dosisaanpassing nodig.
Toediening: De dispergeerbare tablet (of een gedeelte daarvan) op een lepel met wat water onder roeren oplossen en doorslikken; daarna nog wat water op de lepel doen en doorslikken om te verzekeren dat al het geneesmiddel is ingenomen. Daarna nog een glas water nadrinken.
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)
Monotherapie: 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en verdraagbaarheid, zo nodig verhogen tot 10 mg 1×/dag.
Combinatietherapie met tadalafil: titreren tot 10 mg 1×/dag. Dosis eventueel op basis van de respons en of het te verdragen is, verlagen.
Kinderen ≥ 8 jaar
In monotherapie of combinatietherapie: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 10 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht van 35 tot < 50 kg 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 7,5 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht van 20 tot < 35 kg 2,5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 5 mg 1×/dag. N.B.: De tablet bevat geen breukgleuf; een dosering < 5 mg is met de in Nederland beschikbare tablet daarom niet mogelijk.
Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. De ervaring bij een creatinineklaring < 30 ml/min is beperkt; wees extra voorzichtig met dosisverhoging naar 10 mg/dag.
In combinatie met ciclosporine (enzymremmer): volwassenen en kinderen ≥ 8 jaar en met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg maximaal 5 mg 1×/dag; kinderen ≥ 8 jaar met een lichaamsgewicht van 20 tot < 50 kg max. 2,5 mg 1×/dag.
Toediening: De tablet zonder breken, kauwen of malen in zijn geheel doorslikken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): vochtretentie, oedeem, hoofdpijn, verhoogde waarden leveraminotransferasen ≥ 3× ULN.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties zoals huidontstekingen, jeuk, uitslag. Erytheem. Hypotensie, palpitaties, syncope, overmatig blozen. Gastro-oesofageale refluxziekte, diarree. Neusverstopping. Afname hemoglobineconcentratie, anemie.
Soms (0,1-1%): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie. Verhoogde aminotransferasen geassocieerd met (exacerbatie van onderliggende) hepatitis en/of geelzucht.
Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie en/of angio-oedeem. Levercirrose, leverfalen.
Verder is gemeld: wazig zien. Dyspneu (bij pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn (waaronder sinushoofdpijn en migraine). Duizeligheid. Vochtretentie, perifeer oedeem (vooral bij hogere dosering en bij leeftijd > 65 j.). Palpitaties. Blozen. Dyspneu. Verstopping van bovenste luchtwegen, zoals neusverstopping, nasofaryngitis. Misselijkheid, diarree, braken. Vermoeidheid. Pijn/ongemak op de borst. Anemie (verlaagd Hb, verlaagd hematocriet); soms is bloedtransfusie nodig.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, jeuk, angio-oedeem). Hartfalen, hypotensie, syncope. Epistaxis, sinusitis, rinitis. Tinnitus. Buikpijn, obstipatie. Wazig zicht, afname gezichtsvermogen. Asthenie. Verhoogde levertransaminasen.
Soms (0,1-1%): auto–immuunhepatitis, leverschade. Plotseling gehoorverlies.
- Tinnitus, plotseling gehoorverlies: Alleen gemeld bij combinatie van ambrisentan met tadalafil.
Interacties
Ciclosporine verhoogt in zeer sterke mate de plasmaspiegel van bosentan (zeer waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten); tevens kan de ciclosporinespiegel sterk verlaagd worden door CYP3A4-inductie door bosentan; de combinatie is gecontra-indiceerd.
Het is mogelijk dat deze mechanismen ook optreden bij comedicatie met tacrolimus of sirolimus; de bosentanspiegel kan sterk verhoogd en de tacrolimus-/sirolimusspiegel sterk verlaagd worden. Indien de combinatie onvermijdelijk is, zorgvuldig controleren op bijwerkingen door bosentan en de plasmaspiegel van tacrolimus of sirolimus controleren.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 (en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne) én wordt zelf door deze enzymen gemetaboliseerd. Dit houdt in dat er interacties mogelijk zijn met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymen worden gemetaboliseerd (zoals o.a. vitamine K-antagonisten) of die deze enzymen matig tot sterk remmen of activeren. Voor een overzicht van belangrijke CYP2C9- en CYP3A4-remmers en inductoren zie Tabel 2 in de inleiding Farmacokinetiek. Hieronder volgt een aantal klinisch belangrijke voorbeelden, de opsomming is echter niet volledig.
Combinatie met fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar ook CYP3A4 remt wordt niet aanbevolen omdat de bosentanspiegel sterk verhoogd kan worden. Om dezelfde reden wordt gelijktijdige toediening van bosentan met zowel sterke CYP3A4-remmers als een CYP2C9-remmer niet aanbevolen.
Combinatie met glibenclamide (CYP3A4-substraat) vermijden, omdat de incidentie van verhoogde lever-aminotransferasen stijgt (mogelijk doordat beide de galzuuruitscheiding remmen) en tevens de plasmaconcentratie van bosentan afneemt met 29% en van glibenclamide met 40%. Er zijn geen gegevens uit interactie-studies beschikbaar van andere sulfonyl-ureumderivaten.
Bosentan verlaagt de plasmaspiegel van simvastatine (CYP3A4-substraat) en de actieve metaboliet met 35–45%; een dosisaanpassing van simvastatine kan nodig zijn.
Combinatie met rifampicine (een krachtige CYP2C9- en CYP3A4-inductor) vermijden vanwege een significant verminderd effect van bosentan door verlaging van de plasmaspiegel.
Bovenstaande interactie wordt ook verwacht met andere CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid).
HIV-remmers: Combinatie met ritonavir-versterkte HIV-proteaseremmers kan de plasmaspiegel van bosentan sterk verhogen (waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten en van CYP3A4) en mogelijk die van de HIV-remmers verlagen (waarschijnlijk door enzyminductie op CYP). Indien de combinatie onvermijdelijk is, het kunnen verdragen van bosentan (o.a. controleren op hypotensie, leverfunctie) en de effectiviteit van de HIV-remmers extra controleren. Houd ook rekening met mogelijke hematologische toxiciteit op de lange termijn. De hepatotoxiciteit van nevirapine kan accumuleren met de hepatotoxiciteit van bosentan; de combinatie wordt niet aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Combinatie met een sterke CYP3A4-remmer (zoals ketoconazol oraal) kan de bosentanspiegel verhogen. Dit is met name van belang bij CYP2C9-poor metabolizers.
Een hormonaal anticonceptivum (onafhankelijk van de toedieningswijze) is onbetrouwbaar bij combinatie met bosentan vanwege een afname van de plasmaspiegels.
Combinatie met sildenafil resulteerde in een belangrijk lagere blootstelling aan sildenafil (ca. 60%) en een belangrijk hogere blootstelling aan bosentan (ca. 50%).
Combinatie met tadalafil verlaagde de blootstelling aan tadalafil met 42%; deze combinatie had geen invloed op de blootstelling aan bosentan.
Interacties
Ambrisentan is een substraat voor Pgp-gemedieerde efflux.
Voorzichtig bij de combinatie met ciclosporine A omdat dit een remmer is van diverse metabole enzymen en transporteiwitten; de patiënt zorgvuldig controleren en eventueel de dosering ambrisentan aanpassen, zie de rubriek Dosering.
Wegens onvoldoende gegevens is voorzichtigheid geboden met de combinatie met prostanoïden of stimulatoren van het enzym guanylaatcyclase (zoals riociguat).
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen met sildenafil en tadalafil.
Rifampicine kan de ambrisentanspiegel tijdelijk (gedurende een week) verhogen, daarom bij starten van rifampicine de ambrisentanspiegel nauwkeurig controleren.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen aan onderkaak, tong en/of het verhemelte; verder o.a. ventrikelseptumdefect, afwijkingen in lichaamsvaten en van schildklier en thymus).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Een effect op de mannelijke vruchtbaarheid (spermatogenese) kan niet uitgesloten worden, ook niet na gebruik tijdens kinderleeftijd.
Overig: Vóór behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient betrouwbare anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Indien gekozen wordt voor hormonale anticonceptie dient een aanvullend anticonceptiemiddel (bv. een condoom) te worden gebruikt. Tijdens de behandeling wordt aangeraden maandelijks een zwangerschapstest uit te voeren.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Afwijkingen aan onderkaak, tong en/of het verhemelte bij alle geteste doseringen; verder o.a. interventriculaire septumdefecten, afwijkingen in lichaamsvaten en van schildklier en thymus.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Een achteruitgang van de spermatogenese kan niet uitgesloten worden.
Overig: Voor aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen; zonodig dient naast de anticonceptiepil ook een condoom te worden gebruikt. Maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.
Farmacologisch effect: Mogelijke hepatotoxiciteit bij de zuigeling.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Mogelijke hepatotoxiciteit bij de zuigeling.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- matige tot ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15);
- uitgangswaarden van lever-aminotransferasen (ASAT en/of ALAT) > 3× ULN.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Contra-indicaties
- idiopathische pulmonale fibrose;
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat aminotransferase (ASAT) en/of alanine aminotransferase (ALAT) > 3× ULN;
- overgevoeligheid voor soja.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie, Waarschuwingen/voorzorgen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer de leverenzymwaarden voor het begin van de behandeling, twee weken na elke dosisverhoging en vervolgens maandelijks. Veranderingen van leverenzymen doen zich meestal voor tijdens de eerste 26 weken van de behandeling, maar kunnen ook later optreden; deze veranderingen zijn dosisafhankelijk, vaak asymptomatisch en reversibel. Bij verhoging van de ALAT/ASAT-waarden de dosering verlagen (bij > 3 en ≤ 5× ULN ('upper limit of normal')) of tijdelijk staken (bij > 5 en ≤ 8× ULN) en controleer minstens iedere twee weken de ALAT/ASAT-waarden. Bij terugkeren van de ALAT/ASAT-waarden tot het niveau van vóór de behandeling kan eventueel bosentan opnieuw worden geïntroduceerd onder strenge controle van de ALAT/ASAT-waarden (< 3 dagen na hervatting, vervolgens na 2 w. en dan weer maandelijks én 2 w. na elke dosisverhoging). Bij klinische symptomen van leverschade (misselijkheid, braken, koorts, buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid/moeheid, griepachtig beeld) of bij ALAT/ASAT-waarden van > 8× ULN de behandeling staken en niet meer opnieuw beginnen.
Een lichte, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk en stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die transfusies met rode bloedcellen noodzakelijk maken. De hemoglobineconcentratie controleren vóór aanvang van de therapie, daarna maandelijks gedurende vier maanden en daarna om de drie maanden.
Met name bij ernstige systolische disfunctie (linkszijdig hartfalen) kan behandeling met bosentan leiden tot vochtretentie. Indien dit optreedt, starten met een diureticum of de dosering van bestaande behandeling met diuretica verhogen. Indien vóór starten met bosentan vochtretentie is vastgesteld, eerst diuretica geven.
Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband met het risico op een levensbedreigend longoedeem.
Indien tijdens gebruik van bosentan de klinische situatie verslechtert, overschakelen op een andere behandeling.
De werkzaamheid van bosentan is niet vastgesteld bij ernstige pulmonale arteriële hypertensie (= NYHA-klasse IV).
Het is niet aangetoond dat bosentan een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale ulcera bij systemische sclerose.
De werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd < 1 jaar (pulmonale arteriële hypertensie) en < 18 jaar (digitale ulcera bij systemische sclerose) zijn niet vastgesteld.
Hulpstof: Aspartaam, in de dispergeerbare tablet, kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ambrisentan is gecontra–indiceerd bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vanwege een mogelijke toename van ademhalingsproblemen, verslechtering van de longfunctie en overlijden.
Een behandeling met ambrisentan pas beginnen nadat eventueel aanwezige vochtretentie adequaat is behandeld. Bij klinisch significante vochtretentie tijdens de behandeling met ambrisentan staken van de therapie overwegen na uitsluiting van andere oorzaken. Perifeer oedeem treedt meestal op in de eerste maand van de behandeling en vaker bij combinatietherapie met tadalafil dan bij monotherapie.
Indien tijdens gebruik van ambrisentan de klinische situatie verslechtert naar WHO-klasse IV, overschakelen op een andere behandeling.
Een abnormale leverfunctie is in verband gebracht met pulmonale arteriële hypertensie; bij behandeling met ambrisentan zijn exacerbaties van onderliggende auto–immuunhepatitis, leverschade en verdere stijging van leverenzymwaarden gemeld. Verhoging van de leveraminotransferasen (ASAT/ALAT) kan zowel in een vroeg als in een laat stadium van de behandeling voorkomen; de toename is meestal geleidelijk en verloopt normaliter asymptomatisch. Bepaal de ASAT/ALAT-waarden voorafgaand aan de behandeling en daarna maandelijks en controleer de patiënt op symptomen van leverschade. Staak de behandeling bij aanhoudende, klinisch onverklaarbare verhoging van de spiegels of bij symptomen van leverschade zoals geelzucht. Alleen bij verhoging van de spiegels zonder symptomen kan worden overwogen na normalisatie de behandeling opnieuw te beginnen. Ambrisentan is niet onderzocht bij een afgenomen leverfunctie; waarschijnlijk is de blootstelling verhoogd.
Een matige, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk (vaker in combinatie met tadalafil) en stabiliseert zich doorgaans na de eerste vier weken van de behandeling. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie, na één en drie maanden en daarna om de drie maanden. Bij klinisch significante afname in hemoglobine- of hematocrietwaarde een dosisreductie of staken van de therapie overwegen.
Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband de kans op een levensbedreigend longoedeem.
Voorzichtig bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege weinig ervaring.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een leeftijd < 8 jaar.
Overdosering
Symptomen
In 1 casus van een overdosering met bosentan zijn de volgende symptomen beschreven: hypotensie, duizeligheid, misselijkheid, braken, zweten, wazig zien.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met bosentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ambrisentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Bosentan is een endotheline receptor antagonist (ERA) met affiniteit voor de receptoren endotheline A (ETA) en B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag.
Werking: maximaal doorgaans na circa acht weken.
Kinetische gegevens
| F | ca. 50%. Bij gebruik van de dispergeerbare tablet bij volwassenen is de biologische beschikbaarheid lager dan bij gebruik van de filmomhulde tablet. |
| T max | 3–5 uur. |
| V d | 0,26 l/kg. |
| Eiwitbinding | > 98% (vnl. aan albumine). |
| Overig | door autoinductie van leverenzymen is de plasmaconcentratie pas na 3–5 dagen stabiel. |
| Metabolisering | in de lever door CYP2C9 en CYP3A4 tot o.a. één zwak werkende metaboliet. Waarschijnlijk auto-inductie van metaboliserende leverenzymen. |
| Eliminatie | met de feces als metabolieten. Bosentan wordt niet geëlimineerd door dialyse. |
| T 1/2el | 5,4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Ambrisentan is een endotheline-receptor-antagonist (ERA) met een affiniteit voor met name de receptor endotheline A (ETA); in veel geringere mate bindt ambrisentan aan de receptor endotheline B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | ca. 1½ uur. |
| Eiwitbinding | ca. 99% (vnl. aan albumine). |
| Metabolisering | uitgebreid, voornamelijk in de lever door glucuronidering (UGT-iso-enzymen) en oxidatie via CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5 en CYP2C19 tot nagenoeg onwerkzame metabolieten. |
| Eliminatie | ca. 80% met de feces, 20% met de urine. |
| T 1/2el | 14–17 uur, langer bij gestoorde leverfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
bosentan hoort bij de groep endotheline-antagonisten.
Groepsinformatie
ambrisentan hoort bij de groep endotheline-antagonisten.