Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Givlaari
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Cufence
(als dihydrochloride)
Bijlage 2
Univar Solutions BV
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg
Cuprior
(als tetrahydrochloride)
Bijlage 2
gmp-orphan
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg
Trientine
(als dihydrochloride)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Givosiran heeft een therapeutische meerwaarde ten opzichte van best ondersteunende zorg voor patiënten met een bevestigde diagnose van acute hepatische porfyrie met een recente voorgeschiedenis van frequente acute porfyrie aanvallen (≥ 2 acute aanvallen over 6 maanden of op hemine profylaxe).
Aan de vergoeding van givosiran zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering bijlage 2.
Advies
Het behandeldoel bij de ziekte van Wilson bestaat uit het verwijderen van overtollig koper uit het lichaam (soms 'ontkopering' genoemd) en het voorkómen van verdere koper accumulatie in het lichaam (onderhoud). De behandeling is levenslang, tenzij een levertransplantatie wordt uitgevoerd. Bij de symptomatische behandeling en de onderhoudsbehandeling van hepatische symptomen kunnen chelators (d-penicillamine, of bij intolerantie triëntine) worden ingezet. Bij de onderhoudsbehandeling van neurologische symptomen wordt zinkacetaat ingezet. Bij intolerantie voor zink kan d-penicillamine worden ingezet, en bij intolerantie voor d-penicillamine komt triëntine in aanmerking.
Voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Wilson die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine, heeft triëntine tetrahydrochloride (Cuprior) een gelijke therapeutische waarde in vergelijking met triëntine dihydrochloride (Cufence). Met triëntine dihydrochloride is meer ervaring en klinische data beschikbaar dan met triëntine tetrahydrochloride.
Aan de vergoeding van triëntine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Acute hepatische porfyrie (AHP) bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Ziekte van Wilson bij volwassenen en kinderen ≥ 5 jaar die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine.
Doseringen
Acute hepatische porfyrie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
S.c. 2,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/maand.
Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden: overweeg de behandeling te onderbreken of te staken. In geval van verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met 1,25 mg/kg of 2,5 mg/kg 1×/maand.
Een gemiste dosis zo spoedig mogelijk alsnog toedienen. De dosering daarna hervatten met maandelijkse intervallen.
Bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 15 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
Bij een licht verminderde leverfunctie (bilirubine ≤ 1 × ULN en ASAT > 1 × ULN of bilirubine 1-1,5 × ULN) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Toediening
- Subcutaan injecteren in de buik of anders het dijbeen of de bovenarm.
- Het enkelvoudige injectievolume is max. 1,5 ml. Een dosis > 1,5 ml gelijkmatig verdelen over meerdere injecties, om eventueel ongemak op de injectieplaats te minimaliseren.
- Verander de injectieplaats bij meerdere injecties.
- Niet toedienen in littekenweefsel of gebieden die rood, ontstoken of opgezwollen zijn.
Doseringen
Doel van de onderhoudsbehandeling is om de concentratie vrij koper in serum binnen aanvaardbare grenzen te houden.
Controleer bij een leverfunctiestoornis iedere 2–3 weken en bij neurologische symptomen iedere 1–2 weken, tot de beoogde dosis wordt bereikt.
Let op! Bij overschakelen van een andere triëntineformulering is dosisaanpassing nodig.
Ziekte van Wilson
Volwassenen
(als dihydrochloride) Cufence of generiek: 800–1600 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. Start laag, ophogen op basis van de klinische respons.
(als tetrahydrochloride) Cuprior: 450–975 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. Start laag, ophogen op basis van de klinische respons.
Kinderen ≥ 5 jaar tot 18 jaar
(als dihydrochloride) Cufence of generiek: afhankelijk van leeftijd en gewicht 400–1000 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. De dosering aanpassen op basis van de klinische respons.
(als tetrahydrochloride) Cuprior: afhankelijk van leeftijd en gewicht 225–600 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. De dosering aanpassen op basis van de klinische respons.
Dosisaanpassing bij klachten: overweeg dosisverhoging bij tekenen van verminderde werkzaamheid, zoals een (aanhoudende) stijging van leverenzymen en verergering van tremor. Verlaag eventueel tijdelijk de dosering in geval van bijwerkingen, zoals gastro-intestinale klachten en hematologische veranderingen. Een dosisaanpassing dient in kleine stappen te gebeuren.
Bij ouderen: wees voorzichtig, start aan de lage kant van het dosisbereik.
Bij verminderde nier- of leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Toediening
- Met water innemen op een lege maag, ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd én met een interval van ten minste één uur tussen inname van een ander geneesmiddel, voedsel of melk. Voor sommige geneesmiddelen geldt een ander interval, zie de rubriek Interacties;
- De capsule heel innemen;
- De tablet kan zo nodig in twee gelijke doses worden verdeeld.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Stijging transaminasewaarden (voornamelijk tijdens de eerste 3–5 maanden na aanvang van de behandeling). Huiduitslag. Daling glomerulaire filtratiesnelheid (vooral in het begin van de behandeling, met stabilisatie of normalisering in de zesde maand). Reactie op de injectieplaats. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): overgevoeligheid. Pancreatitis. Stijging homocysteïne-gehalte in bloed.
Soms (0,1-1%): anafylactische reactie.
Verder is gemeld: progressie van nierfunctiestoornis bij reeds bestaande nierziekte.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid.
Soms (0,1-1%): anemie, aplastische anemie, sideroblastische anemie. Dystonie, tremor. Huiduitslag, jeuk, erytheem.
Verder zijn gemeld: ijzergebreksanemie. Dysartrie, spierstijfheid, neurologische verslechtering. Lupusachtig syndroom, lupus nefritis. Duodenitis, (ernstige) colitis. Urticaria.
Bij aanvang van de behandeling kan neurologische verslechtering optreden met als symptomen o.a. dystonie, stijfheid, tremor en dysartrie.
Interacties
Givosiran is een zwakke tot matige remmer van bepaalde CYP450-enzymen in de lever. De plasmablootstelling neemt toe van coffeïne (factor 3,1), dextromethorfan (factor 2,4), omeprazol (factor 1,6) en midazolam (factor 1,5); resp. door remming via CYP1A2, -2D6, -2C19 en -3A4.
Wees met name voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden omgezet via CYP1A2 of -2D6. Overweeg de dosering te verlagen van deze CYP1A2 of -2D6 substraten.
Interacties
Triëntine en ijzer remmen elkaars absorptie waardoor de serumconcentratie van ijzer kan afnemen, ijzersupplementen kunnen nodig zijn; triëntine ten minste twee uur vóór een ijzersupplement innemen.
Triëntine vormt mogelijk complexen met calcium- of magnesiumbevattende antacida; triëntine ten minste 2 uur vóór of 4 uur na het antacidum innemen.
Er zijn onvoldoende gegevens ter ondersteuning van het gelijktijdig gebruik met zink. Een interactie is waarschijnlijk en de combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Voedsel vermindert de absorptie; triëntine ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd innemen. Een interval van ten minste één uur aanhouden tussen inname van een ander (anders dan hierboven genoemd) geneesmiddel, voedsel of melk.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in aanwezigheid van maternale toxiciteit, schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren (in hoge dosering) schadelijk gebleken, waarschijnlijk als gevolg van door triëntine geïnduceerde koperdeficiëntie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken; weeg de risico's van de ziekte zelf, andere behandelingen en de mogelijke teratogene effecten af. Verlaag de dosis tot de laagst werkzame dosis en controleer de naleving van het behandelregime. Pas de dosis gedurende de zwangerschap aan om de koperconcentratie in serum van de moeder binnen het normale bereik te houden. Controleer tijdens de zwangerschap nauwlettend om mogelijke afwijkingen bij de foetus vast te stellen. Controleer na de partus de koper- en ceruloplasmineconcentratie in het serum van de pasgeborene.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling is niet uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Anafylaxie is opgetreden bij een patiënt met een voorgeschiedenis van allergisch astma en atopie. Staak de behandeling direct bij het optreden van een anafylactische reactie.
Controleer de leverfunctie vóór aanvang van de behandeling, vervolgens maandelijks tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden overwegen de behandeling te onderbreken of staken. Bij verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met een lagere dosis. Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van de lagere dosis. Er zijn geen gegevens over het verhogen van deze dosis na dosisonderbreking.
Controleer zorgvuldig de nierfunctie bij patiënten met reeds bestaande nierziekte, omdat progressie van nierfunctiestoornis is waargenomen.
Meet het gehalte homocysteïne in bloed vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling, omdat dit gehalte kan stijgen. De klinische relevantie is onbekend, maar een verhoogde waarde is eerder in verband gebracht met een toegenomen kans op trombo-embolische voorvallen. Overweeg bij een verhoogd gehalte, een homocysteïneverlagende behandeling.
Onderzoeksgegevens:
- Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij de AHP-subtypen hereditaire coproporfyrie, porphyria variegata en ALA-dehydratasedeficiënte porfyrie.
- Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie, terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
- De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Verergering van neurologische symptomen kan optreden aan het begin van de chelatietherapie, door een overmaat aan vrij koper in het serum tijdens de initiële respons; controleer nauwlettend en pas de dosering zo nodig aan.
Controleer regelmatig de koperparameters: ten minste tweemaal per jaar, maar frequenter bij aanvang van de therapie, tijdens ziekteprogressie en bij dosisaanpassingen. De bepaling van vrij koper in serum (de normale concentratie hiervan is 100–150 microg/l), is de meest betrouwbare indicator voor het controleren van de therapie. De meting van koperuitscheiding in de urine kan nuttig zijn om de therapietrouw te bepalen. Controleer op manifestaties van overbehandeling (koperdeficiëntie), met name tijdens de zwangerschap en bij kinderen, omdat koper nodig is voor een goede groei en geestelijke ontwikkeling.
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie nauwlettend de nier- of leverfunctie controleren.
Triëntine kan de ijzerconcentratie in serum verlagen. IJzersupplementen kunnen soms nodig zijn; deze op een ander moment dan triëntine innemen (zie rubriek Interacties).
Bij patiënten die eerder met D-penicillamine zijn behandeld, zijn lupus-achtige reacties gemeld tijdens daaropvolgende behandeling met triëntine; een oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 5 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met givosiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Chronische overbehandeling kan leiden tot koperdeficiëntie en reversibele sideroblastische anemie.
Voor meer informatie over een vergiftiging met triëntine, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Givosiran is een dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat zorgt voor degradatie van messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) van aminolevulinezuursynthetase 1 (ALAS1) in hepatocyten door middel van RNA-interferentie. Daarmee wordt de activiteit van het enzym ALAS1 geremd. Dit leidt uiteindelijk tot lagere circulerende niveaus van de neurotoxische heem-tussenproducten aminolevulinezuur en porfobilinogeen. Accumulatie van deze stoffen is de oorzaak van aanvallen en andere ziektemanifestaties van AHP.
Kinetische gegevens
| T max | 0,5–2 uur. |
| Eiwitbinding | > 90%. |
| V d | ca. 0,15 l/kg. |
| Overig | Na s.c.-toediening worden givosiran en de actieve metaboliet voornamelijk gedistribueerd naar de lever. |
| Metabolisering | Givosiran wordt door nucleasen gemetaboliseerd tot kortere oligonucleotiden. De metaboliet AS(N-1)3’ givosiran is net zo actief als givosiran en heeft een blootstelling (AUC0–24) van 45% ten opzichte van givosiran bij de aanbevolen dosering. |
| Eliminatie | met de urine ca. 14% (onveranderd givosiran), ca. 13% (actieve metaboliet). |
| T 1/2el | ca. 5 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triëntine is een koperchelator. Het vormt met geabsorbeerd koper een stabiel complex, dat met de urine wordt uitgescheiden. Ook cheleert het koper in het maag-darmkanaal en remt hierdoor de normale koperabsorptie. De ziekte van Wilson is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij de uitscheiding van koper via de gal is verminderd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | gering en variabel. Door inname van voedsel binnen 30 minuten vóór toediening neemt de absorptie van het dihydrochloride-zout met ca. 45% af. Het is onbekend in welke mate de absorptie van het tetrahydrochloride-zout wordt beïnvloed door voedsel. |
| T max | ½–6 uur. |
| Metabolisering | triëntine wordt geacetyleerd tot twee hoofdmetabolieten; N(1)-acetyltri-ethyleentetramine (MAT) en N(1),N(10)-diacetyltri-ethyleentetramine (DAT). Deze metabolieten hebben Cu-chelerende eigenschappen, maar de stabiliteit van de resulterende Cu-complexen is laag. |
| Eliminatie | snel in de urine (triëntine en metabolieten). Niet-geabsorbeerd triëntine wordt met de feces uitgescheiden. |
| T 1/2el | ca. 4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
givosiran hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
triëntine hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.