Samenstelling

Samenstelling

Advies

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen en interacties heeft lokale behandeling met clotrimazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling, met eventueel clotrimazol- of miconazolcrème bij uitwendige jeuk. Behandel recidieven in principe als een eerste infectie. Overweeg bij hardnekkige klachten bij bewezen recidiverende vulvovaginale candidiasis, behandeling ‘on demand’ of profylactische behandeling met oraal fluconazol.

Bij systemische Candida-infecties heeft fluconazol de voorkeur (uitgezonderd een infectie met C. krusei).

Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief als een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Bij de overige indicaties dient fluconazol te worden toegepast door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op het betreffende gebied.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Advies

Profylaxe tegen Aspergillose is controversieel (risico van ontstaan van verminderd gevoelige stammen). Indien wordt gekozen voor profylaxe tegen Aspergillus, is posaconazol het enige bewezen effectieve middel. Bij de behandeling van aspergillose en zeldzaam voorkomende schimmelinfecties met de species Scedosporium en Fusarium komt posaconazol in aanmerking als behandeling met amfotericine B, itraconazol en fluconazol heeft gefaald. De effectiviteit van posaconazol is hierbij vergelijkbaar met die van voriconazol. Voriconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring. Een uitzondering hierop vormt zygomycose, waarbij posaconazol, in tegenstelling tot voriconazol, werkzaam is.

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

De standaardbehandeling van mucormycose bestaat uit het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

Indicaties

Volwassenen

Behandeling

• slijmvliescandidiasis, waaronder:
  • orofaryngeale candidiasis;
  • oesofageale candidiasis;
  • candidurie;
  • chronische orale atrofische candidiasis, indien mondhygiëne of lokale behandeling onvoldoende is;
  • chronische mucocutane candidiasis;
• acute of recidiverende vaginale candidiasis; wanneer lokale therapie niet geschikt is;
• candida balanitis, wanneer lokale therapie niet geschikt is;
• invasieve candidiasis;
• dermatomycosen waaronder:
  • tinea pedis;
  • tinea corporis;
  • tinea cruris;
  • tinea versicolor;
  • andere dermale candida-infecties, wanneer systemische therapie is geïndiceerd;
• tinea unguium (onychomycose), wanneer andere middelen niet geschikt zijn;
• coccidioïdomycose;
• cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

• recidieven van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij patiënten met een HIV-infectie met een hoog terugvalrisico;
• recidieven van vaginale candidiasis bij ≥ 4 recidieven per jaar;
• candidiasis bij langdurige neutropenie;
• recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Kinderen

Behandeling

• orofaryngeale candidiasis;
• oesofageale candidiasis;
• invasieve candidiasis;
• cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

• candidiasis bij gecompromitteerde immuunfunctie;
• recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Gerelateerde informatie

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Indicaties

• Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassenen.
• Behandeling van invasieve schimmelinfecties bij ongevoeligheid óf bij intolerantie voor de standaardbehandeling bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar:
  • invasieve aspergillose die ongevoelig* is voor amfotericine B of itraconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen;
  • fusariose die ongevoelig* is voor amfotericine B óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • chromoblastomycose en mycetoom die ongevoelig* zijn voor itraconazol óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • coccidioïdomycose die ongevoelig* is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen.

* Ongevoeligheid volgens de fabrikant: progressie van de infectie, of uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

• Behandeling van orofaryngeale candidiasis (alleen de suspensie) bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.
• Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar met een hoog risico op het ontwikkelen van deze infecties bij:
  • patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS), waarbij die therapie naar verwachting leidt tot aanhoudende neutropenie;
  • patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ontvangen hebben en die hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD).

Gerelateerde informatie

• orofaryngeale candidiasis

Doseringen

Bij het overschakelen van de parenterale naar de orale toedieningsvorm (of omgekeerd) is géén dosisaanpassing nodig.

Kinderen hebben een hogere klaring van fluconazol dan volwassenen. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen komt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg lichaamsgewicht bij kinderen. Bij adolescenten (12–17 jaar) de dosering voor volwassenen óf kinderen aanhouden, afhankelijk van het gewicht en de puberale ontwikkeling, naar het oordeel van de arts. De maximale dagdosering van 400 mg bij kinderen niet overschrijden. De capsule is niet geschikt voor gebruik door zuigelingen en kleine kinderen.

Verminderde nierfunctie (ook bij kinderen)

• bij een eenmalige dosis is geen dosisaanpassing nodig;
• bij een kuur de normale oplaaddosis gebruiken (passend bij de indicatie) en de vervolgdosering aanpassen:
  • creatinineklaring > 50 ml/min: geen dosisaanpassing nodig;
  • creatinineklaring ≤ 50 ml/min (geen hemodialyse): 50% van de aanbevolen dosis;
  • bij hemodialyse: 100% van de aanbevolen dosis ná elke hemodialyse en op dagen waarop geen dialyse plaatsvindt een lagere dosis geven op basis van de (berekende/geschatte steady-state) creatinineklaring.

Verminderde leverfunctie: Er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing beschikbaar; voorzichtig toedienen.

Toediening

• Toedienen via i.v.-infusie (max. 20 mg/min = max. 10 ml/min) of oraal, afhankelijk van de klinische toestand.
• De orale dagdosering in 1 keer toedienen.
• De capsules heel innemen met wat water.
• De suspensie schudden voor gebruik.

Doseringen

Let op! de suspensie en de maagsapresistente tabletten zijn onderling niet uitwisselbaar. De tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentratie en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan posaconazol. De in Nederland regulier beschikbare suspensies zijn niet geregistreerd voor gebruik door kinderen; de veiligheid en werkzaamheid bij hen zijn niet vastgesteld.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. De fabrikant adviseert bij matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) bij voorkeur de orale preparaten te gebruiken. De infusievloeistof alleen op strikte indicatie gebruiken vanwege mogelijke accumulatie van de hulpstof natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine (SBECD); controleer nauwgezet het serumcreatinine.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, echter wees voorzichtig vanwege een mogelijk hogere plasmablootstelling.

Toediening

• Intraveneus:
  • Na verdunning van het concentraat, de infusievloeistof langzaam toedienen via een centrale veneuze lijn (of PICC) gedurende 90 min. Als toediening via zo'n lijn niet mogelijk is, dien dan een enkele infusie toe via een perifere veneuze katheter, gedurende 30 min. Een langere infusieduur vergroot de kans op tromboflebitis en andere infusieplaatsreacties.
• Oraal:
  • De tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water; de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen;
  • De suspensie goed schudden voor gebruik. Dien elke dosis toe tijdens of direct na de maaltijd, of direct na een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Verhoogde waarden van alkalische fosfatase (AF), ASAT, ALAT.

Soms (0,1-1%): (draai)duizeligheid, convulsies, paresthesie, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Droge mond, dyspepsie, flatulentie, obstipatie. Cholestase, geelzucht, verhoogd bilirubine. Anemie. Slaperigheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, malaise, koorts. Spierpijn. Jeuk, urticaria, 'fixed drug eruption', toegenomen transpiratie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Exfoliatieve huidafwijkingen zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), angio-oedeem, gelaatsoedeem, alopecia. Tremor. Hepatitis, hepatocellulaire schade of necrose, leverfalen. QT-intervalverlenging, 'torsade de pointes'. Leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie. Hypokaliëmie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Verder is gemeld: geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS–syndroom).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γGT) en bilirubinewaarde.

Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, de hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, slijmvliesontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor. Afwijkende thoraxfoto.

Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorbeschadiging. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.

Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gecontra-indiceerd is gelijktijdig gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4, zoals erytromycine, kinidine en pimozide.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron noodzakelijk is, voorzichtig zijn vanwege meer kans op QT-verlenging, vooral bij hoge doses fluconazol (800 mg).

Fluconazol is een matig-sterke remmer van CYP2C9 en CYP3A4 en ook een (zeer) sterke remmer van CYP2C19; het remt waarschijnlijk ook P-glycoproteïne (Pgp). Wees bedacht op verhoogde plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymsystemen worden omgezet, bijvoorbeeld:

• abrocitinib (substraat voor CYP2C19, -2C9 én -3A4), de blootstelling aan het actieve deel van abrocitinib neemt met 155% toe; verlaag bij gelijktijdig gebruik de dosering, zie de geneesmiddeltekst abrocitinib.
• tofacitinib (CYP3A4- en CYP2C19-substraat), verlaag de dosering hiervan tot 5 mg 1×/dag.

Door de lange terminale halfwaardetijd van fluconazol houdt het enzymremmend effect aan tot 4–5 dagen ná het staken van fluconazol.

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals:

• alprazolam, midazolam;
• fentanyl, alfentanil, methadon;
• de dihydropyridine-calciumantagonisten, m.u.v. clevidipine dat geen substraat is voor CYP3A4, frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen;
• de statinen atorvastatine en simvastatine, het risico op myopathie en rabdomyolyse neemt (dosisafhankelijk) toe, controleer op symptomen hiervan en de creatinekinase(CK)-spiegel. Staak de behandeling met deze statinen wanneer een opmerkelijke toename in de CK-spiegel wordt gezien of wanneer myopathie/rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed. Overweeg lagere doses van deze statinen; zie de doseerinformatie in de geneesmiddelteksten atorvastatine en simvastatine;
• ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus;
• carbamazepine, een toename van de serumconcentratie met 30% is waargenomen; er is risico op ontwikkeling van carbamazepinetoxiciteit;
• domperidon; vermijd gelijktijdig gebruik vanwege het risico op verlenging van het QT_c-interval en 'torsade de pointes';
• lurasidon, als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is verlaag de dosering zoals beschreven in lurasidon#doseringen voor gebruik met matige CYP3A4-remmers.
• sommige glucocorticosteroïden; controleer na langdurig gelijktijdig gebruik op bijnierschorsinsufficiëntie;
• vinca-alkaloïden zoals vincristine.

Een dosisaanpassing van bovenstaande middelen kan nodig zijn. Ook kan fluconazol de vorming van actieve metabolieten remmen via CYP3A4 zoals bij losartan en tamoxifen. Met gelijktijdige toediening met:

• ivacaftor (ook substraat CYP3A4) stijgt de blootstelling aan ivacaftor en zijn metaboliet resp. met een factor 3 en 1,9; een verlaging van de dosis ivacaftor (alleen of in combinatie met andere CFTR-regulatoren) wordt door de fabrikant van fluconazol aanbevolen, meestal is dit naar eenmaal per dag 150 mg (bij een leeftijd ≥ 6 jaar, geen (matig-)ernstige leverfunctiestoornis aanwezig, geen gebruik van andere (matig-)sterke CYP3A-remmers).
• ibrutinib verhoogt de plasmaspiegel van ibrutinib en kan het risico op toxiciteit verhogen; als de combinatie onvermijdelijk is verlaag dan de dosis ibrutinib naar eenmaal per dag 280 mg voor de duur van het gebruik van fluconazol, en controleer op toxiciteit door ibrutinib.
• olaparib verhoogt de plasmaspiegel van olaparib; verlaag als de combinatie onvermijdelijk is de dosis olaparib naar tweemaal per dag 200 mg.
• tolvaptan (ook CYP3A4-substraat) neemt de blootstelling aan tolvaptan aanzienlijk toe (200%, en de C_max met 80%) met kans op significante toename van de bijwerkingen, met name significante diurese, dehydratie en acuut nierfalen. Verlaag de dosis tolvaptan conform tolvaptan#doseringen en controleer regelmatig op met tolvaptan geassocieerde bijwerkingen.

Wees ook voorzichtig met combineren met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel worden gemetaboliseerd door CYP2C9, zoals:

• sulfonylureumderivaten;
• sommige NSAID's (o.a. naproxen, diclofenac, celecoxib, meloxicam); dosisaanpassing kan nodig zijn, zo is het advies van de fabrikant om de dosis celecoxib te halveren;
• fenytoïne, controleer de spiegel ervan om toxiciteit te voorkomen.
• fluvastatine; staken bij toename van creatinekinase of bij diagnosticeren óf vermoeden van rabdomyolyse of myopathie. Overweeg lagere doses van deze statine.

Fluconazol:

• verhoogt de blootstelling aan voriconazol; controleer vanwege de lange halfwaardetijd op bijwerkingen van voriconazol als voriconazol aansluitend op fluconazol wordt gegeven;
• kan het effect van een vitamine K-antagonist (VKA) versterken en bloedingen zijn gemeld (blauwe plekken, epistaxis, hematurie, gastro-intestinale bloedingen en melaena). Een dosisaanpassing van de VKA kan nodig zijn; controleer de INR extra;
• verhoogt via diverse mechanismen de plasmaspiegels van amitriptyline en nortriptyline (pas de dosering van deze middelen zo nodig aan), theofylline en zidovudine (controleer op myelosuppressie en renale bijwerkingen van zidovudine, overweeg zo nodig ook een dosisverlaging);
• verhoogt de blootstelling aan rifabutine (met max. 80%) met meer kans op uveïtis.

Rifampicine vermindert de blootstelling aan fluconazol (met ca. 25%); mogelijk is een hogere dosis nodig.

Hydrochloorthiazide kan mogelijk de plasmaconcentratie van fluconazol verhogen met ca. 40%.

Gebruik van cyclofosfamide en fluconazol leidt tot toename van serumbilirubine en -creatinine.

Bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne is een geval van pseudotumor cerebri gemeld. De combinatie kan worden gebruikt, maar houd rekening met de mogelijkheid van CZS-gerelateerde bijwerkingen.

Interacties

Posaconazol is een krachtige CYP3A4–remmer. Gecontra-indiceerd is daarom het gelijktijdig gebruik van:

• ergot-alkaloïden, omdat door stijging van de plasmaconcentratie van (dihydro)ergotamine (via CYP3A4) ergotisme kan ontstaan;
• de CYP3A4-substraten pimozide, artemether/lumefantrine of kinidine, omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen kunnen leiden tot verlenging van het QT_c-interval met in zeldzame gevallen het optreden van 'torsade de pointes';
• statinen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (atorvastatine en simvastatine), vanwege een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van deze middelen met een risico op myopathie en rabdomyolyse;
• venetoclax tijdens de start- en dosistitratiefase bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL), vanwege meer kans op het tumorlysissyndroom en neutropenie.

Ook de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die voor een belangrijk deel substraat zijn van CYP3A4, kunnen worden verhoogd tot toxische spiegels. Verlaag de dosering van het CYP3A4-substraat en/of controleer de bloedspiegel ervan nauwkeurig. Vermijd combinatie met de volgende CYP3A4-substraten:

• alprazolam en midazolam; cave verlengde sedatie en mogelijk ademhalingsdepressie;
• atazanavir;
• non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's);
• de calciumantagonisten diltiazem, nifedipine en verapamil;
• sirolimus, als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is verlaag dan de dosering van sirolimus sterk en controleer de dalconcentraties ervan in volbloed zeer frequent;
• ciclosporine en tacrolimus, of verlaag de dosering van deze immunosuppressiva.

Posaconazol verhoogt de blootstelling aan rifabutine met ca. 72%. Vermijd deze combinatie, als dit niet mogelijk is de patiënt controleren op ernstige bijwerkingen van rifabutine (bv. bloedbeeldafwijkingen, uveïtis). Vermijd combinatie met vinca-alkaloïden (zoals vincristine, vinblastine), omdat posaconazol de blootstelling aan deze middelen kan verhogen door CYP3A4-remming. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, zoals neurotoxiciteit, convulsies, perifere neuropathie, het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) en paralytische ileus. Controleer op bijwerkingen en toxiciteit van antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn (o.a. HIV-proteaseremmers). Controleer bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne de serumcalciumspiegel (vanwege hypercalciëmie) en overweeg een dosisaanpassing van tretinoïne tijdens de therapie met posaconazol en tijdens de eerstvolgende dagen erna.

Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (o.a. rifampicine, rifabutine, efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon) verlagen de plasmaspiegels van posaconazol; vermijd deze combinaties bij voorkeur vanwege kans op falen van de therapie.

Posaconazol is een substraat voor p-glycoproteïne (Pgp). Geneesmiddelen die het Pgp beïnvloeden kunnen de biologische beschikbaarheid en eliminatie van posaconazol veranderen; vermijd deze combinaties. Het combineren met sterke Pgp-remmers (zoals ciclosporine, kinidine en verapamil) en matig sterke Pgp-remmers (zoals amiodaron, claritromycine, ketoconazol en itraconazol) vergroot de blootstelling aan posaconazol. Sint-janskruid, rifampicine, rifabutine zijn Pgp-inductoren en kunnen de biologische beschikbaarheid van posaconazol verminderen. Toediening van andere azolen gelijktijdig met digoxine is geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine; controleer digoxinespiegels bij het opstarten of staken van de behandeling met posaconazol.

H₂-receptorantagonisten (bv. cimetidine) en protonpompremmers (bv. esomeprazol) verlagen bij gebruik van de suspensie de plasmaconcentratie van posaconazol aanzienlijk, waarschijnlijk door verlaging van de zuurproductie (= verhoging van de pH) in de maag; vermijd deze combinaties bij voorkeur. Voor de maagsapresistente tabletten is deze interactie niet van toepassing; hierbij is dit effect niet aangetoond.

Bij gelijktijdig gebruik met glipizide (een sulfonylureumderivaat) is een daling van de glucoseconcentraties waargenomen.

Fosamprenavir kan de blootstelling aan posaconazol verlagen met ca. 23%.

Zwangerschap

Teratogenese: Ruime ervaring met eenmalige (of cumulatieve) doses van ≤ 150 mg (bij vaginale candidiasis tijdens zwangerschap) laat geen stijging van het totale risico op misvormingen bij de foetus zien. Over gebruik van een meerdaagse kuur is onvoldoende bekend. Mogelijk is er een licht verhoogd risico op spontane abortus en op aangeboren afwijkingen, zoals congenitale hartafwijkingen (tetralogie van Fallot, transpositie van de grote vaten), schisis en musculoskeletale afwijkingen. In een groot cohortonderzoek (~2 miljoen gevolgde zwangerschappen) komt de licht gestegen kans op musculoskeletale misvormingen overeen met ca. 1 extra geval per 1000 vrouwen die werden behandeld met cumulatieve doses ≤ 450 mg, vergeleken met vrouwen die werden behandeld met lokale azolen, en met ca. 4 extra gevallen bij doses > 450 mg (eveneens per 1000 behandelde vrouwen). Observationele onderzoeken, waarbij is vergeleken met geen gebruik van fluconazol en/of een therapie met lokale azolen, wijzen op een verhoogd risico op spontane abortus bij vrouwen die in het 1^e of 2^e trimester zijn behandeld met fluconazol. Een meta-analyse van 5 van dergelijke onderzoeken, waarin enkele duizenden zwangeren blootgesteld zijn aan fluconazol in het 1^e trimester, wijst uit dat het risico op cardiale malformaties 1,8–2× zo hoog is. Er zijn een aantal case-reports waarin een patroon van geboortedefecten bij pasgeborenen beschreven wordt na langdurig maternaal gebruik (≥ 3 maanden) van fluconazol in hoge doseringen (400–800 mg/dag), wegens gedissemineerde infecties (o.a. coccidioïdomycose). De malformaties die bij deze kinderen zijn gezien zijn o.a. brachycefalie, oordysplasie, reuze fonticulus anterior, gebogen femur, radio-humerale synostose. Het is onzeker of er een causaal verband is tussen deze afwijkingen en het gebruik van fluconazol.

Advies: De eenmalige dosis van 150 mg kan volgens Lareb worden gebruikt als een vaginale behandeling onvoldoende werkt. Ontraad hogere doseringen of herhaald gebruik van fluconazol; beperk tot toepassing bij potentieel levensbedreigende infecties.

Overig: Voorafgaand aan een zwangerschap beveelt de fabrikant aan vrouwen een 'wash out'-periode van ca. 1 week (overeenkomend met 5–6 halfwaardetijden) aan, na een enkele dosis of na beëindiging van een kuur. Overweeg bij langere behandelkuren bij vrouwen die zwanger kunnen worden anticonceptie tijdens de gehele behandeling en tot 1 week na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische dosering schadelijk gebleken (malformaties van het skelet, verminderde postnatale levensvatbaarheid).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptie toe te passen gedurende de behandeling. Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in aanzienlijke hoeveelheid. De gemiddelde concentratie is ca. 98% van die in het plasma van de moeder. De piekconcentratie treedt na ca. 5,2 uur op. De geschatte dosis fluconazol die het kind binnenkrijgt is na enkelvoudige dosis al meer dan 15%. De lange eliminatiehalfwaardetijd is een aandachtspunt. Er zijn vooralsnog geen nadelige effecten op de zuigeling beschreven.

Advies: Na een eenmalige dosis fluconazol (≤ 200 mg) kan de lactatie worden voortgezet. Kortdurend gebruik gedurende enkele weken (100–200 mg gedurende 2–3 weken) kan worden overwogen; dit is waarschijnlijk veilig. In de praktijk wordt fluconazol regelmatig in deze hoeveelheden gebruikt. Langdurig gebruik ontraden (vanwege relatief weinig documentatie).

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor azoolverbindingen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Candidiasis: Houd rekening met de prevalentie van resistentie tegen fluconazol bij verschillende Candida species. Onderzoeken laten namelijk een stijgende prevalentie zien van infecties met andere Candida species dan C. albicans. Sommige species zijn inherent resistent voor fluconazol, of vertonen een lagere gevoeligheid, zoals bv. C. glabrata, zie ook rubriek Eigenschappen. Voor dergelijke infecties kan een andere behandeling nodig zijn, secundair aan falen van deze behandeling.

Fluconazol veroorzaakt QT-verlenging via directe remming van de rectificerende kaliuminstroom (I_kr). Patiënten met hypokaliëmie en gevorderd hartfalen hebben meer kans op het optreden van levensbedreigende ventriculaire aritmieën en 'torsade de pointes'. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals:

• bradycardie;
• hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie;
• relevante hartziekte (o.a. na een myocardinfarct, hartfalen);
• comedicatie die het QT-interval verlengt (zie ook rubriek Interacties);
• congenitale of verworven QT-verlenging;
• hogere leeftijd en het vrouwelijk geslacht.

Bepaal regelmatig de elektrolytwaarden en controleer het ECG bij de aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren.

Wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie. Staak de toediening direct bij symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken, geelzucht) en/of significante stijging van leverenzymwaarden. Zelden is ernstige levertoxiciteit opgetreden, meestal bij patiënten met een ernstige onderliggende ziekte. Er is geen duidelijk verband met de totale dagdosis, behandelduur, leeftijd of het geslacht. De levertoxiciteit is meestal reversibel bij staken van de behandeling.

Ernstige huidreacties: Bij de behandeling van oppervlakkige schimmelinfecties het gebruik staken bij het optreden van huidreacties (als die waarschijnlijk toe te schrijven zijn aan fluconazol). Bij de behandeling van systemische of invasieve schimmelinfecties de behandeling staken als blaarvorming optreedt of erythema multiforme. Een klein aantal patiënten heeft tijdens behandeling met fluconazol een exfoliatieve huidreactie ontwikkeld. Aids-patiënten hebben een sterkere neiging tot het ontwikkelen van dergelijke ernstige huidreacties.

Wees alert op symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie (zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie) omdat dit bij patiënten die corticosteroïden gebruikten na het staken van ketoconazol is gemeld en mogelijk ook bij fluconazol kan optreden, hoewel dit zelden is gezien.

Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid voor de indicatie genitale candidiasis zijn bij kinderen niet vastgesteld, volgens de fabrikant. Aanwijzingen voor de werkzaamheid bij de behandeling van (andere) endemische diepe mycosen zoals paracoccidioïdomycose, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose zijn beperkt, daarom is volgens de fabrikant geen dosisaanbeveling mogelijk.

Hulpstoffen

• Let op het natrium, in sommige infusievloeistoffen, bij een natriumarm dieet.
• Natriumbenzoaat, in de suspensie, kan geelzucht verergeren bij pasgeborenen van < 4 weken oud.
• Let op de sucrose, in de suspensies, bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.

Verricht leverfunctietesten bij de start van en tijdens de therapie. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen deze therapie te staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QT_c-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens deze therapie.

Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.

Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Andere aandachtspunten:

• Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties.
• Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen.
• Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen.
• De plasmaconcentratie van posaconazol kan bij sommige patiënten na verloop van tijd hoger worden bij gebruik van de tabletten. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval is niet uit te sluiten.
• Na gebruik van de tabletten zijn de plasmaconcentraties over het algemeen hoger dan die verkregen met de suspensie.
• Na toediening van de infusievloeistof zijn de plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die bij de suspensie.

De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld, er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Hulpstoffen

• Benzylalcohol, in sommige suspensies, in grote hoeveelheden kan zich ophopen in het lichaam en metabole acidose veroorzaken, wees voorzichtig tijdens zwangerschap, lactatie en bij een verminderde lever- of nierfunctie.
• Glucose, in sommige suspensies, kan bij gebruik ≥ 2 weken de tanden beschadigen.
• Let op het natrium, in het concentraat voor infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.

Overdosering

Symptomen

Gemeld is het gelijktijdig voorkomen van hallucinaties en paranoïde gedrag.

Zie voor meer symptomen en de behandeling de monografie op vergiftigingen.info.

Overdosering

Symptomen

Tijdens klinisch onderzoek ondervonden patiënten geen bijwerkingen bij orale doses tot 1600 mg/dag. Bij een accidentele overdosis bij één patiënt die 1200 mg tweemaaldaags kreeg gedurende 3 dagen werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met posaconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met antimycotische werking. Fluconazol remt de, door het fungaal cytochroom P-450 gemedieerde, 14α-lanosterol-demethylering, een essentiële stap in de fungale ergosterolbiosynthese. Resistentie voor fluconazol kan worden veroorzaakt door mutatie, verhoogde productie van een enzym, geneesmiddel-effluxmechanismen of door de ontwikkeling van compenserende routes.

In vitro zijn gevoelig:

• Gisten: Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii.
• Schimmels: Coccidioides immitis.
• Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum en Paracoccidioides brasiliensis.

Verminderd gevoelig kunnen zijn: de gisten Candida guilliermondii en Candida glabrata (het wildtype is intermediair gevoelig, en beschouw een C. glabrata als resistent bij een MIC > 16 mg/l).

(Inherent) resistent zijn: de gisten Candida auris en Candida krusei.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.

Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):

• Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
• Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
• Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.

Ook is de in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.

Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; maar de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:

• Mucorales 2 mg/ml;
• Scedosporium apiospermum/S. boydii 2 mg/ml;
• Exophiala dermatitidis 0,5 mg/ml;
• Purpureocillium lilacinum 1 mg/ml.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

fluconazol hoort bij de groep triazolen.

• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Groepsinformatie

posaconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• orofaryngeale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)