Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Zepatier Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: elbasvir 50 mg, grazoprevir 100 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis C, bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar die ten minste 30 kg wegen, veroorzaakt door infectie met HCV-genotype 1 of 4, en zonodig in combinatie met ribavirine.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van elbasvir/grazoprevir. Zie ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
Chronische hepatitis C genotype 1 of 4
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar en ≥ 30 kg
Eén tablet 1×/dag. Behandelduur: HCV genotype 1a: 12 weken. Overweeg een duur van 16 weken en het toevoegen van ribavirine bij een HCV-RNA-niveau op baseline > 800.000 IE/ml en/of bij de aanwezigheid van specifieke NS5A-polymorfismen die minstens een 5-voudige reductie in de activiteit van elbasvir veroorzaken, om het risico op het falen van de behandeling te verminderen. Genotype 1b: monotherapie gedurende 12 weken. Genotype 4: 12 weken. Overweeg een duur van 16 weken en het toevoegen van ribavirine bij een HCV-RNA-niveau op baseline > 800.000 IE/ml om het risico op het falen van de behandeling te verminderen. In de klinische studies werd de dosis ribavirine gebaseerd op lichaamsgewicht: < 66 kg: 800 mg/dag; 66–80 kg: 1000 mg/dag; 81–105 kg: 1200 mg/dag; > 105 kg: 1400 mg/dag. Deze dosis werd, verdeeld over 2 aparte doses, met voedsel ingenomen. Voor specifieke doseringsvoorschriften incl. dosisaanpassing zie ribavirine#doseringen.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een (matig-)ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is de toepassing gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie/dialyse: Geen dosisaanpassing nodig. Dit geldt ook bij toepassing van hemodialyse of peritoneale dialyse.
Bij braken binnen 4 uur na inname, kan er tot 8 uur vóór de volgende geplande dosis een extra tablet worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.
Vergeten dosis: Deze kan alsnog binnen 16 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen; de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen. Als er meer dan 16 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.
Toediening: Elbasvir/grazoprevir heel innemen met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel is gebaseerd op klinische studies bij volwassenen met chronische hepatitis C met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose) en behandeling zonder ribavirine.
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.
Vaak (1-10%): duizeligheid. Slapeloosheid, angst, depressie. Asthenie, prikkelbaarheid. Droge mond, misselijkheid, braken, (boven)buikpijn, diarree, obstipatie. Verminderde eetlust. Spierpijn, gewrichtspijn. Jeuk, alopecia. Verhoging ALAT-waarde (van graad 3 of 4).
Soms (0,1-1%): verhoogde waarde totaalbilirubine (graad 3).
Verder zijn gemeld: bij behandeling met ribavirine (< 1%): TIA, anemie.
Bij kinderen ≥ 12 jaar, zonder cirrose, komt het bijwerkingenprofiel (gebaseerd op een open-label klinisch onderzoek met 22 deelnemers) overeen met hetgeen hierboven is vermeld voor volwassenen.
Interacties
De werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld in combinatie met ribavirine. Combinatie met andere antivirale middelen tegen HCV is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.
Gecontra-indiceerd is gelijktijdig gebruik met:
- inductoren van CYP3A (bv. barbituraten (bv. fenobarbital), bosentan, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, efavirenz, etravirine, nevirapine, rifampicine, rifabutine, modafinil en sint-janskruid) vanwege mogelijke verlaging van de plasmaconcentratie van elbasvir en grazoprevir, omdat het substraten zijn van CYP3A. Dit kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect.
- inductoren van P-glycoproteïne (bosentan, efavirenz, etravirine) vanwege mogelijke verlaging van de plasmaconcentratie van elbasvir en grazoprevir, omdat het substraten zijn van Pgp. Dit kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect.
- geneesmiddelen die OATP1B remmen (bv. ciclosporine, gemfibrozil, rifampicine) vanwege mogelijk significante verhoging van de plasmaconcentratie van grazoprevir, omdat dit een substraat is voor de leveropnametransporter OATP1B;
- gebooste HIV-proteaseremmers, en met het combinatiepreparaat emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat. Dit vanwege een combinatie van mechanismen, waaronder CYP3A-remming en OATP1B-remming;
Overige interacties
Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-remmers (claritromycine, itraconazol, ketoconazol, sommige (ongebooste) HIV-proteaseremmers, cobicistat) verhoogt de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir en wordt hierom niet aanbevolen. Gelijktijdig gebruik met Pgp-remmers zal naar verwachting een minimaal effect hebben op de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir.
Elbasvir en grazoprevir zijn (op intestinaal niveau) BCRP-remmers, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die substraat voor BCRP zijn (zoals sulfasalazine, imatinib en sommige statinen) kan hun plasmaconcentratie verhogen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn. Bij gelijktijdige toediening is de maximale dosis atorvastatine 20 mg per dag, rosuvastatine 10 mg per dag, fluvastatine 20 mg per dag, simvastatine 20 mg per dag. Bij pravastatine is geen dosisaanpassing nodig.
Bij comedicatie met sunitinib kunnen de spiegels daarvan stijgen (mogelijk veroorzaakt door BCRP-remming in de darm). Dosisverlaging van sunitinib kan nodig zijn.
Wees voorzichtig met gebruik van geneesmiddelen die zowel matig-sterke CYP3A-remmers als remmers van meerdere transporters zijn, zoals atazanavir, erytromycine, diltiazem en verapamil.
De leverfunctie kan veranderen (cq. verbeteren) tijdens de behandeling met elbasvir/grazoprevir, waardoor de impact van interacties die via hepatische mechanismen verlopen, gaandeweg kan wijzigen (omdat de plasmaspiegels van hepatische gemetaboliseerde middelen kunnen veranderen). Nauwlettende controle is nodig. Pas eventueel de dosis aan van CYP3A-substraten die een smalle therapeutische breedte hebben (bv. calcineurine-remmers zoals tacrolimus).
De plasmaconcentratie van tacrolimus kan initieel toenemen (door CYP3A-remming). Frequente monitoring van de plasmaconcentratie, de nierfunctie en bijwerkingen van tacrolimus wordt aanbevolen bij aanvang van een gelijktijdige behandeling. Nauwlettende controle en mogelijk aanpassing van de dosis van tacrolimus kan ook in het beloop van de behandeling nodig zijn, aangezien tacrolimuswaarden ook weer kunnen afnemen, gerelateerd aan de klaring van HCV.
Controleer bij gebruik van vitamine K-antagonisten nauwkeurig de INR, vanwege de mogelijk veranderende leverfunctie tijdens de behandeling.
Gebruik dabigatran voorzichtig; de combinatietherapie kan de blootstelling aan dabigatran verhogen.
Zie voor overige interacties die optreden bij combinatietherapie met ribavirine ook de afzonderlijke geneesmiddeltekst van ribavirine#interacties.
Zwangerschap
Elbasvir en grazoprevir passeren beide de placenta bij dieren.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Elbasvir/grazoprevir wordt in sommige gevallen gebruikt in combinatie met ribavirine. Zie daarom ook: ribavirine#zwangerschap.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. In combinatie met ribavirine is gebruik gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen en hun partners.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing, ook gedurende 6 maanden na de beëindiging van de behandeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (elbasvir, grazoprevir). Ja, bij dieren (de concentratie elbasvir in de moedermelk is ca. 4× hoger dan de plasmaconcentratie van het moederdier; bij grazoprevir < 1× zo hoog). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. Zie ook ribavirine#lactatie als ribavirine ook onderdeel is van de therapie.
Contra-indicaties
- (Matig-)ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15).
Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Zwangerschap en Interacties. Zie ook het zonodig gelijktijdig gebruikte geneesmiddel: ribavirine#contra-indicaties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voor een beoordeling van afname van activiteit van elbasvir of grazoprevir bij bepaalde substituties bij de genotypen 1a, 1b en 4: zie rubriek 5.1, subkop resistentie van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Co-infectie met hepatitis B: Screen alle patiënten voorafgaand aan de behandeling op een infectie met het hepatitis B-virus (HBV). Gevallen van reactivatie van HBV, soms met een fatale afloop, zijn gemeld tijdens of direct na behandeling met antivirale middelen.
Leverfunctie: Reversibele, meestal asymptomatische, stijging van de ALAT-waarden (tot soms > 5× 'upper limit of normal'; ULN) treden meestal op in of na week 8 van de behandeling (bereik 6–12 weken) en dalen doorgaans onder continuering van de behandeling (of na voltooiing er van). Controleer vóór de behandeling, in behandelingsweek 8 en ook in week 12 bij een behandelduur van 16 weken en daarnaast op indicatie de leverfunctie. Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van hepatitis zoals vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust, misselijkheid, braken, geelzucht en verkleuring van de ontlasting, en ook bij tekenen van leverdecompensatie of leverfalen. Overweeg staken van de behandeling bij stijging van de ALAT-waarde > 10× ULN. Staak de behandeling ook als verhoging van de ALAT-waarde gepaard gaat met verschijnselen of symptomen van hepatitis, verhoogde waarden van geconjugeerd bilirubine, alkalische fosfatase of de INR.
Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste 3 maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.
Onderzoeksgegevens en ervaring: De werkzaamheid in geval van herbehandeling (met elbasvir/grazoprevir), of indien de patiënt eerder aan dezelfde klasse geneesmiddelen (de NS3/4A of NS5A-remmers) is blootgesteld, is niet aangetoond. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- een infectie met HCV-genotype 2, 3, 5 of 6;
- een co-infectie met hepatitis B;
- levertransplantatiepatiënten;
- kinderen < 12 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met elbasvir/grazoprevir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Elbasvir/grazoprevir is een combinatie van twee antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het hepatitis C-virus (HCV) in meerdere fasen van de virale levenscyclus te bestrijden. Elbasvir is een remmer van HCV NS5A en grazoprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease; beide zijn van essentieel belang voor de virale replicatie.
Kinetische gegevens
| F | ca. 32% (elbasvir), 20–40% (grazoprevir, na meerdere doses). |
| T max | ca. 3 uur (elbasvir), ca. 2 uur (grazoprevir). |
| Eiwitbinding | > 99,9% (elbasvir), ca. 99% (grazoprevir); binding zowel aan albumine als α1-zuur-glycoproteïne. |
| Metabolisering | gedeeltelijk door oxidatief metabolisme, voornamelijk door CYP3A. |
| Eliminatie | beide > 90% met de feces en < 1% met de urine. Elbasvir en grazoprevir worden mede door de zeer hoge eiwitbinding niet verwijderd door hemodialyse. Naar verwachting worden beide stoffen ook niet verwijderd door peritoneale dialyse. |
| T 1/2el | ca. 24 uur (elbasvir), ca. 31 uur (grazoprevir). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
elbasvir/grazoprevir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.