Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij focale (voorheen partiële) epilepsie heeft als onderhoudsbehandeling lamotrigine de voorkeur. Lacosamide en levetiracetam zijn geschikte alternatieven. Op basis van patiëntkenmerken kunnen carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat, valproïnezuur of zonisamide worden overwogen. Kies als adjuvante behandeling bij voorkeur een van de volgende middelen: brivaracetam, carbamazepine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme Fenytoïne is bij focale epilepsie geen alternatief voor de eerstekeusmiddelen, omdat het lastig is een constante therapeutische spiegel te verkrijgen.

Geef bij epileptische aanvallen met een gegeneraliseerd begin valproinezuur (voorkeur), lamotrigine, levetiracetam of evt. topiramaat als monotherapie. Bij gegeneraliseerde aanvallen met myoklonieën geen lamotrigine geven. Kies bij falen van monotherapie als adjuvante behandeling een van de volgende middelen: brivaracetam, clobazam, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.

Fenytoïne niet gebruiken bij aanvallen met een gegeneraliseerd begin, omdat het myoklone of absence-aanvallen kan verergeren.

(dreigende) Status epilepticus: Geef bij een epileptisch insult dat langer dan vijf minuten duurt offlabel midazolam nasaal, oromucosaal of intramusculair. Herhaal dit wanneer er vijf minuten na toediening nog symptomen zijn en verwijs met spoed naar de tweedelijnszorg. Diazepam rectiole is tweede keus bij volwassenen en een gelijkwaardig alternatief bij kinderen, en kan voor beide groepen in de thuissituatie soms eerste keus zijn als noodmedicatie. Overweeg in de tweede lijn bij voortdurende convulsieve status epilepticus indien deze niet met een benzodiazepine is onderdrukt: fenytoïne, offlabel valproïnezuur of offlabel levetiracetam (alle intraveneus).

De behandeling van ritmestoornissen is afhankelijk van de soort ritmestoornis, de prognose en het bestaan van objectieve klachten. Behandeling vindt voornamelijk plaats in de tweede- of derdelijnszorg. Deze is meestal medicamenteus met antiaritmica. Soms komen niet-medicamenteuze behandelopties in aanmerking, zoals elektrische cardioversie, katheterablatie, pacemaker of ICD. Zie voor meer informatie over de behandeling van een ventriculaire ritmestoornis de ESC-richtlijn: Ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death en over de behandeling van een supraventriculaire stoornis de ESC-richtlijn: Supraventricular tachycardia.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Advies

Valproïnezuur is eerste keus bij focale epilepsie, de idiopathische vorm van gegeneraliseerde epilepsie, aanvallen met een onbekend begin, myoklonieën en bij absences, behalve bij vruchtbare meisjes en vrouwen. Bij hen komt valproïnezuur alleen in aanmerking als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Schrijf valproïnezuur bij vruchtbare vrouwen alleen voor in combinatie met effectieve anticonceptie.

Offlabel: (dreigende) Status epilepticus: Geef bij een epileptisch insult dat langer dan vijf minuten duurt offlabel midazolam nasaal, oromucosaal of intramusculair. Herhaal dit wanneer er vijf minuten na toediening nog symptomen zijn en verwijs met spoed naar de tweedelijnszorg. Diazepam rectiole is tweede keus bij volwassenen en een gelijkwaardig alternatief bij kinderen, en kan voor beide groepen in de thuissituatie soms eerste keus zijn als noodmedicatie. Overweeg in de tweede lijn bij voortdurende convulsieve status epilepticus indien deze niet met een benzodiazepine is onderdrukt: fenytoïne, offlabel valproïnezuur of offlabel levetiracetam (alle intraveneus).

Een bipolaire stoornis wordt behandeld door of in overleg met een specialistisch team. Bij een ernstige manische episode zijn haloperidol, olanzapine, quetiapine of risperidon de middelen van eerste keus. Bij een ernstige depressieve episode zijn quetiapine óf de combinatie van olanzapine met fluoxetine (SSRI) de middelen van eerste keus. Overweeg lithium of valproïnezuur als monotherapie bij beide soorten episoden.

Als onderhoudsbehandeling van een bipolaire stoornis is lithium het middel van eerste keus, omdat lithium behalve de kans op recidieven van manie en depressie, ook de kans op suïcide vermindert. Overweeg valproïnezuur, quetiapine of olanzapine als tweede keus voor de onderhoudsbehandeling, bij gebleken effectiviteit tijdens de acute behandelfase, of bij onvoldoende effect en/of onverdraaglijke bijwerkingen van lithium.

Offlabel: Als profylaxe van episodische migraine zijn metoprolol en candesartan (offlabel) middelen van eerste keus. Vervolgens komt amitriptyline als alternatief in aanmerking en in de tweedelijnszorg ook de anti-epileptica, topiramaat of valproïnezuur (alleen bij mannen, offlabel). Bij profylaxe van chronische migraine in geval van medicatieovergebruikshoofdpijn eerst stoppen met het gebruik van alle hoofdpijnmedicatie gedurende 2–3 maanden (detoxificatie). Herevalueer na detoxificatie de primaire hoofdpijndiagnose en start zo nodig profylaxe voor episodische migraine of, indien toch sprake is van chronische migraine, met topiramaat of valproïnezuur (in de tweedelijnszorg).

Bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden komt valproïnezuur alleen in aanmerking bij epilepsie en manie als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Schrijf bij vruchtbare vrouwen valproïnezuur alleen voor, in combinatie met effectieve anticonceptie en breng de patiënte hiervan op de hoogte (informed consent).

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Let op! de concentratie van de drankvorm verschilt per merknaam.

Indicaties

Oraal

• Complexe focale (voorheen partiële) epilepsie;
• Tonisch-klonische aanvallen van gegeneraliseerde epilepsie;
• Ventriculaire aritmieën, in het bijzonder indien geïnduceerd door een overdosering met digitalis.

Parenteraal

• Controle van status epilepticus na inleidende medicatie met benzodiazepinen;
• Aritmieën als gevolg van overdosering met digitalis, die niet reageerden op andere anti-aritmische behandelingen of als alternatieve middelen niet worden verdragen.

Gerelateerde informatie

• (dreigende) status epilepticus
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• ritmestoornissen

Indicaties

• Idiopathische gegeneraliseerde epilepsie: typische en atypische absences (petit-mal-aanval), myoklonieën, tonisch-klonische aanvallen (grand-mal-aanval) en mengvormen hiervan. Indien niet reagerend op andere anti-epileptica: symptomatische vormen van gegeneraliseerde epilepsie, vooral de akinetische en atonische aanvallen.
• Focale (voorheen partiële) epilepsie, zowel met elementaire (focale) als complexe (psychomotorische) verschijnselen. Combinatie met andere anti-epileptica is hierbij vaak nodig.
• Manische episode bij bipolaire depressie, wanneer lithium is gecontra-indiceerd of niet wordt verdragen. Bij patiënten met acute manie, die reageerden, voortzetting van de behandeling na de manische episode overwegen.
• Offlabel: onderhoudsbehandeling van migraine bij mannen.

Gerelateerde informatie

• (dreigende) status epilepticus
• bipolaire stoornis
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• migraine, onderhoudsbehandeling volwassenen
• migraine, profylaxe bij kinderen

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Fenytoïne van tdm-monografie.org.

NB: De dosering is aangegeven als fenytoïnenatrium.

Verminderde nierfunctie: Bij ernstige nierinsufficiëntie voorzichtig i.v. titreren.

Verminderde leverfunctie: Bij ernstige leverinsufficiëntie voorzichtig i.v. titreren.

Bij CYP2C9-polymorfisme: pas zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Toediening

• De tabletten met voldoende water innemen. Bij maagproblemen de tabletten innemen tijdens of direct na de maaltijd.
• Vanwege de hoge pH en de kans op lokale toxiciteit de injectievloeistof bij voorkeur toedienen via een veneuze katheter met een grote diameter in een grote perifere of centrale ader. I.v.-toediening kan via een langzame i.v.-bolus (toedieningssnelheid max. 50 mg/min) of via i.v.-infusie; snelle infusie kan cardiovasculaire bijwerkingen geven. Vanwege de lokale en cardiale toxiciteit de i.v.-toediening – indien mogelijk – zo snel als kan vervangen door orale toediening. Vóór iedere i.v.-injectie de doorgang van de i.v.-katheter testen met een steriele zoutoplossing. Om lokale irritatie te voorkomen vóór en na iedere i.v.-injectie de katheter spoelen met fysiologisch zout. Vóór toediening per infuus de injectievloeistof verdunnen in 50–100 ml fysiologisch zoutoplossing tot een eindconcentratie van ≤ 10 mg/ml; de toediening binnen één uur voltooien. I.v.-toediening is een noodprocedure en wordt bij voorkeur uitgevoerd onder continue ECG-registratie.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Valproïnezuur van tdm-monografie.org (van de NVZA).

Depakine Chrono 300 mg is ook geschikt voor kinderen.

Verminderde nierfunctie: de dosering aanpassen aan de hand van de klinische controle; een lagere dosering kan nodig zijn. Valproïnezuur is dialyseerbaar.

Verminderde leverfunctie: gebruik is gecontra-indiceerd.

Bij een vrouw die zwanger kan worden: valproïnezuur niet gebruiken tenzij andere behandelingen ondoeltreffend zijn of niet worden verdragen; valproïnezuur bij voorkeur gebruiken als monotherapie in de laagst werkzame dosis, indien mogelijk als preparaat met gereguleerde afgifte om hoge piekplasmaspiegels te voorkomen. De dagdosis opsplitsen in ten minste twee enkelvoudige doses. Opstarten en controleren mag alleen door een gespecialiseerde arts met ervaring in de behandeling van epilepsie of bipolaire stoornis en in overeenstemming met het zwangerschapspreventieprogramma voor valproïnezuur; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening

• Oraal: innemen tijdens de maaltijd, de capsules/tabletten/granulaat met gereguleerde afgifte en maagsapresistente tabletten/capsules zónder kauwen. Het 'Chronosphere' granulaat niet met warme of hete eet- en drinkwaren innemen. De tabletten en drank niet innemen met koolzuurhoudende dranken. De tabletten van Depakine Chrono zijn deelbaar. Van Depakine 'Chrono' zijn er echter parallelproducten in de handel zonder breukgleuf die niet gebroken kunnen worden zonder verlies van de gereguleerde afgifte.
• Injectievloeistof: deze direct na de bereiding gebruiken; alleen geschikt voor eenmalig gebruik.

Bijwerkingen

Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, obstipatie, anorexie. Centrale en andere effecten op het zenuwstelsel: duizeligheid, ataxie, nystagmus, verwardheid, spraakstoornissen, tremor van de handen, slaperigheid, apathie, nervositeit, hallucinaties, visusstoornissen, neuropathie. Verder: tandvleeshyperplasie (vooral bij kinderen) vergroving van het gelaat, vergroting van lippen, hypertrichose. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, 'Antiepileptic Hypersensitivity Syndrome' (waaronder kunnen vallen verschijnselen zoals artralgie, eosinofilie, koorts, lymfadenopathie, huiderupties en gestoorde leverfunctie), periarteriitis nodosa, toxicodermie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS), allergische verschijnselen, waaronder lupus erythematodes, toxische epidermale necrolyse (TEN), exfoliatieve dermatitis en Stevens-Johnson-syndroom (SJS). (Ernstige) leverafwijkingen, hepatitis, acuut leverfalen. Beenmergdepressie, agranulocytose, neonatale hemorragische diathese, trombocytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, leukocytose, erytrocytaire aplasie, splenomegalie. Vitamine D-deficiëntie met hypocalciëmie en osteomalacie; foliumzuurdeficiëntie, remming ADH-afgifte, hyperglykemie. Melding van verminderde minerale botdichtheid, osteomalacie, osteopenie, osteoporose en botbreuken. Interstitiële nefritis. Ernstige cardiotoxische reacties, verlengde AV-geleidingstijd, ventriculaire fibrillatie, moeilijke ademhaling. Abnormaal immunoglobuline, abnormale schildklierfunctie, afwijkende schildklierfunctietest, verhoogd γ-GT, ASAT, ALAT.

Na i.v.-toediening tevens: hypotensie (m.n. bij te snelle toediening) en asystolie/hartstilstand, collaps (SA/AV-blok, ventrikelfibrilleren) en/of centrale depressie; vertigo, smaakveranderingen, paresthesie, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP); in incidentele gevallen dyskinesie. Op de injectieplaats: lokale irritatie, ontsteking, weefselnecrose en huiderosie. Oedeem, verkleuring en pijn distaal van de injectieplaats ('purple glove syndrome').

Zwelling van het tandvlees komt vaker voor bij kinderen en bij een slechte mondhygiëne.

Hulpstoffen: Bij hoge doses of langdurig gebruik van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, tevens: hyperosmolaliteit, melkzuuracidose, gestoorde nierfunctie, acuut nierfalen, cardiotoxiciteit, stoornissen van het centrale zenuwstelsel, ademhalingsdepressie, dyspneu, gestoorde leverfunctie, hemolytische reactie, hemoglobinurie, multiorgaanfalen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): tremor, misselijkheid.

Vaak (1-10%): anemie, trombocytopenie, overgevoeligheid, hyponatriëmie, verwardheid, agressie, agitatie, aandachtsstoornis, hallucinaties, duizeligheid, extrapiramidale aandoeningen, (verergering van) convulsies, slaperigheid, stupor, verminderd geheugen, hoofdpijn, nystagmus, doofheid, hemorragie, braken, buikpijn en diarree, gingiva-aandoening (-dysplasie), stomatitis, leverbeschadiging, alopecia, nagelafwijking, nagelbedstoornis, urine-incontinentie, onregelmatige menses, dysmenorroe, verhoogd gewicht.

Soms (0,1-1%): leukopenie, pancytopenie (afhankelijk van dosering en relatief vaak bij vrouwen en ouderen), SIADH, hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mannelijk alopeciapatroon, en/of androgenen verhoogd), lethargie die soms leidt tot voorbijgaand coma (encefalopathie), reversibel parkinsonisme, ataxie, paresthesie, (cutane) vasculitis, pleurale effusie, pancreatitis (soms met fataal verloop), angio-oedeem, huiduitslag, haaraandoening (abnormale textuur, kleurverandering, abnormale haargroei), nierfalen, amenorroe, perifeer oedeem, hypothermie, hypothyroïdie.

Zelden (< 0,1%): factor VIII-deficiëntie, beenmergfalen (waaronder erytrocytaire aplasie en agranulocytose), macrocytaire anemie, myelodysplastisch syndroom, gegeneraliseerde lupus erythematodes, hyperammoniëmie, zwaarlijvigheid, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit, leerstoornis, reversibele dementie samenhangend met reversibele cerebrale atrofie, cognitieve aandoening, diplopie, leverfunctiestoornis, leverfalen, porfyrie, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, nachtelijke enurese, syndroom van Fanconi, tubulo-interstitiële nefritis, mannelijke onvruchtbaarheid, polycystisch ovarium syndroom, verlaagde stollingsfactoren, abnormale coagulatietest.

Zeer zelden (< 0,01%): gynaecomastie, macrocytose, reversibele dementie.

Verder zijn gemeld: lymfocytose, verlengde bloedingstijd (door beïnvloeding van de trombocytenaggregatie), hypocarnitinemie, apathie (bij combinatie met ander anti-epileptica), sedatie, maag-darmstoornissen, constipatie, toename of afname van de eetlust, exanthemateuze huiduitslag. Verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose en botbreuken na langdurige behandeling. Verworven anomalie van Pelger-Huët, met en zonder myelodysplastisch syndroom. Congenitale misvormingen en ontwikkelingsstoornissen.

De bijwerkingen bij kinderen zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen, maar sommige bijwerkingen zijn ernstiger of treden vaker op: psychische stoornissen als agressie, agitatie, aandachtsstoornis, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit en leerstoornis. Verder: bij zuigelingen en kinderen < 3 jaar: ernstige leverschade; bij jonge kinderen: pancreatitis (risico neemt af bij ouder worden).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Fenytoïne is een krachtige inductor van leverenzymen, zoals CYP3A4. Het enzyminducerende effect is na enkele dagen merkbaar. Na staken van fenytoïne kan het enzyminducerende effect tot enkele weken aanhouden. Verder is het een inductor en substraat van CYP2C19 en CYP2C9.

Fenytoïne en fenobarbital kunnen door enzyminductie elkaars spiegels doen dalen, maar bij gebruik van hoge doses ook doen stijgen. Carbamazepine kan de spiegel van fenytoïne verlagen. Combinatie met valproïnezuur en salicylaten hangt zowel samen met een lagere totaalspiegel van fenytoïne in plasma als met een hogere niet-plasma-eiwitgebonden fenytoïnespiegel, waardoor bij een gemeten lage plasmaspiegel toch een intoxicatie kan optreden. Daarnaast is er bij gelijktijdig gebruik van valproïnezuur risico op met valproaat-geassocieerde hyperammoniëmie, waardoor controle op verschijnselen en symptomen van hyperammoniëmie nodig is.

Verder is een groot aantal interacties met andere geneesmiddelen mogelijk. We noemen hier alleen de meest voorkomende geneesmiddelinteracties. De serumspiegel van fenytoïne kan stijgen door alcohol, antimycotica (itraconazol, fluconazol, voriconazol), (es)omeprazol, (prodrugs van) 5-fluoro-uracil (capecitabine, tegafur), erlotinib, amiodaron, nifedipine, diltiazem, fluoxetine, fluvoxamine, diazepam, cimetidine, tolbutamide, isoniazide, chlooramfenicol, trimethoprim, cotrimoxazol, felbamaat, oxcarbazepine, stiripentol, disulfiram, dexamethason, fenylbutazon, vitamine K-antagonisten en sulfadiazine.

De serumspiegel kan dalen door ciprofloxacine, rifampicine, ritonavir, vigabatrine, foliumzuur, diazoxide, sint-janskruid en chronisch alcoholgebruik (kortstondig alcoholgebruik kan het tegenovergestelde effect hebben). Ook diverse cytostatica kunnen de plasmaspiegel verlagen: bleomycine, cisplatine, carmustine, cyclofosfamide, cytarabine, dacarbazine, daunorubicine, doxorubicine, etoposide, hydroxycarbamide, mercaptopurine, methotrexaat in hoge dosering, tamoxifen, tioguanine, vinblastine, vincristine.

Door inductie kan de werking verminderen van o.a.: vitamine K-antagonisten, anticonceptiva, ulipristal (ook als noodanticonceptie), (tricyclische) antidepressiva, antipsychotica (aripiprazol, broomperidol, haloperidol, risperidon, sertindol), corticosteroïden, andere anti-epileptica (als topiramaat, lamotrigine, lacosamide, perampanel, zonisamide), theofylline, verapamil, ivabradine, propafenon, disopyramide, HCV-middelen, HIV-middelen, immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus, everolimus), direct werkende orale anticoagulantia (apixaban, edoxaban, dabigatran, rivaroxaban), caspofungine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, tyrosinekinaseremmers (als erlotinib, imatinib), irinotecan, alprazolam, midazolam, zolpidem, ticagrelor, atorvastatine, simvastatine, doxycycline, methadon en kinidine. Het gebruik van fenytoïne (in de afgelopen 4 weken) vermindert ook de werkzaamheid van de morning-afterpil met levonorgestrel; een verdubbeling van het aantal tabletten van de morning-afterpil met levonorgestrel kan dit effect tegen gaan; plaatsen van een koperspiraaltje door een arts heeft echter de voorkeur. De halfwaardetijd van kinidine daalt met 50% als fenytoïne gelijktijdig wordt gegeven.

De thyroxinespiegel kan toenemen door verdringing ervan uit de plasma-eiwitbinding.

Het effect van antihypertensiva, diuretica, digitalisglycosiden en kinidine kan worden versterkt door fenytoïne.

Het gebruik kan bepaalde laboratoriumbepalingen beïnvloeden.

De inname van calciumbevattende preparaten en fenytoïne over de dag verspreiden om absorptieproblemen te voorkomen.

Interacties

Algemene informatie: Het veroorzaakt remming van CYP2C9, epoxidehydroxylase en uridinedifosfaat glucuronosyl transferase (UGT). Valproïnezuur kan een matig inducerend effect hebben op p-glycoproteïne.

Invloed van valproïnezuur op andere anti-epileptica: De totale plasmaspiegel van fenytoïne kan worden verlaagd, meestal zonder gevolgen van klinisch belang, omdat de hoeveelheid ongebonden fenytoïne ongewijzigd blijft. Soms echter treedt door compartimentverschuivingen een fenytoïne-intoxicatie op bij een lage fenytoïneplasmaspiegel.

Het metabolisme van lamotrigine kan verminderen en de gemiddelde halfwaardetijd verdubbelen. De combinatie met lamotrigine vermeerdert de kans op ernstige huidreacties; indien nodig de dosering lamotrigine verlagen. De klaring van felbamaat kan met 16–21% verminderen. Het kan het toxisch effect van carbamazepine versterken. Het kan de plasmaspiegel van rufinamide valproïnezuurconcentratie-afhankelijk verhogen, met name bij kinderen.

Invloed van andere anti-epileptica op valproïnezuur: Fenytoïne, fenobarbital, primidon en carbamazepine kunnen de plasmahalfwaardetijd van valproïnezuur verkorten. Felbamaat verhoogt de serumconcentratie van valproïnezuur; dosiscontrole van valproïnezuur is aangewezen. Gelijktijdig gebruik van fenytoïne of fenobarbital kan de spiegels van de metabolieten van valproïnezuur verhogen; controle op hyperammoniëmie is dan aangewezen.

Bij gelijktijdig gebruik van topiramaat controleren op symptomen van hyperammoniëmische encefalopathie.

Controleer de leverfunctie bij gelijktijdig gebruik van andere anti-epileptica (incl cannabidiol) die hepatotoxisch kunnen zijn. Vooral bij jonge kinderen is er kans op leverbeschadiging. Overweeg indien nodig aanpassing van de dosering of stoppen van de behandeling. Cannabidiol verhoogt bij gelijktijdig gebruik bij 19% van de patiënten de leverenzymwaarden (ALAT) met meer dan 3× de bovengrenswaarde.

Vermijd gelijktijdig gebruik van salicylaten bij kinderen < 3 jaar vanwege het risico op levertoxiciteit.

Invloed van valproïnezuur op andere werkzame stoffen: De werking van barbituraten, antipsychotica, MAO-remmers, benzodiazepinen, primidon en antidepressiva wordt versterkt. Eveneens kan de werking van acetylsalicylzuur en anticoagulantia worden versterkt. De plasmaconcentratie van zidovudine kan worden verhoogd. In een studie was de AUC van de actieve metaboliet van bupropion bijna verdubbeld. De blootstelling aan nimodipine kan met 50% worden verhoogd; bij hypotensie de nimodipinedosering verlagen. De bloedspiegel van ongeconjugeerd propofol wordt verhoogd; valproïnezuur verlaagt de behoefte aan propofol bij algehele anesthesie met 25–35%; overweeg verlaging van de propofoldosering.

Valproïnezuur kan de plasmaconcentratie van olanzapine verlagen; verder zijn er bij gelijktijdig gebruik met olanzapine bij kinderen aanwijzingen voor het eerder bereiken van hepatotoxiciteit.

Vermijd gelijktijdige behandeling met pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen (zoals pivmecillinam), vanwege een toegenomen risico op carnitinedepletie; controleer bij gelijktijdig gebruik op symptomen van hypocarnitinemie.

Invloed van andere werkzame stoffen op valproïnezuur: Gelijktijdig gebruik van oestrogeenbevattende producten (incl. oestrogeenbevattende anticonceptiva) kan de effectiviteit van valproïnezuur verlagen, omdat oestrogenen de UDP-glucuronosyl transferase isovormen induceren die betrokken zijn bij de valproïnezuur glucuronidering en daarmee de klaring van valproïnezuur verhogen. In combinatie met olanzapine en quetiapine is vaker neutropenie gemeld. Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en heeft een convulsief effect. Bij gelijktijdig gebruik kunnen epileptische aanvallen optreden. Bij gelijktijdig gebruik van acetazolamide controleren op symptomen van hyperammoniëmische encefalopathie. Gelijktijdig gebruik van metamizol, een inductor van CYP2B6 en CYP3A4, kan de effectiviteit van valproïnezuur verlagen; controleer de klinische respons en zo nodig de plasmaspiegels. Methotrexaat kan de serumspiegel van valproaat verlagen waardoor insulten kunnen optreden; controleer bij gelijktijdig gebruik de klinische respons en indien nodig de valproaat-serumspiegel.

Proteaseremmers (als lopinavir, ritonavir) verlagen de plasmaspiegel. Gelijktijdig gebruik met carbapenems (als meropenem, imipenem en ertapenem) wordt afgeraden; ze kunnen de bloedspiegel binnen 2 dagen met 60–100% verlagen. Gelijktijdig gebruik met rifampicine kan het effect van valproïnezuur verminderen; aanpassing van de dosis valproïnezuur kan nodig zijn. Bij kinderen onder de 3 jaar de combinatie met salicylaten vermijden vanwege meer kans op levertoxiciteit. Gelijktijdig gebruik van colestyramine kan leiden tot verlaging van de plasmaspiegel.

Vermijd tijdens behandeling inname van alcohol.

Hulpstof: Sorbitol (in de suikervrije stroop) kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van fenytoïne tijdens de zwangerschap is teratogeen. Er is twee- à driemaal meer kans op congenitale misvormingen (bekend als het foetaal hydantoïnesyndroom: gespleten verhemelte/lip, hartafwijkingen, prenatale groeideficiëntie, microcefalie, mentale retardatie, hypoplasie van nagels en vingers) bij kinderen van moeders, die tijdens de zwangerschap fenytoïne hebben gebruikt. De mate van risico voor de foetus door kortdurend gebruik in noodsituaties is niet bekend.

Farmacologisch effect: Pasgeborenen van moeders die fenytoïne gebruiken, hebben mogelijk meer kans op ontwikkelingsstoornissen; onderzoeken spreken elkaar tegen. Fenytoïne kan vitamine K-deficiëntie geven waardoor stollingsstoornissen bij de pasgeborene kunnen optreden. Verder kunnen voorkomen: hypocalciëmie en tetanie.

Advies: Niet gebruiken, tenzij het mogelijk voordeel zwaarder weegt dan de risico's. In dat geval probeer na de acute behandeling de vrouw over te zetten op een andere langduriger behandeling. Door veranderingen van de farmacokinetiek van fenytoïne tijdens de zwangerschap daalt de plasmaconcentratie en is periodieke spiegelbepaling aanbevolen. Kinderen, geboren kort nadat de moeder fenytoïne heeft gebruikt, onderzoeken op tekenen van hemorragische diathese (en zo nodig vitamine K geven). Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij voorkeur niet gebruiken.

Overig: Fenytoïne niet gebruiken bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij er geen alternatieve behandelopties zijn en het voordeel zwaarder weegt dan de risico's. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis effectieve niet-hormonale anticonceptie gebruiken: ten minste één effectieve methode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van anticonceptie, waaronder een barrièremiddel.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Valproïnezuur passeert de placenta.

Teratogenese: Valproïnezuur is teratogeen. Het geeft (2–4×) meer kans op aangeboren afwijkingen bij het nageslacht (van 3% naar 6–11%). Het risico is dosisafhankelijk; boven de 1.000 mg/dag of bij piekspiegels boven de 70 microg/ml neemt de kans disproportioneel toe. Bij polytherapie is er meer kans op dan bij monotherapie met valproïnezuur. Gemeld zijn: neuralebuisdefect (spina bifida; 10–20× meer kans (absoluut risico 1 tot 2:100)); verder: schisis, hartafwijkingen, afwijkingen aan de ledematen, urogenitale afwijkingen (onder andere hypospadie), craniofaciale afwijkingen; unilaterale en bilaterale gehoorbeschadiging of doofheid (door misvorming van oren en/of neus en/of directe toxiciteit op de gehoorfunctie); oogmisvorming (colobomen, microftalmie). Pasgeborenen hebben meer kans op ontwikkelingsstoornissen (o.a. later lopen en spreken), een lager IQ, autisme(spectrumstoornis) en ADHD. Bij gebruik aan het einde van de zwangerschap kunnen neonatale onthoudingsverschijnselen optreden.

Farmacologisch effect: Bij pasgeborenen: hypoglykemie, hypothyroïdie en zeer zelden hemorragisch syndroom en (fataal) afibrinogenemie.

Advies: Bij manie/bipolaire stoornis en bij de offlabel-indicaties (migraine, neurologische pijn) is gebruik gecontra-indiceerd. Bij epilepsie is gebruik gecontra-indiceerd tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is. Staken van een anticonvulsieve therapie tijdens de zwangerschap is niet wenselijk, omdat tonisch-klonische aanvallen en status epilepticum met hypoxie een bijzonder risico geven op overlijden voor de moeder en het ongeboren kind; weeg de kans op een kind met aangeboren afwijkingen af tegen de gevaren van onderbreking van de behandeling. Indien de behandeling wordt voortgezet, de dosis verdelen over meerdere giften, bij voorkeur als monotherapie en in een formulering met gereguleerde afgifte. Verwijs alle zwangeren die aan valproïnezuur zijn blootgesteld en hun partners naar een gespecialiseerde arts met ervaring in teratologie voor advies. Antenataal onderzoek dient plaats te vinden om sluitingsdefecten van de neurale buis op te sporen. Controle van de stollingsstatus wordt aanbevolen.

Vruchtbaarheid: Bij mannen en vrouwen kan valproïnezuur schadelijk zijn voor de vruchtbaarheid; bij vrouwen is amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogd testosterongehalte gemeld. In sommige 'case-reports' bleek ten minste 3 maanden na staken van de behandeling de verstoring van de vruchtbaarheid omkeerbaar. Enkele case-reports' suggereren dat een sterke dosisverlaging de vruchtbaarheid kan verbeteren.

Overig: Bij een vrouw die zwanger kan worden, is valproïnezuur gecontra-indiceerd tenzij aan de voorwaarden van het Zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Zwangerschapspreventieprogramma. Een vruchtbare man moet adequate anticonceptieve maatregelen nemen gedurende de therapie en ten minste 3 maanden erna. Bij gebruik door vaders tijdens of binnen 3 maanden vóór de conceptie, is er mogelijk meer risico op (neurologische) ontwikkelingsstoornissen in de hersenen (zoals autisme, verstandelijke beperkingen, communicatiestoornissen, ADHD of bewegingsstoornissen). Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof); in kleine hoeveelheid (fenytoïne).

Farmacologisch effect: In normale therapeutische dosering waarschijnlijk geen effect.

Advies: Borstvoeding tijdens gebruik is mogelijk, mits onder controle op eventuele bijwerkingen bij de zuigeling. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij voorkeur niet gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in lage concentraties (1–10% van de totale serumconcentratie).

Farmacologisch effect: hematologische stoornissen bij pasgeborenen/peuters.

Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Bij gebruik tijdens lactatie is controle op bijwerkingen (slaperigheid, moeite met drinken, braken) en in het bijzonder hematologische aandoeningen aangewezen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• bloeddyscrasieën;
• acute intermitterende porfyrie.

Bij parenteraal gebruik tevens:

• sinusbradycardie;
• sinoatriaal blok;
• tweede- en derdegraads AV-blok;
• Adams-Stokessyndroom.

Contra-indicaties

• gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter zwangerschapspreventieprogramma;
• lever- of pancreasfunctiestoornissen; familie-anamnese met aan gebruik van valproaten toegeschreven leverbeschadiging;
• hemorragische diathese;
• porfyrie;
• mitochondriale aandoeningen, door mutaties in het kern-gen voor polymerase γ (POLG) zoals bij het syndroom van Alpers-Hüttenlocher, en bij kinderen < 2 jaar met een vermoeden van een POLG-gerelateerde aandoening;
• voorgeschiedenis van ureumcyclusstoornissen
• ongecontroleerde systemische primaire carnitinedeficiëntie.

Zie voor meer contra-indicaties onder Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C9-polymorfisme. Het bepalen van serumspiegels is een belangrijk onderdeel van de behandeling in verband met individuele verschillen in metabolisme en de geringe therapeutische breedte. Bij situaties waarin het evenwicht tussen de totale en de vrije fractie is verstoord, zoals bij nier- of leverziekte of hypoalbuminemie en bij interacties met geneesmiddelen die fenytoïne uit de eiwitbinding kunnen verdringen, ook de bepaling van de concentratie vrij fenytoïne overwegen. Bloedafname dient op standaard tijdstippen plaats te vinden. Bij omschakeling van of naar een ander product dat fenytoïne bevat (m.n. bij omschakeling van Na-zout naar zuur en v.v.) de serumspiegel nauwkeurig vervolgen; zelfs geringe verschillen in biologische beschikbaarheid kunnen relatief grote verschuivingen in de plasmaspiegels veroorzaken.

Fenytoïne kan absences en myoklonische aanvallen versnellen of verergeren.

Tijdens behandeling is controle op suïcidaal gedrag aangewezen.

Bij huiduitslag en het anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS/HHS/DRESS) het gebruik stopzetten. Het hoogste risico op ernstige huiduitslag als Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) is in de eerste behandelweken. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, HSS) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS) kunnen fataal of levensbedreigend zijn en treden gewoonlijk 2-4 weken na eerste blootstelling op, maar kunnen ook na 3 maanden of later optreden. Er is meer kans op AHS bij mensen met een zeer donkere huidskleur, met een onderdrukt immuunsysteem of bij een voor- of familiegeschiedenis van AHS. Combinatie van fenytoïne met craniale bestraling en reductie van corticosteroïden is in verband gebracht met erythema multiforme en/of Stevens-Johnsonsyndroom. Als de huiduitslag exfoliatief, paarsachtig of bolvormig is of bij een vermoeden van lupus erythematodes, SJS of TEN: nooit meer behandeling met fenytoïne hervatten. Opnieuw herstarten na het optreden van milde huiduitslag mag nadat de uitslag volledig is verdwenen. Als de huiduitslag weer terugkeert, is gebruik van fenytoïne gecontra-indiceerd.

Bij HLA-B*1502-positieve polymorfismen neemt de kans op levensbedreigende cutane bijwerkingen toe. Patiënten van Han-Chinese of Thaise afkomst vóór behandeling screenen op HLA-B*1502 in verband met meer kans op SJS/TEN; bij een positieve testuitslag middelen als fenytoïne die SJS/TEN als bijwerking hebben, vermijden.

Bij dragers van het CYP2C9*2- of CYP2C9*3-allel met verminderde functie (poor metabolizers van CYP2C9-substraten) zijn de plasmaconcentraties fenytoïne verhoogd; bewaking van de klinische respons is aanbevolen en eventueel ook van de plasmaconcentraties fenytoïne. Aziatische patiënten hebben een verhoogd risico op ernstige huidreacties (vastgesteld bij dragers van het CYP2C9*3-allel met verminderde functie).

Bij symptomen van angio-oedeem zoals zwelling van het gelaat of van de periorale of bovenste luchtwegen, direct de behandeling staken.

Bij acute levertoxiciteit (kan verband houden met AHS/DRESS) de behandeling direct staken en fenytoïne niet opnieuw toedienen. De kans op hepatotoxiciteit en andere overgevoeligheidsreacties is groter bij patiënten met een zwarte huidskleur.

Bij craniale bestraling en geleidelijke reductie van corticosteroïden is voorzichtigheid geboden met fenytoïne(-achtige stoffen) omdat mogelijk een verband bestaat met het ontstaan van de bovengenoemde ernstige huidafwijkingen.

Hyperglykemie is gemeld. Bij diabetes-mellituspatiënten kan het glucoseconcentraties verhogen.

Bij nierinsufficiëntie, acute hepatitis en hypalbuminemie kan het nodig zijn de dosis te verminderen.

In verband met mogelijk uitlokken van status epilepticus dient orale toediening geleidelijk te worden gestaakt.

Overweeg om bij vrouwen die zwanger kunnen worden vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest uit te voeren. Informeer de vrouw over de risico's van zwangerschap en wijs op het belang van effectieve niet-hormonale anticonceptie; zie verder onder de rubriek Zwangerschap.

Het intraveneus toedienen van fenytoïne (bij voorkeur via een veneuze katheter) is een noodprocedure; continue ECG-registratie en bewaking van de ademhaling wordt aangeraden. Cardiotoxische reacties zijn gemeld, ook bij patiënten zonder onderliggende hartaandoening en bij gebruik van de aanbevolen i.v.-dosis en infusiesnelheid. Verlaging van de infusiesnelheid of staken van de toediening kan nodig zijn. Oude en ernstig zieke patiënten hebben meer kans op cardiotoxische reacties. Wees voorzichtig bij patiënten met hypotensie en/of ernstige hartinsufficiëntie. Subcutane, perivasculaire en intramusculaire toediening dient te worden vermeden vanwege het hoge alkalische karakter van de oplossing.

Hulpstoffen

• Wees voorzichtig met ethanol, in de Epanutin injectievloeistof, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten.
• Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Bij hoge doses of langdurig gebruik zijn van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, diverse bijwerkingen gemeld.

Dit middel heeft een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Zwangerschapspreventieprogramma: Schrijf valproïnezuur niet voor bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden vanwege de teratogeniteit, behalve bij epilepsie en manie als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Start alleen een behandeling met een negatieve zwangerschapstest die is bevestigd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling, zonder onderbreking, ook bij amenorroe. Gebruik een effectieve anticonceptiemethode (bij voorkeur een gebruikersonafhankelijke, zoals een intra-uteriene methode of implantaat), of twee elkaar aanvullende methoden, waaronder een barrièremiddel. Heroverweeg de voordelen en risico’s zorgvuldig en regelmatig bij evaluaties van de behandeling, in de puberteit en dringend bij kinderwens of zwangerschap. Evalueer met de patiënt diens individuele omstandigheden, behandelopties en risico's. Zorg dat de patiënt uitgebreide informatie krijgt over de risico’s en relevante documentatie ontvangt, zoals een 'Informatiefolder voor de patiënt' en een 'Patiëntenkaart'. Deze informatie helpt de patiënt de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen te begrijpen. Zorg dat de patiënt de noodzaak begrijpt van het gebruik van effectieve anticonceptie, een regelmatige (ten minste jaarlijkse) evaluatie van de behandeling, de noodzaak van zwangerschapstesten en van het snel raadplegen van de arts bij mogelijke zwangerschap of zwangerschapswens. Zorg er bij voorschrijven aan jonge meisjes voor dat ouders/verzorgers de noodzaak begrijpen om contact met de voorschrijver te leggen als het meisje de menarche bereikt. Wanneer het meisje de menarche bereikt, geef dan de ouders/verzorgers voorlichting over de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel vervolgens elk jaar de noodzaak voor het gebruik van valproïnezuur, overweeg andere behandelopties en doe al het mogelijke om het meisje op een geschikte andere behandeling over te zetten voordat ze volwassen is. Verwijs een vrouw met epilepsie die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van epilepsie en doe al het mogelijke om de vrouw vóór het stoppen met anticonceptie op een alternatieve behandeling over te zetten. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Verwijs een vrouw met bipolaire stoornis die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van bipolaire stoornis en zorg dat vóór het stoppen met de anticonceptie de behandeling met valproïnezuur is gestopt en zo nodig op een alternatieve behandeling is overgeschakeld. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Zie verder de rubriek Zwangerschap. Verwijs alle zwangeren die aan valproïnezuur zijn blootgesteld en hun partners naar een gespecialiseerde arts met ervaring in teratologie voor advies. De patiënt bevestigt jaarlijks in een formulier dat de arts de risico's van valproïnezuur heeft besproken en dat zij de risico's en voorzorgsmaatregelen begrijpt. De apotheker dient bij iedere afgifte van valproïnezuur de Patiëntenkaart te verstrekken, na te gaan of de patiënt de inhoud begrijpt en te vermelden dat geadviseerd wordt bij een geplande of vermoede zwangerschap om niet te stoppen met de behandeling, maar direct contact op te nemen met de gespecialiseerde arts. Heroverweeg het gebruik van valproïnezuur en mogelijke alternatieven bij een man die van plan is om een kind te verwekken; informeer mannen over de aanwijzingen voor een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van mannen die met valproïnezuur zijn behandeld in de 3 maanden voorafgaand aan de conceptie.

Voor vruchtbare mannen en zwangere vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.

Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de behandeling met valproïnezuur worden gestart, en ten minste jaarlijks gecontroleerd, door een neuroloog of psychiater. Die moet ervaring hebben met de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornissen en/of migraine. Starten en controleren gebeurt niet door de huisarts.

Tijdens behandeling controleren op suïcidaal gedrag.

Controle van het bloedbeeld wordt aangeraden voor aanvang van de therapie, voor operatieve en tandheelkundige ingrepen en bij spontane hematomen en bloedingen. Gelijktijdig gebruik van quetiapine verhoogt mogelijk de incidentie van leukopenie.

Leverfuntiestoornis: Voor aanvang en periodiek tijdens de eerste zes maanden van behandeling dient de leverfunctie te worden gecontroleerd. Bij klinische verschijnselen die voorafgaan aan icterus (asthenie, anorexie, malaise, oedeem, soms ook braken, stollingsstoornissen en toename van convulsie) is controle van leverfuncties, in bijzonder een stollingstest (PT) aangewezen. Ook bij tijdelijke stijging van transaminasen zonder klinische verschijnselen in het begin van de behandeling is uitgebreider onderzoek, in ieder geval een stollingstest zoals de PT, aangewezen. Bij ernstig verstoorde leverfunctietesten (transaminasen en/of bilirubine, en/of fibrinogeenstollingsfactoren) de behandeling staken. Het risico van hepatotoxiciteit is groter bij combinatie met andere anti-epileptica (o.a. cannabidiol) en met salicylaten, in het bijzonder bij kinderen jonger dan drie jaar. Kies daarom bij kinderen < 3 jaar voor monotherapie en vermijd gelijktijdig gebruik van salicylaten. Wanneer in deze leeftijdsgroep de epilepsie gepaard gaat met cerebrale afwijkingen, psychische retardatie, genetische degeneratie of bekende metabole stoornissen (o.a. mitochondriale stoornissen als carnitinedeficiëntie, deficiëntie in ureumcyclusenzymen, ureumcyclusstoornissen, POLG-mutaties) en/of leverfunctiestoornissen in de anamnese is vooral gedurende de eerste zes maanden van behandeling het risico van hepatotoxiciteit het grootst.

Pancreatitis: Ernstige epilepsieaanvallen, lage leeftijd, neurologische afwijkingen in combinatie met andere anti-epileptica zijn risicofactoren voor zelden optredende ernstige pancreatitis. Leverfalen in combinatie met pancreatitis vermeerdert de kans op een fatale afloop. Acute buikpijn verdient direct medisch onderzoek; in geval van pancreatitis de behandeling staken.

Bij hyperammoniëmie met symptomen zoals braken, ataxie en slaperigheid de behandeling direct staken. Bij verdenking op een enzymstoornis in de ureumcyclus de behandeling pas beginnen na stofwisselingsonderzoek vanwege de kans op hyperammoniëmie.

Bij symptomen van hypocarnitinemie (zoals spierpijn, verwardheid en vermoeidheid) carnitinesuppletie overwegen. Hypocarnitinemie kan leiden tot hyperammoniëmie (wat kan leiden tot hyperammoniëmische encefalopathie). De kans op hypocarnitinemie is verhoogd bij stofwisselingsstoornissen (mitochondriale die verband houden met carnitine), verminderde carnitine-inname, kinderen < 10 j., gebruik van pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen, of andere anti-epileptica. Bij patiënten met carnitinepalmitoyltransferase-type II-deficiëntie is meer kans op rabdomyolyse en moet men carnitinesuppletie overwegen.

Abrupt staken door toxische verschijnselen dient te gebeuren met een adequate dosis van een ander anti-epilepticum.

Wees voorzichtig bij symptomen die passen bij SLE.

Gewichtstoename nauwkeurig volgen, omdat dit een risicofactor is voor polycystisch ovarieel syndroom.

De nitroprussidemethode voor de bepaling van ketonlichamen in de urine kan fout-positieve resultaten geven.

Wanneer convulsies verergeren, moet de patiënt direct contact opnemen met de arts.

Onverteerbare resten van capsules, granulaat of matrixtablet kunnen in de feces worden teruggevonden nadat valproïnezuur is afgegeven.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van manie is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Overdosering

Symptomen

De gemiddelde letale dosis voor volwassenen ligt tussen 2–5 g. Bij serumspiegels > 20 microg/ml treden toxische verschijnselen op, zoals nystagmus, ataxie en dysartrie; verder tremor, hyperreflexie, slaperigheid, lethargie, wazig zien, misselijkheid en braken. Vervolgens coma, lichtstijve pupillen, hypotensie, ademhalingsdepressie en apneu.

Zie voor meer symptomen en behandeling de monografie op toxicologie.org/fenytoïne.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling toxicologie.org/valproïnezuur en/of vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Anti-epilepticum. Verhindert het optreden van epileptische aanvallen en verbetert de atrioventriculaire geleiding, indien deze door hartglycosiden, zoals digoxine, is verlengd. Het werkingsmechanisme bij epilepsie is nog niet geheel duidelijk. De werking als anti-aritmicum berust op het onderdrukken van spontane depolarisatie in atrium- en ventrikelweefsel.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Anti-epilepticum. Het werkingsmechanisme is onbekend. Vermoedelijk wordt de cerebrale en cerebellaire concentratie van de neurotransmitter γ-aminoboterzuur (GABA) verhoogd, als gevolg van remming van de afbraak en/of beïnvloeding van de GABA-receptor, en is er een effect op de spanningsgevoelige natrium- en kaliumkanalen. Werking: na enkele dagen tot > 1 week.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

fenytoïne hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
• carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• primidon (N03AA03) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Groepsinformatie

valproïnezuur hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
• carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• primidon (N03AA03) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• (dreigende) status epilepticus
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• ritmestoornissen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• (dreigende) status epilepticus
• bipolaire stoornis
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• migraine, onderhoudsbehandeling volwassenen
• migraine, profylaxe bij kinderen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)