Samenstelling

Samenstelling

Advies

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen en interacties heeft lokale behandeling met clotrimazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling, met eventueel clotrimazol- of miconazolcrème bij uitwendige jeuk. Behandel recidieven in principe als een eerste infectie. Overweeg bij hardnekkige klachten bij bewezen recidiverende vulvovaginale candidiasis, behandeling ‘on demand’ of profylactische behandeling met oraal fluconazol.

Bij systemische Candida-infecties heeft fluconazol de voorkeur (uitgezonderd een infectie met C. krusei).

Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief als een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Bij de overige indicaties dient fluconazol te worden toegepast door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op het betreffende gebied.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Advies

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerking en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.

De standaardbehandeling van mucormycose is het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

• ZIN-rapport 2018 isavuconazol Cresemba® invasieve aspergillose bij volwassenen
• ZIN-rapport 2018 isavuconazol Cresemba® mucormycose bij volwassen patiënten indien amfotericine B behandeling niet geschikt is

Indicaties

Volwassenen

Behandeling

• slijmvliescandidiasis, waaronder:
  • orofaryngeale candidiasis;
  • oesofageale candidiasis;
  • candidurie;
  • chronische orale atrofische candidiasis, indien mondhygiëne of lokale behandeling onvoldoende is;
  • chronische mucocutane candidiasis;
• acute of recidiverende vaginale candidiasis; wanneer lokale therapie niet geschikt is;
• candida balanitis, wanneer lokale therapie niet geschikt is;
• invasieve candidiasis;
• dermatomycosen waaronder:
  • tinea pedis;
  • tinea corporis;
  • tinea cruris;
  • tinea versicolor;
  • andere dermale candida-infecties, wanneer systemische therapie is geïndiceerd;
• tinea unguium (onychomycose), wanneer andere middelen niet geschikt zijn;
• coccidioïdomycose;
• cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

• recidieven van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij patiënten met een HIV-infectie met een hoog terugvalrisico;
• recidieven van vaginale candidiasis bij ≥ 4 recidieven per jaar;
• candidiasis bij langdurige neutropenie;
• recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Kinderen

Behandeling

• orofaryngeale candidiasis;
• oesofageale candidiasis;
• invasieve candidiasis;
• cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

• candidiasis bij gecompromitteerde immuunfunctie;
• recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Gerelateerde informatie

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Indicaties

Behandeling bij volwassenen van:

• invasieve aspergillose;
• mucormycose, indien amfotericine B niet geschikt is.

Doseringen

Bij het overschakelen van de parenterale naar de orale toedieningsvorm (of omgekeerd) is géén dosisaanpassing nodig.

Kinderen hebben een hogere klaring van fluconazol dan volwassenen. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen komt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg lichaamsgewicht bij kinderen. Bij adolescenten (12–17 jaar) de dosering voor volwassenen óf kinderen aanhouden, afhankelijk van het gewicht en de puberale ontwikkeling, naar het oordeel van de arts. De maximale dagdosering van 400 mg bij kinderen niet overschrijden. De capsule is niet geschikt voor gebruik door zuigelingen en kleine kinderen.

Verminderde nierfunctie (ook bij kinderen)

• bij een eenmalige dosis is geen dosisaanpassing nodig;
• bij een kuur de normale oplaaddosis gebruiken (passend bij de indicatie) en de vervolgdosering aanpassen:
  • creatinineklaring > 50 ml/min: geen dosisaanpassing nodig;
  • creatinineklaring ≤ 50 ml/min (geen hemodialyse): 50% van de aanbevolen dosis;
  • bij hemodialyse: 100% van de aanbevolen dosis ná elke hemodialyse en op dagen waarop geen dialyse plaatsvindt een lagere dosis geven op basis van de (berekende/geschatte steady-state) creatinineklaring.

Verminderde leverfunctie: Er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing beschikbaar; voorzichtig toedienen.

Toediening

• Toedienen via i.v.-infusie (max. 20 mg/min = max. 10 ml/min) of oraal, afhankelijk van de klinische toestand.
• De orale dagdosering in 1 keer toedienen.
• De capsules heel innemen met wat water.
• De suspensie schudden voor gebruik.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Isavuconazol van tdm-monografie.org.

De capsule en infusieoplossing zijn bio-equivalent; de doseringen zijn hetzelfde.

Toediening

• Intraveneus: Het poeder reconstitueren en verder verdunnen tot een concentratie van ca. 0,8 mg/ml isavuconazol. Vanwege de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen de infusie toedienen gedurende ten minste 60 minuten via een steriel inlinefilter met een poriegrootte van 0,2–1,2 micrometer.
• Oraal: De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Verhoogde waarden van alkalische fosfatase (AF), ASAT, ALAT.

Soms (0,1-1%): (draai)duizeligheid, convulsies, paresthesie, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Droge mond, dyspepsie, flatulentie, obstipatie. Cholestase, geelzucht, verhoogd bilirubine. Anemie. Slaperigheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, malaise, koorts. Spierpijn. Jeuk, urticaria, 'fixed drug eruption', toegenomen transpiratie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Exfoliatieve huidafwijkingen zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), angio-oedeem, gelaatsoedeem, alopecia. Tremor. Hepatitis, hepatocellulaire schade of necrose, leverfalen. QT-intervalverlenging, 'torsade de pointes'. Leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie. Hypokaliëmie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Verder is gemeld: geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS–syndroom).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn vastgesteld bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties:

Vaak (1-10%): dyspneu, acuut respiratoir falen. Pijn op de borst. Hoofdpijn, slaperigheid, delier. Nierfalen. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree. Verminderde eetlust. Tromboflebitis. Huiduitslag, jeuk. Reactie op de infusieplaats. Hypokaliëmie, stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH en bilirubine).

Soms (0,1-1%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, circulatoire collaps, atriumfibrilleren of -flutter, andere supraventriculaire tachycardie, (supra)ventriculaire extrasystole, palpitaties, verkort QT-interval. Bronchospasme, tachypneu, hemoptoë, epistaxis. Overgevoeligheid. Dyspepsie, obstipatie, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis. Convulsie, (pre)syncope, (draai)duizeligheid, paresthesie, perifere neuropathie, encefalopathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Dermatitis, geneesmiddeleneruptie, petechiën. Perifeer oedeem. Rugpijn. Malaise, asthenie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Hypoglykemie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie.

Verder is gemeld: anafylactische reactie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gecontra-indiceerd is gelijktijdig gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4, zoals erytromycine, kinidine en pimozide.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron noodzakelijk is, voorzichtig zijn vanwege meer kans op QT-verlenging, vooral bij hoge doses fluconazol (800 mg).

Fluconazol is een matig-sterke remmer van CYP2C9 en CYP3A4 en ook een (zeer) sterke remmer van CYP2C19; het remt waarschijnlijk ook P-glycoproteïne (Pgp). Wees bedacht op verhoogde plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymsystemen worden omgezet, bijvoorbeeld:

• abrocitinib (substraat voor CYP2C19, -2C9 én -3A4), de blootstelling aan het actieve deel van abrocitinib neemt met 155% toe; verlaag bij gelijktijdig gebruik de dosering, zie de geneesmiddeltekst abrocitinib.
• tofacitinib (CYP3A4- en CYP2C19-substraat), verlaag de dosering hiervan tot 5 mg 1×/dag.

Door de lange terminale halfwaardetijd van fluconazol houdt het enzymremmend effect aan tot 4–5 dagen ná het staken van fluconazol.

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals:

• alprazolam, midazolam;
• fentanyl, alfentanil, methadon;
• de dihydropyridine-calciumantagonisten, m.u.v. clevidipine dat geen substraat is voor CYP3A4, frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen;
• de statinen atorvastatine en simvastatine, het risico op myopathie en rabdomyolyse neemt (dosisafhankelijk) toe, controleer op symptomen hiervan en de creatinekinase(CK)-spiegel. Staak de behandeling met deze statinen wanneer een opmerkelijke toename in de CK-spiegel wordt gezien of wanneer myopathie/rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed. Overweeg lagere doses van deze statinen; zie de doseerinformatie in de geneesmiddelteksten atorvastatine en simvastatine;
• ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus;
• carbamazepine, een toename van de serumconcentratie met 30% is waargenomen; er is risico op ontwikkeling van carbamazepinetoxiciteit;
• domperidon; vermijd gelijktijdig gebruik vanwege het risico op verlenging van het QT_c-interval en 'torsade de pointes';
• lurasidon, als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is verlaag de dosering zoals beschreven in lurasidon#doseringen voor gebruik met matige CYP3A4-remmers.
• sommige glucocorticosteroïden; controleer na langdurig gelijktijdig gebruik op bijnierschorsinsufficiëntie;
• vinca-alkaloïden zoals vincristine.

Een dosisaanpassing van bovenstaande middelen kan nodig zijn. Ook kan fluconazol de vorming van actieve metabolieten remmen via CYP3A4 zoals bij losartan en tamoxifen. Met gelijktijdige toediening met:

• ivacaftor (ook substraat CYP3A4) stijgt de blootstelling aan ivacaftor en zijn metaboliet resp. met een factor 3 en 1,9; een verlaging van de dosis ivacaftor (alleen of in combinatie met andere CFTR-regulatoren) wordt door de fabrikant van fluconazol aanbevolen, meestal is dit naar eenmaal per dag 150 mg (bij een leeftijd ≥ 6 jaar, geen (matig-)ernstige leverfunctiestoornis aanwezig, geen gebruik van andere (matig-)sterke CYP3A-remmers).
• ibrutinib verhoogt de plasmaspiegel van ibrutinib en kan het risico op toxiciteit verhogen; als de combinatie onvermijdelijk is verlaag dan de dosis ibrutinib naar eenmaal per dag 280 mg voor de duur van het gebruik van fluconazol, en controleer op toxiciteit door ibrutinib.
• olaparib verhoogt de plasmaspiegel van olaparib; verlaag als de combinatie onvermijdelijk is de dosis olaparib naar tweemaal per dag 200 mg.
• tolvaptan (ook CYP3A4-substraat) neemt de blootstelling aan tolvaptan aanzienlijk toe (200%, en de C_max met 80%) met kans op significante toename van de bijwerkingen, met name significante diurese, dehydratie en acuut nierfalen. Verlaag de dosis tolvaptan conform tolvaptan#doseringen en controleer regelmatig op met tolvaptan geassocieerde bijwerkingen.

Wees ook voorzichtig met combineren met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel worden gemetaboliseerd door CYP2C9, zoals:

• sulfonylureumderivaten;
• sommige NSAID's (o.a. naproxen, diclofenac, celecoxib, meloxicam); dosisaanpassing kan nodig zijn, zo is het advies van de fabrikant om de dosis celecoxib te halveren;
• fenytoïne, controleer de spiegel ervan om toxiciteit te voorkomen.
• fluvastatine; staken bij toename van creatinekinase of bij diagnosticeren óf vermoeden van rabdomyolyse of myopathie. Overweeg lagere doses van deze statine.

Fluconazol:

• verhoogt de blootstelling aan voriconazol; controleer vanwege de lange halfwaardetijd op bijwerkingen van voriconazol als voriconazol aansluitend op fluconazol wordt gegeven;
• kan het effect van een vitamine K-antagonist (VKA) versterken en bloedingen zijn gemeld (blauwe plekken, epistaxis, hematurie, gastro-intestinale bloedingen en melaena). Een dosisaanpassing van de VKA kan nodig zijn; controleer de INR extra;
• verhoogt via diverse mechanismen de plasmaspiegels van amitriptyline en nortriptyline (pas de dosering van deze middelen zo nodig aan), theofylline en zidovudine (controleer op myelosuppressie en renale bijwerkingen van zidovudine, overweeg zo nodig ook een dosisverlaging);
• verhoogt de blootstelling aan rifabutine (met max. 80%) met meer kans op uveïtis.

Rifampicine vermindert de blootstelling aan fluconazol (met ca. 25%); mogelijk is een hogere dosis nodig.

Hydrochloorthiazide kan mogelijk de plasmaconcentratie van fluconazol verhogen met ca. 40%.

Gebruik van cyclofosfamide en fluconazol leidt tot toename van serumbilirubine en -creatinine.

Bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne is een geval van pseudotumor cerebri gemeld. De combinatie kan worden gebruikt, maar houd rekening met de mogelijkheid van CZS-gerelateerde bijwerkingen.

Interacties

Isavuconazol wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5.

Gecontra-indiceerd is het gebruik met:

• de sterke CYP3A4/5 remmer ketoconazol of met hoge dosis ritonavir (≥ 400 mg/dag);
• matige of krachtige CYP3A4/5 inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (zoals fenobarbital), fenytoïne, efavirenz, etravirine en sint-janskruid.

Wees vanwege mogelijke toename van bijwerkingen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP3A4/5 remmers (zoals claritromycine, fosamprenavir, of bij het aansluitend gebruik van itraconazol en isavuconazol); hierbij wordt een minder uitgesproken stijging van de plasmaspiegel van isavuconazol verwacht. Monitor bij gebruik van HIV-proteaseremmers (waaronder fosamprenavir) op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en/of verminderde antivirale werkzaamheid; pas zo nodig de dosering van deze middelen aan. Wees ook voorzichtig met lichte tot matige CYP3A4/5 inductoren (bv. aprepitant, prednison) vanwege een mogelijke daling van de plasmaspiegel van isavuconazol, gelijktijdig gebruik met pioglitazon wordt om deze reden niet aanbevolen.

Isavuconazol is zelf ook een matig-sterke remmer van CYP3A4/5. Wees daarom voorzichtig met gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4/5 worden omgezet en een nauwe therapeutische breedte hebben zoals fentanyl, alfentanil, alprazolam, midazolam, verapamil, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, atazanavir, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) en vinca–alkaloïden. Verhoging tot toxische spiegels is mogelijk. Als deze geneesmiddelen toch worden gebruikt, pas dan zo nodig de dosering van het CYP3A4/5–substraat aan, of controleer waar aan de orde de bloedspiegel van het CYP3A4/5–substraat nauwkeurig (o.a. bij ciclosporine, sirolimus, tacrolimus). Let bij andere middelen op toename van bijwerkingen (bv. van statinen die substaat zijn van CYP3A4/5, zoals atorvastatine).

Isavuconazol remt ook P-glycoproteïne (Pgp). Door lichte remming van Pgp kan de blootstelling van Pgp-substraten zoals digoxine, colchicine, dabigatran en vinca-alkaloïden mogelijk toenemen. Monitor de plasmaconcentraties van deze middelen en verlaag indien nodig de dosering. Digoxinespiegels vervolgen bij het opstarten en bij het staken van de behandeling met isavuconazol.

Isavuconazol induceert CYP2B6 in lichte mate; hierdoor kan de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd afnemen; denk hierom bij middelen met een geringe therapeutische breedte. Een voorbeeld is cyclofosfamide (substraat voor CYP2B6 en -3A4), controleer hierbij zowel op verminderde werkzaamheid als op toxiciteit, omdat zowel stijging als daling van de actieve metabolieten van cyclofosfamide kan optreden; pas zo nodig de dosering van cyclofosfamide aan. Mogelijk moet van bupropion de dosering worden verhoogd.

Daarnaast is nog lichte mate van remming vastgesteld van BCRP (in vitro), OCT2 en UGT en is isavuconazol zelf substraat voor UGT. De klinische relevantie hiervan is nog niet geheel duidelijk. Stijging van de plasmaconcentratie kan optreden bij toepassing van het UGT-substraat mycofenolaatmofetil (met ca. 35%), het OCT-2 substraat metformine (ca. 52%) en (in theorie) de BCRP-substraten daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan; controleer nauwkeurig op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en verlaag zo nodig de dosering. Controleer bij mycofenolaatmofetil op toxiciteit gerelateerd aan de actieve metaboliet mycofenolzuur.

Zwangerschap

Teratogenese: Ruime ervaring met eenmalige (of cumulatieve) doses van ≤ 150 mg (bij vaginale candidiasis tijdens zwangerschap) laat geen stijging van het totale risico op misvormingen bij de foetus zien. Over gebruik van een meerdaagse kuur is onvoldoende bekend. Mogelijk is er een licht verhoogd risico op spontane abortus en op aangeboren afwijkingen, zoals congenitale hartafwijkingen (tetralogie van Fallot, transpositie van de grote vaten), schisis en musculoskeletale afwijkingen. In een groot cohortonderzoek (~2 miljoen gevolgde zwangerschappen) komt de licht gestegen kans op musculoskeletale misvormingen overeen met ca. 1 extra geval per 1000 vrouwen die werden behandeld met cumulatieve doses ≤ 450 mg, vergeleken met vrouwen die werden behandeld met lokale azolen, en met ca. 4 extra gevallen bij doses > 450 mg (eveneens per 1000 behandelde vrouwen). Observationele onderzoeken, waarbij is vergeleken met geen gebruik van fluconazol en/of een therapie met lokale azolen, wijzen op een verhoogd risico op spontane abortus bij vrouwen die in het 1^e of 2^e trimester zijn behandeld met fluconazol. Een meta-analyse van 5 van dergelijke onderzoeken, waarin enkele duizenden zwangeren blootgesteld zijn aan fluconazol in het 1^e trimester, wijst uit dat het risico op cardiale malformaties 1,8–2× zo hoog is. Er zijn een aantal case-reports waarin een patroon van geboortedefecten bij pasgeborenen beschreven wordt na langdurig maternaal gebruik (≥ 3 maanden) van fluconazol in hoge doseringen (400–800 mg/dag), wegens gedissemineerde infecties (o.a. coccidioïdomycose). De malformaties die bij deze kinderen zijn gezien zijn o.a. brachycefalie, oordysplasie, reuze fonticulus anterior, gebogen femur, radio-humerale synostose. Het is onzeker of er een causaal verband is tussen deze afwijkingen en het gebruik van fluconazol.

Advies: De eenmalige dosis van 150 mg kan volgens Lareb worden gebruikt als een vaginale behandeling onvoldoende werkt. Ontraad hogere doseringen of herhaald gebruik van fluconazol; beperk tot toepassing bij potentieel levensbedreigende infecties.

Overig: Voorafgaand aan een zwangerschap beveelt de fabrikant aan vrouwen een 'wash out'-periode van ca. 1 week (overeenkomend met 5–6 halfwaardetijden) aan, na een enkele dosis of na beëindiging van een kuur. Overweeg bij langere behandelkuren bij vrouwen die zwanger kunnen worden anticonceptie tijdens de gehele behandeling en tot 1 week na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Isavuconazol passeert de placenta bij dieren.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij subtherapeutische doseringen (skeletafwijkingen, o.a. rudimentaire extra ribben) en bij therapeutische doseringen, een verhoogde perinatale mortaliteit.

Advies :Alleen op strikte indicatie gebruiken (bij mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties). Een vruchtbare vrouw adviseren adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in aanzienlijke hoeveelheid. De gemiddelde concentratie is ca. 98% van die in het plasma van de moeder. De piekconcentratie treedt na ca. 5,2 uur op. De geschatte dosis fluconazol die het kind binnenkrijgt is na enkelvoudige dosis al meer dan 15%. De lange eliminatiehalfwaardetijd is een aandachtspunt. Er zijn vooralsnog geen nadelige effecten op de zuigeling beschreven.

Advies: Na een eenmalige dosis fluconazol (≤ 200 mg) kan de lactatie worden voortgezet. Kortdurend gebruik gedurende enkele weken (100–200 mg gedurende 2–3 weken) kan worden overwogen; dit is waarschijnlijk veilig. In de praktijk wordt fluconazol regelmatig in deze hoeveelheden gebruikt. Langdurig gebruik ontraden (vanwege relatief weinig documentatie).

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren, in een concentratie hoger dan die in het plasma van de moeder. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor azoolverbindingen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Het congenitaal korte QT-tijdsyndroom.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Candidiasis: Houd rekening met de prevalentie van resistentie tegen fluconazol bij verschillende Candida species. Onderzoeken laten namelijk een stijgende prevalentie zien van infecties met andere Candida species dan C. albicans. Sommige species zijn inherent resistent voor fluconazol, of vertonen een lagere gevoeligheid, zoals bv. C. glabrata, zie ook rubriek Eigenschappen. Voor dergelijke infecties kan een andere behandeling nodig zijn, secundair aan falen van deze behandeling.

Fluconazol veroorzaakt QT-verlenging via directe remming van de rectificerende kaliuminstroom (I_kr). Patiënten met hypokaliëmie en gevorderd hartfalen hebben meer kans op het optreden van levensbedreigende ventriculaire aritmieën en 'torsade de pointes'. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals:

• bradycardie;
• hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie;
• relevante hartziekte (o.a. na een myocardinfarct, hartfalen);
• comedicatie die het QT-interval verlengt (zie ook rubriek Interacties);
• congenitale of verworven QT-verlenging;
• hogere leeftijd en het vrouwelijk geslacht.

Bepaal regelmatig de elektrolytwaarden en controleer het ECG bij de aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren.

Wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie. Staak de toediening direct bij symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken, geelzucht) en/of significante stijging van leverenzymwaarden. Zelden is ernstige levertoxiciteit opgetreden, meestal bij patiënten met een ernstige onderliggende ziekte. Er is geen duidelijk verband met de totale dagdosis, behandelduur, leeftijd of het geslacht. De levertoxiciteit is meestal reversibel bij staken van de behandeling.

Ernstige huidreacties: Bij de behandeling van oppervlakkige schimmelinfecties het gebruik staken bij het optreden van huidreacties (als die waarschijnlijk toe te schrijven zijn aan fluconazol). Bij de behandeling van systemische of invasieve schimmelinfecties de behandeling staken als blaarvorming optreedt of erythema multiforme. Een klein aantal patiënten heeft tijdens behandeling met fluconazol een exfoliatieve huidreactie ontwikkeld. Aids-patiënten hebben een sterkere neiging tot het ontwikkelen van dergelijke ernstige huidreacties.

Wees alert op symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie (zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie) omdat dit bij patiënten die corticosteroïden gebruikten na het staken van ketoconazol is gemeld en mogelijk ook bij fluconazol kan optreden, hoewel dit zelden is gezien.

Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid voor de indicatie genitale candidiasis zijn bij kinderen niet vastgesteld, volgens de fabrikant. Aanwijzingen voor de werkzaamheid bij de behandeling van (andere) endemische diepe mycosen zoals paracoccidioïdomycose, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose zijn beperkt, daarom is volgens de fabrikant geen dosisaanbeveling mogelijk.

Hulpstoffen

• Let op het natrium, in sommige infusievloeistoffen, bij een natriumarm dieet.
• Natriumbenzoaat, in de suspensie, kan geelzucht verergeren bij pasgeborenen van < 4 weken oud.
• Let op de sucrose, in de suspensies, bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overvoeligheidsreacties kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie, dyspneu, respiratoir falen, geneesmiddeleneruptie, jeuk en huiduitslag. Staak in geval van anafylactische reactie het gebruik onmiddellijk en start een geschikte medische behandeling. Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azoolantimycotica of voor ketoconazol.

Isavuconazol kan een geringe verkorting (ca. 13 ms) van het QT-interval veroorzaken; wees voorzichtig bij verworven QT-verkorting en bij de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten zoals rufinamide. Toepassing bij het aangeboren verkorte QT-syndroom is gecontra-indiceerd.

Overweeg monitoring van de leverenzymwaarden bij een klinische indicatie daarvoor.

Bij het optreden van (ernstige) infusiegerelateerde reacties (hypotensie, dyspneu, duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn en misselijkheid) de infusie staken.

Bij andere azoolantimycotica zijn ernstige cutane bijwerkingen voorgekomen zoals het Stevens-Johnsonsyndroom. Laat daarom de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij optreden van een dergelijke ernstige huidaandoening de behandeling definitief staken.

Onvoldoende onderzocht: De klinische ervaring bij ouderen en bij de indicatie mucormycose is beperkt. Isavuconazol is volgens de fabrikant niet onderzocht bij kinderen (< 18 jaar) of bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10).

Overdosering

Symptomen

Gemeld is het gelijktijdig voorkomen van hallucinaties en paranoïde gedrag.

Zie voor meer symptomen en de behandeling de monografie op vergiftigingen.info.

Overdosering

Symptomen

Bij supratherapeutische doseringen zijn, naast de beschreven bijwerkingen ook rusteloosheid, angst, aandachtsstoornissen, opvliegers, een droge mond, orale hypo-esthesie, gewrichtspijn en fotofobie gemeld.

Therapie

Symptomatisch; er is geen specifiek antidotum.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met isavuconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met antimycotische werking. Fluconazol remt de, door het fungaal cytochroom P-450 gemedieerde, 14α-lanosterol-demethylering, een essentiële stap in de fungale ergosterolbiosynthese. Resistentie voor fluconazol kan worden veroorzaakt door mutatie, verhoogde productie van een enzym, geneesmiddel-effluxmechanismen of door de ontwikkeling van compenserende routes.

In vitro zijn gevoelig:

• Gisten: Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii.
• Schimmels: Coccidioides immitis.
• Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum en Paracoccidioides brasiliensis.

Verminderd gevoelig kunnen zijn: de gisten Candida guilliermondii en Candida glabrata (het wildtype is intermediair gevoelig, en beschouw een C. glabrata als resistent bij een MIC > 16 mg/l).

(Inherent) resistent zijn: de gisten Candida auris en Candida krusei.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Triazoolderivaat met fungicide activiteit. Isavuconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Door depletie van ergosterol verzwakt de plasmamembraan van de schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan.

Een gedeeltelijke of volledige klinische respons is gezien bij de volgende Aspergillus spp.: A. fumigatus, A. flavus, A. niger en A. terreus. In vitro is ook activiteit tegen A. nidulans gezien. Een zeer beperkte hoeveelheid gegevens liet klinische respons van patiënten zien, bij de behandeling van mucormycose veroorzaakt door Rhizopus spp., Lichtheimia spp., en Actinomucor elegans. Bij Rhizomucor spp. is géén respons waargenomen.

Het bestaan van kruisresistentie met voriconazol en andere triazool antischimmelmiddelen is niet uitgesloten.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

fluconazol hoort bij de groep triazolen.

• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Groepsinformatie

isavuconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten