Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals cladribine.

Aan de vergoeding van cladribine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2021 cladribine (bij multiple sclerose) Mavenclad® Herbeoordelingsrapport

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Aan de vergoeding van fingolimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Zeer actieve relapsing multiple sclerose (RMS) bij volwassenen, zoals gedefinieerd door klinische of beeldvormingskenmerken.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

Als monotherapie bij zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) bij volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder:

• bij een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel of
• bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal twee invaliderende schubs èn – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – toename met ten minste één door gadolinium aangekleurde laesie of een significante toename in T2-laesies).

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Doseringen

Vóór de start en tijdens de kuur: het aantal lymfocyten moet normaal zijn vóór de start in jaar 1, en minstens 0,8 × 10⁹/l bedragen vóór de start in het tweede jaar. Indien nodig, kan men de behandelkuur het tweede jaar maximaal 6 maanden uitstellen om de lymfocyten te laten herstellen. Indien dit herstel langer dan 6 maanden duurt, mag de patiënt geen cladribine meer krijgen.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 60–89 ml/min) is geen aanpassing van de dosering nodig. Bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis is cladribine gecontra-indiceerd omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn niet vastgesteld; zie rubriek Contra-indicatie.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis is geen aanpassing van de dosering nodig omdat het belang van de leverfunctie voor de eliminatie van cladribine verwaarloosbaar wordt geacht. Bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6) cladribine niet gebruiken omdat er geen gegevens beschikbaar zijn.

Ouderen: oraal cladribine is bij MS niet onderzocht bij patiënten > 65 jaar; het is niet bekend of deze patiënten anders reageren dan jongere patiënten; wees daarom voorzichtig.

Vergeten dosis: zodra men dit merkt, cladribine op dezelfde dag innemen volgens het behandelschema. Een vergeten dosis niet samen met de volgende geplande dosis innemen op de volgende dag, maar -indien dit nodig is- het aantal dagen van die behandelweek met 1 dag verlengen. Als twee opeenvolgende doses worden vergeten, geldt dezelfde regel en wordt het aantal dagen in de behandelingsweek met twee dagen verlengd.

Toediening

• Neem tijdens elke behandelingsweek de dagelijkse doses met tussenperioden van 24 uur op ongeveer hetzelfde tijdstip in. Als een dagelijkse dosis bestaat uit twee tabletten, neem dan beide tabletten samen in als één dosis.
• Voor sommige gewichtscategorieën kan het aantal tabletten per behandelweek verschillen.
• Hou tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aan, omdat de cladribinetablet hydroxypropylbetadex bevat, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.
• Neem de tabletten na verwijdering uit de blisterverpakking onmiddellijk in. Raak de tabletten alleen met droge handen aan en was de handen na inname goed. Leg de tabletten niet op een oppervlak, hou ze niet langer vast dan nodig voor het toedienen. Als een tablet op een oppervlak heeft gelegen, gebroken of in stukjes uit de blisterverpakking is gehaald, reinig het betreffende oppervlak dan grondig.
• Neem de tabletten in met water en slik ze door zonder erop te kauwen. Inname met voedsel is niet nodig.

Doseringen

Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld CBC), om te bevestigen dat de immuunsysteemeffecten van de eerdere therapie (cytopenie) zijn verdwenen. Zorg dat een MRI (< 3 maanden) vóór aanvang van de behandeling beschikbaar is, vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV, en overweeg vaccinatie tegen HPV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.

Zorg voor eerstedosismonitoring: ECG-observatie en bloeddrukmeting vóór eerste inname en gedurende ten minste 6 uur erna met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.

Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar fingolimod rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel bij de start met fingolimod, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen normaliter direct starten met fingolimod na staken van interferon β of glatirameer. Voor overschakelen van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab zijn geen studies uitgevoerd. Voor dimethylfumaraat moet de 'wash out'-periode voldoende zijn om het bloedbeeld te laten herstellen vóór de start met fingolimod. Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab duurt de eliminatie normaliter tot 2–3 maanden na staken van natalizumab. Teriflunomide wordt traag uit het plasma geëlimineerd: zonder versnelde eliminatieprocedure kan de klaring van teriflunomide enkele maanden tot 2 jaar duren. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, wordt starten met fingolimod na behandeling met alemtuzumab niet aanbevolen.

Eerstedosismonitoring (zie ook cardiale monitoring in rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) is aanbevolen bij de eerste dosering, bij dosisverhoging bij kinderen en verder: nadat de behandeling onderbroken is gedurende ≥ 1 dag tijdens de eerste twee behandelweken; > 7 dagen tijdens week 3 en 4; > 2 weken na een maand van behandeling. Bij een onderbreking van kortere duur de behandeling voortzetten met de geplande dosering.

Toedieningsinformatie: de capsule heel doorslikken. De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10 %): lymfopenie (bij 20–25% CTCAE-graad 3 en 4).

Vaak (1-10%): orale herpes, herpes zoster. Afname van het aantal neutrofielen. Overgevoeligheid, waaronder jeuk, urticaria, huiduitslag en zeldzame gevallen van angio-oedeem. Alopecia.

Soms (0,1-1%): leverschade.

Zeer zelden (< 0,01-%): tuberculose.

Verder is gemeld: frequenter optreden van maligniteiten (0,29 gevallen/100 patiëntjaren vs. 0,15 gevallen/100 patiëntjaren bij placebo).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): griep, sinusitis, hoofdpijn, hoesten, diarree, rugpijn, stijging van leverenzymwaarden (ALT-concentratie, γGT-concentratie, aspartaattransaminase).

Vaak (1-10%): herpesvirusinfectie (sommige fatale gevallen), dyspneu, bronchitis, tinea-infectie. Basaalcelcarcinoom. lymfopenie, leukopenie. Depressie. Duizeligheid, migraine. Wazig zien. Bradycardie, atrioventriculaire blok, hypertensie. Eczeem, alopecia, pruritus. Myalgie, artralgie. Asthenie, verhoogde triglyceridenwaarden.

Soms (0,1-1%): pneumonie, maligne melanoom, trombocytopenie, depressieve stemming, convulsie, macula-oedeem, misselijkheid, verminderd aantal neutrofielen.

Zelden (0,01-0,1%): lymfoom (B- en T-cel), waarvan 1 fataal geval van EBV (Epstein-Barrvirus) positieve B-cellymfoom. Plaveiselcelcarcinoom. Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES). Binnen 24 uur na inname van de eerste dosis is asystolie en plotselinge dood gemeld.

Zeer zelden (< 0,01%): Kaposi-sarcoom, fataal hemofagocytair syndroom (HPS), T-golf inversie.

Bij hogere doses (1,25 of 5 mg) zijn gemeld: ischemische en hemorragische beroertes en atypische neurologische aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM)-achtige verschijnselen.

Verder zijn gemeld: (Fatale) polymorfe ventriculaire aritmie (PVA). Cryptococcus-infecties (incl. Cryptococcus meningitis). Merkel-celcarcinoom. Virusinfecties als VZV, JCV (oorzaak van PML), HSV, HPV (incl. papilloma, dysplasie, wratten en gerelateerde kanker). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), perifeer oedeem. Ernstige exacerbatie van MS na staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties (incl. huiduitslag, urticaria en angio-oedeem bij start van de behandeling). Acuut leverfalen (waarbij transplantatie nodig was).

Bij kinderen: als bij volwassenen; meer neurologische en psychiatrische aandoeningen dan bij volwassenen. Vaak: convulsie; gemeld: depressie, angst, geïsoleerde milde bilirubineverhoging.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Cladribine niet starten binnen 4 tot 6 weken na vaccinatie met een levend vaccin. Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine en erna zolang het aantal witte bloedcellen niet binnen de normaalwaarden ligt, vanwege de toegenomen kans op infectie.

Vermijd vanwege een risico van additieve effecten op het immuunsysteem gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die myelosuppressie of immunosuppressie veroorzaken, zoals methotrexaat, cyclofosfamide, ciclosporine of azathioprine, chronisch gebruik van corticosteroïden, of andere ziektemodificerende MS-middelen (zie rubrieken contra-indicaties en waarschuwingen/voorzorgen). Kortdurende behandeling met systemische corticosteroïden is tijdens behandeling wel toegestaan.

Bij gelijktijdig gebruik van andere stoffen met invloed op het hematologisch profiel (bv. carbamazepine) is er meer kans op hematologische bijwerkingen en wordt zorgvuldige controle van de bloedwaarden aangeraden.

Houd tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aan. De cladribinetablet bevat hydroxypropylbetadex, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.

Gelijktijdig gebruik met remmers van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP of ABCG2) als eltrombopag kan leiden tot toename van de orale biologische beschikbaarheid van cladribine. Theoretisch zouden sterke remmers van de ENT1- en CNT3-transporteiwitten (zoals nifedipine, nimodipine) de biologische beschikbaarheid, intracellulaire distributie en renale eliminatie van cladribine kunnen veranderen. Vermijd daarom voorzichtigheidshalve gelijktijdige toediening van sterke ENT1-, CNT3- of BCRP-remmers tijdens de 4 tot 5 dagen durende behandeling met cladribine. Overweeg dat door sterke inductoren van de efflux-transporteiwitten BCRP (bv. corticosteroïden) en P-glycoproteïne (bv. rifampicine, sint-janskruid) de biologische beschikbaarheid van cladribine kan afnemen; dit is niet formeel onderzocht.

Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).

Hulpstoffen. Sorbitol, in de tablet, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie. Bij overzetten van langdurige immunosuppressieve therapie (natalizumab, teriflunomide of mitoxantron) is voorzichtigheid geboden. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met fingolimod niet aanbevolen.

Tijdens en tot 2 maanden na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Fingolimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers en andere middelen die de hartfrequentie kunnen verlagen zoals calciumkanaalblokkers (ivabradine, verapamil of diltiazem), digoxine, cholinesteraseremmers of pilocarpine) vanwege het mogelijke additieve effect op de hartslag; gelijktijdig gebruik met klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol, ibutilide) anti-aritmica is gecontra-indiceerd. Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor overschakeling naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen, of – als de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt – voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht.

Door remming van CYP4F2 kan ketoconazol de AUC van fingolimod(fosfaat) met een factor 1,7 verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die CYP3A4 kunnen remmen (proteaseremmers, azool-antischimmelmiddelen (ketoconazol), sommige macroliden zoals claritromycine). Sterke CYP3A4 inductoren (carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en sint-janskruid) kunnen de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ca. 40% verminderen; daarom niet gelijktijdig gebruiken met sint-janskruid.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, aangeboren afwijkingen op grond van het effect van cladribine op de DNA-synthese. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Omdat cladribine invloed heeft op de DNA-synthese kunnen bij mensen bijwerkingen op de gametogenese worden verwacht. Mannen moeten daarom voorkomen dat hun partner tijdens en tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis zwanger wordt.

Overig: Elk jaar zwangerschap uitsluiten vóór de start van de behandeling. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, een vergroot (mogelijk verdubbeld) risico op aangeboren afwijkingen (congenitale hartaandoeningen, afwijkingen van de nieren, en van het skeletspierstelsel). Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus en orgaandefecten (met name persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect). De sfingosine 1-fosfaatreceptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, fingolimod staken, de zwangerschap monitoren en voor echografieën zorgen. Vóór aanvang van de behandeling moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn. De patiënte voorlichten over het risico voor de foetus en de noodzaak van anticonceptie tijdens de behandeling en tot 2 maanden erna.

Overig: Als de vrouw zwanger wil worden de behandeling ten minste 2 maanden te voren staken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens én gedurende 1 week na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• actieve chronische infectie (tuberculose of hepatitis);
• immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die immunosuppressieve of myelosuppressieve behandeling ondergaan; zie ook de rubriek interacties;
• actieve maligniteit;
• matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min);

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• bekend immunodeficiëntiesyndroom;
• toegenomen kans op opportunistische infecties, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immuungecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen);
• ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose);
• gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
• actieve maligne aandoeningen;
• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• de volgende hart-gerelateerde aandoeningen:
  • myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereist), of NYHA-klasse III/IV hartfalen in de voorgaande 6 maanden;
  • ernstige hartaritmieën die behandeling vereisen met klasse Ia of klasse III anti-aritmica; zie verder de rubriek Interacties;
  • tweedegraads type II (Mobitz) atrioventriculair (AV)-blok of derdegraads AV-blok, of sicksinussyndroom bij hen die geen pacemaker dragen;
  • een QT_c-interval-uitgangswaarde ≥500 ms.

Waarschuwingen en voorzorgen

Actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten. Controleer tevens vóór de start van de behandeling in jaar 1 en jaar 2 op latente infecties met name tuberculose en hepatitis B en C.

Vaccineer patiënten die niet eerder zijn blootgesteld aan varicella-zostervirus, vóór de start van de behandeling en stel vervolgens de behandeling met cladribine met 4–6 weken uit.

Controleer het aantal lymfocyten: vóór de start van de behandeling in het eerste jaar; vóór de start van de behandeling in het tweede jaar; in elk behandeljaar 2 en 6 maanden na de start van de behandeling. Als het aantal lymfocyten <500 cellen/mm³, controleer dan actief totdat de waarden stijgen. Overweeg profylaxe tegen herpes indien het aantal lymfocyten < 200 cellen/mm³ daalt. Zie verder onder de rubriek dosering.

Ernstige leverschade is gemeld. Neem vóór de behandeling in jaar 1 en 2 een uitgebreide anamnese af over eerdere leverschade (bij gebruik van andere geneesmidden). Controleer de serumwaarden van aminotransferasen, alkalische fosfatase en totaal bilirubine vóór de start van de behandelkuren in jaar 1 en jaar 2, en controleer deze tijdens de behandeling op basis van klinische symptomen. Bepaal bij onverklaarde stijging van leverenzymwaarden of symptomen van leverdysfunctie (onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie, geelzucht en/of donkere urine) direct de serumwaarden van transaminasen en totaal bilirubine; indien nodig onderbreek en/of stop de behandeling. Adviseer patiënten te letten op symptomen die wijzen op leverschade en om dit dan direct aan de arts te melden.

Adviseer patiënten vanwege de toegenomen kans op maligniteiten om de standaardscreeningsrichtlijnen voor kanker te volgen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie toepassen. Mannen moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis maatregelen nemen dat hun vrouwelijke partner niet zwanger wordt.

Overleg bij bloedtransfusie met een hematoloog. Bestraal cellulaire bloedcomponenten vóór toediening om transfusie-gerelateerde graft-versus-host-ziekte te voorkomen.

Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn met cladribine bij MS niet gemeld, maar wel met een ander behandelschema voor haarcelleukemie. Een baseline MRI, bij voorkeur gemaakt binnen 3 maanden vóór de start met cladribine, moet daarom beschikbaar zijn.

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve of immunomodulerende geneesmiddelen rekening houden met de werkingswijze en de werkingsduur vanwege een eventueel additief effect op het immuunsysteem. Bij overschakelen van een ander MS-middel een baseline MRI uitvoeren.

Bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6) wordt gebruik niet aanbevolen.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór de start van de behandeling moet een MRI-scan (< 3 maanden) beschikbaar zijn als referentie.

Cardiale monitoring: eerstedosismonitoring: vanwege ernstige cardiale problemen (o.a. plotseling overlijden) in het begin van de behandeling is vóór eerste inname en gedurende een periode van minimaal 6 uur erna ECG-observatie en bloeddrukmeting aangewezen met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Als de hartslag na 6 uur het laagste is sinds de eerste dosis is toegediend (wat er op wijst dat het max. effect op het hart mogelijk nog niet is bereikt), de monitoring verlengen met ten minste 2 uur en tot de hartslag weer toeneemt. Tijdens behandeling blijft regelmatige controle van de bloeddruk aangewezen. Als bradyaritmie-gerelateerde symptomen zich ontwikkelen passende behandeling beginnen en de monitoring verlengen totdat de symptomen zijn verdwenen; als farmacologische interventie nodig was tijdens eerstedosismonitoring de patiënt tijdens de nacht monitoren in een ziekenhuis en na de 2^e dosis de eerstedosismonitoring herhalen. Als bovendien de hartslag na 6 uur < 45 slagen/min is bij volwassenen, of < 55 slagen/min bij kinderen van ≥ 12 j., of < 60 slagen/min bij kinderen van 10–12 jaar, of als het ECG een nieuw geval van tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QT_c-interval ≥ 500 ms, is ook verlengde monitoring aangewezen (ten minste gedurende de nacht) tot de bevindingen zijn verdwenen. De eerstedosismonitoring dient bij dosisverhoging bij kinderen te worden herhaald, en ook na een tijdelijke onderbreking van de behandeling afhankelijk van de duur van de onderbreking en de duur van het gebruik voor de onderbreking; zie onder Dosering.

In geval van T-golf inversie, myocardischemie uitsluiten; bij vermoeden van myocardischemie een cardioloog raadplegen. Vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen fingolimod niet gebruiken bij sinoatriaal blok, een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, een significante QT-verlenging (QT_c > 470 ms (volwassen vrouwen), QT_c > 460 ms (meisjes), of QT_c > 450 ms (mannen en jongens)). Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht. Vanwege mogelijke verlenging van het QT_c-interval toediening vermijden bij patiënten met relevante risicofactoren, bijvoorbeeld hypokaliëmie, aangeboren QT-verlenging.

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties, lymfomen en huidtumoren.

Vooraf aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Tijdens de behandeling periodiek het CBC bepalen, op maand 3 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 10⁹/l de behandeling onderbreken totdat herstel is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.

Infecties: behandeling uitstellen bij matig-ernstige infectie. Patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling testen op VZV-antilichamen. Antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling vaccineren tegen VZV, en vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uitstellen voor een volledig effect van de vaccinatie. Overweeg ook vaccinatie tegen HPV vóór de start van de behandeling; tijdens behandeling is HPV-infectie gemeld; controle op kanker, incl. Pap-test wordt aanbevolen. Instrueer patiënten om symptomen van infectie tot 2 maanden na het staken van de behandeling te melden aan hun arts, omdat eliminatie na staken van fingolimod tot 2 maanden kan duren. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie de behandeling te onderbreken en door te verwijzen naar een arts met ervaring in behandeling van infecties. Ernstige, soms fatale encefalitis, meningitis of meningo-encefalitis door herpessimplex- en varicellazostervirus zijn gemeld; als deze infecties optreden de behandeling stoppen. Cryptococcus-meningitis, soms fataal, is gemeld na ongeveer 2–3 jaar behandeling; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.

Wees alert op symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML); dit is niet altijd gemakkelijk, omdat de symptomen lijken op die van multipele sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). PML is voorgekomen na ongeveer 2–3 jaar behandeling met fingolimod zonder voorgaande blootstelling aan natalizumab. De kans op PML neemt toe met de cumulatieve blootstelling in de tijd; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Daarnaast is PML voorgekomen bij patiënten die eerder behandeld werden met natalizumab, PML kan alleen voorkomen bij een JVC-infectie; een negatief JVC-antilichaamonderzoek sluit echter de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit. Let bij routine MRI's op PML-suggestieve laesies. Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Bij vermoeden van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) de behandeling staken; de klachten (ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken visuele stoornissen en toevallen) zijn gewoonlijk reversibel maar kunnen zich ontwikkelen tot ischemische beroerte of hersenbloeding.

Huidtumoren: vóór de start van en tijdens de behandeling om de 6–12 maanden een medische beoordeling van de huid uitvoeren in verband met de kans op basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren als maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, en Merkel-celcarcinoom. Bij ontdekking van verdachte laesies de patiënt doorverwijzen naar een dermatoloog. Tijdens behandeling dienen patiënten zich verder te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Bij vermoeden van een lymfoom, de behandeling stoppen. De gemelde lymfomen zijn heterogeen (vnl. non-Hodgkinlymfoom, incl B- en T-cel-lymfomen; 1 fataal geval van EBV-positief B-cellymfoom)

Vanwege de kans op macula-oedeem is 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula) aangewezen. Bij patiënten met diabetes mellitus of met een voorgeschiedenis van uveïtis is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.

Leverschade, incl acuut leverfalen is gemeld 10 dagen na de eerste dosis en na langdurig gebruik. Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis de start van de behandeling uit totdat deze infectie is verdwenen. Vooraf aan de behandeling moeten recente (van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Tijdens behandeling -in afwezigheid van klinische symptomen- levertransaminasen controleren in maand 1, 3, 6, 9 en 12 en daarna periodiek tot 2 maanden na stoppen van de behandeling. Indien de concentraties van de levertransaminasen groter zijn dan 3× maar kleiner dan 5× ULN (upper limit of normal) zonder verhoging van serumbilirubine, moet vaker worden gecontroleerd, inclusief serum bilirubine en alkalische fosfatase (AF) meting. Bij levertransaminasen groter dan 3× ULN en tegelijkertijd een verhoging van serumbilirubine of bij levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN, de behandeling stopzetten of onderbreken totdat de levertransaminasewaarden zijn genormaliseerd. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden en bilirubine controleren en bij bevestiging van aanzienlijke leverbeschadiging (bv. levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN en/of serumbilirubineverhogingen) de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, pulmonale fibrose en COPD.

Bij kinderen: voltooi eerst de vaccinaties volgens de huidige vaccinatierichtlijnen vóór de start van de behandeling. Wees voorzichtig bij kinderen met convulsies, angst en depressie en bij kinderen van 10–12 jaar < 40 kg of in Tanner-stadium < 2.

Rebound: Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken ernstige exacerbaties van MS opgetreden; in de meeste gevallen binnen 12 weken na staken, maar er zijn ook meldingen tot na 24 weken. .

Na staken van de behandeling blijft fingolimod nog ongeveer 6 weken in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten geleidelijk terug naar het normale bereik binnen 1–2 maanden na het staken van de behandeling; wees gedurende deze periode waakzaam op infecties. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva binnen korte tijd na het staken met fingolimod; zie verder de rubriek interacties. Controleer na staken op relevante klachten en symptomen van rebound.

Vruchtbare vrouwen: zie ook de rubriek Zwangerschap

Tumefactieve lesies: voer bij ernstige exacerbaties een MRI-scan uit om tumefactieve laesies uit te sluiten.

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; bij kinderen van 10–12 jaar zijn er relatief weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis of met diabetes mellitus. Bij kinderen ontbreken gegevens over langetermijnveiligheid.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Men kan fingolimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen.

Neem voor informatie over een vergiftiging met fingolimod contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Synthetisch purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. Cladribine wordt door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is (zoals lymfocyten), omgezet in het actieve cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Dit veroorzaakt selectieve depletie van delende en rustende T- en B-cellen. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Het werkingsmechanisme bij MS is niet helemaal duidelijk; men vermoed dat de effecten op de T- en B-lymfocyten zorgen voor onderbreking van de cascade van immuunvoorvallen die centraal staan bij MS. Cladribine vermindert CD4+-T-cellen sterker dan CD8+-T-cellen, CD19+-B-cellen en CD16+/CD56+ natuurlijke killercellen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine 1-fosfaatreceptor modulator. De actieve metaboliet fingolimodfosfaat bindt zich aan de sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor type 1, aanwezig op de lymfocyten, en passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière om zich daar te binden aan de S1P-receptor-1 op de zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel. Door zich als functionele antagonist van de S1P-receptor-1 op de lymfocyten te gedragen, zorgt fingolimodfosfaat ervoor dat lymfocyten niet meer weg kunnen komen uit de lymfeknopen, wat een herverdeling van lymfocyten veroorzaakt in plaats van een vermindering. Deze herverdeling vermindert de infiltratie van pathogene lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, waar zij betrokken zouden zijn bij ontsteking en beschadiging van zenuwweefsel.

Binnen 4-6 uur na de eerste dosis neemt het aantal lymfocyten af tot ca. 75% van de uitgangswaarde in perifeer bloed. Na dagelijkse toediening gedurende 2 weken daalt het verder tot een minimum van ca. 30% van de uitgangswaarde.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

cladribine (bij multiple sclerose) hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Groepsinformatie

fingolimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)