Samenstelling

Samenstelling

Advies

Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd. Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.

Hydroxychloroquine heeft bij RA een positief effect op de ziekteactiviteit, maar geen aangetoonde effectiviteit op radiologische progressie. Het kan bij RA een plaats hebben in combinatie met een csDMARD. Houd hierbij rekening met de zeldzame bijwerking retinopathie, zie ook het NVR-standpunt hydroxy)chloroquine en retinopathiescreening.

Voor de behandeling van SLE kan hydroxychloroquine belangrijk zijn omdat het gebruik van corticosteroïden kan afnemen. Zie voor meer informatie over de behandeling van systemische lupus erythematodes (SLE) de richtlijnmodule 'Medicamenteuze behandeling – basis SLE' via richtlijnendatabase.nl.

De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.

Hydroxychloroquine heeft geen plaats in de profylaxe of behandeling van malaria bij volwassenen, het komt niet voor in de richtlijnen. Bij kinderen is het tweedekeusmiddel bij malaria veroorzaakt door Plasmodium malariae (malaria quartana). Voor de keuze van de juiste profylaxe, zie malaria.

Advies

Bij de behandeling van toxoplasmose dient pyrimethamine samen met sulfadiazine te worden gegeven.

De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.

Resistentie tegen pyrimethamine komt veel voor en het dient om die reden niet voorgeschreven te worden als behandeling voor patiënten met malaria. Voor de keuze van de juiste standaardbehandeling, zie malaria.

Indicaties

• Reumatoïde artritis;
• Juveniele idiopathische artritis;
• Systemische lupus erythematodes (SLE);
• Discoïde lupus erythematodes;
• Fotodermatosen;
• Behandeling van acute aanvallen en profylaxe van malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale en P. malariae.

Gerelateerde informatie

• Reumatoïde artritis
• malaria

Indicaties

• Behandeling van actieve toxoplasmose, in combinatie met een synergistisch middel zoals sulfadiazine.

Pyrimethamine is officieel ook geregistreerd voor de behandeling van malaria die door gevoelige stammen van Plasmodium falciparum wordt veroorzaakt, in combinatie met een sulfonamide (veelal sulfadoxine) en andere anti-malaria middelen. Omdat er wereldwijd resistentie bestaat tegen deze therapie én in Nederland geen sulfonamide beschikbaar is voor deze indicatie (met een doseringsadvies), wordt deze indicatie in deze geneesmiddeltekst niet verder behandeld.

Gerelateerde informatie

• malaria

Doseringen

Gebruik van het absolute lichaamsgewicht als geleide voor de dosering, kan leiden tot overdosering bij obese mensen. Het overschrijden van de aanbevolen dagelijkse dosering geeft een sterk verhoogd risico op retinatoxiciteit. Houd bij langdurige therapie de dagelijkse dosering zo laag mogelijk, hierbij wordt door de fabrikant een totale dosering van 400 mg/dag over de duur van een jaar als bovengrens aangehouden, wat overeenkomt met 6 mg/kg lichaamsgewicht 'ideal body weight' (IBW).

Verminderde lever- of nierfunctie: Een reductie in dosering kan nodig zijn. Het is onduidelijk of bij een verminderde nierfunctie het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. retinopathie) verhoogd is. Overweeg bij creatinineklaring < 30 ml/min of langdurig gebruik gerechtvaardigd is: het risico op (retina)toxiciteit moet worden afgewogen tegen het beoogde effect.

Toediening: De tabletten bij voorkeur innemen na de maaltijd.

Doseringen

De tabletten hebben een breukgleuf, zodat per 12,5 mg kan worden gedoseerd.

Behandelduur: De behandeling dient gedurende 3–4 weken te worden gegeven. Indien voortgezette behandeling nodig is, dienen er 30–40 dagen tussen de behandelingen te liggen.

Bij ouderen: geen ervaring, mogelijk zijn zij gevoeliger voor een folaattekort; toepassing van folinezuur (calciumzout, systemisch)-suppletie is daarom essentieel.

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig, wel voorzichtig toepassen.

Verminderde leverfunctie: er is geen algemene aanbeveling voor dosisreductie, overweeg in individuele omstandigheden de dosis aan te passen.

Congenitale toxoplasmose: Zie voor de behandeling van congenitale toxoplasmose de pagina pyrimethamine op het Kinderformularium van het NKFK. Bij pasgeborenen het risico van de toediening van het sulfonamide afwegen tegen het therapeutisch voordeel.

Toediening: De tabletten in een enkelvoudige gift per dag innemen. Geef instructies voor het breken van tabletten bij toepassing bij kinderen < 6 jaar.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): anorexie. Beïnvloedt emotionele labiliteit.

Soms (0,1–1%): nervositeit. Maag-darmstoornis zoals misselijkheid, diarree, buikpijn. Huiduitslag.

Zelden (0,01–0,1%): braken. Cardiomyopathie eventueel resulterend in (fataal) hartfalen, T-top-afwijkingen op het ECG. Convulsies. Retinopathie met veranderingen in pigmentatie en gezichtsveldsdefecten. Psychose. Beenmergdepressie.

Zeer zelden: (irreversibel) gehoorverlies. Acute gegeneraliseerde exanthematische pustulose (AGEP) wat gepaard kan gaan met koorts en hyperleukocytose; erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN).

Frequentie niet bekend:

• cardiaal: bi-ventriculaire hypertrofie, hartgeleidingsstoornis (bundeltak- of AV-blok), verlengde QT-tijd bij patiënten met een toegenomen kans daarop, mogelijk leidend tot aritmie ('torsade de pointes', ventriculaire tachycardie);
• allergische reacties, als urticaria, angio-oedeem en bronchospasmen;
• abnormale leverfunctiewaarden, ernstige geneesmiddelgeïnduceerde leverschade (waaronder hepatocellulaire en/of cholestatische leverschade, acute hepatitis en fulminante leverinsufficiëntie, incl. gevallen met fatale afloop);
• neuropsychiatrisch: hoofdpijn, tinnitus, duizeligheid, vertigo, sneller geëmotioneerd zijn, suïcidaal gedrag, depressie, hallucinaties, angst, agitatie, verwardheid, wanen, manie, slaapstoornissen. Myopathie, neuromyopathie, atrofie en spierzwakte, gevoelsstoornissen, verminderde peesreflexen, afwijkende zenuwgeleiding. Vergering van myasthenia gravis;
• ogen: veranderingen in het hoornvlies, waaronder oedeem en troebelingen (voorbijgaand of reversibel na het staken), veranderingen in het netvlies (patiënten kunnen scomatateus zicht hebben met paracentrale en pericentrale ringtypes, tijdelijke scotomas en afwijkende kleurwaarneming), verstoring van de accommodatie (dosisafhankelijk en reversibel);
• huidaandoeningen (jeuk, pigmentveranderingen, alopecia, lichter worden van het haar, fotosensibilisatie, exfoliatieve dermatitis, Sweet-syndroom, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen; DRESS), lichen planus-achtige huidreacties, (verergering van) psoriasis;
• afwijkingen in het bloedbeeld (anemie, trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose), remming van de werking van monocyten;
• reversibele fosfolipidose (toegenomen accumulatie van intracellulaire fosfolipiden), waaronder renale fosfolipidose (in dit geval kan een verminderde nierfunctie verergeren) en fosfolipidose in het hart of de spieren, die kan leiden tot hart- of spiertoxiciteit.
• verergering van porfyrie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag. Anemie.

Vaak (1-10%): leukopenie, trombocytopenie. Duizeligheid.

Soms (0,1-1%): abnormale huidpigmentatie. Koorts.

Zeer zelden (< 0,01%): buccale ulceratie, koliek. Dermatitis. Pancytopenie. Pneumonie met cellulaire en eosinofiele pulmonale infiltratie. Convulsies (indicatie toxoplasmose).

De kans op bloedbeeldafwijkingen is groter indien géén folinezuursuppletie met folinezuur (zie ook rubrieken Interacties en Waarschuwingen en voorzorgen) wordt gegeven bij langdurig gebruik (bij de indicatie toxoplasmose).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Hydroxychloroquine is een CYP2D6–remmer. De blootstelling aan een enkele dosis metroprolol (een CYP2D6-substraat) neemt met ca. 1,7× toe, wat suggereert dat hydroxychloroquine een milde remmer van CYP2D6 is. Wees voorzichtig (d.w.z. controleer op bijwerkingen, of op de plasmaconcentratie waar nodig) bij gebruik van CYP2D6-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals flecaïnide en propafenon.

Voorzichtig met comedicatie die het QT-interval verlengt/hartritmestoornissen kan induceren, vanwege het toegenomen risico op ventriculaire ritmestoornissen. Voorbeelden zijn:

• antiaritmica: amiodaron, disopyramide, flecaïnide, ibutilide, kinidine, procaïnamide, sotalol;
• fluorchinolonen (bv. levofloxacine, moxifloxacine);
• macroliden (bv. azitromycine, claritromycine, erytromycine);
• sommige HIV-middelen (bv. atazanavir, lopinavir/ritonavir);
• imidazool- en triazoolantimycotica (bv. fluconazol, posaconazol, voriconazol);
• pentamidine;
• (es)citalopram, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, sertindol, sulpiride);
• droperidol, ondansetron.

De werkzaamheid van anti-epileptica kan worden beïnvloed, omdat hydroxychloroquine de gevoeligheid voor epileptische aanvallen kan verhogen.

Dosisverlaging van insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen kan nodig zijn; hydroxychloroquine kan bij diabetes type 1 en 2 hypoglykemie veroorzaken.

Gebruik met cimetidine, een aspecifieke remmer van verschillende CYP-enzymen , resulteert in een ca. tweevoudige verhoging van de blootstelling aan hydroxychloroquine. Wees daarom voorzichtig; controleer op bijwerkingen bij gebruik van (matig-)sterke CYP2C8- en/of CYP3A4 of CYP2D6-remmers, zoals claritromycine, clopidogrel, gemfibrozil, itraconazol, lopinavir, ritonavir, fluoxetine, paroxetine, kinidine en bij gebruik van grapefruit-/pompelmoessap.

Met rifampicine (een krachtige CYP2C8- en 3A4-inductor) is een gebrek aan werkzaamheid van hydroxychloroquine gemeld. Wees voorzichtig bij gebruik van andere sterke CYP2C8- en -3A4-inductoren, zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid.

Gelijktijdig gebruik van fenylbutazon wordt afgeraden vanwege een verhoogd risico op dermatitis.

Gelijktijdig gebruik van magnesiumbevattende antacida of kaoline, kan resulteren in verminderde absorptie van chloroquine. Dien hydroxychloroquine daarom 2 uur voor óf na dergelijke antacida of kaoline toe.

Comedicatie die retinale toxiciteit induceert, zoals tamoxifen (verhoogt het risico met een factor 5), wordt niet aanbevolen.

Bij combinatie met andere immunosuppressiva is reactivering van het hepatitis B-virus gemeld.

De antilichaamrespons op het humane diploïde rabiësvaccin kan volgens de fabrikant mogelijk afnemen wanneer dit intracutaan wordt toegediend. Dit is waargenomen bij gebruik van chloroquine in doseringen voor malariaprofylaxe. De respons na intramusculaire toediening wordt over het algemeen als voldoende beschouwd. Geef dit vaccin vóór het starten van hydroxychloroquine, om zo een verminderde effectiviteit van dit vaccin te vermijden.

Hydroxychloroquine is een aminochinolon. In vitro observaties tonen aan dat de andere aminochinolinen die zijn onderzocht, P-glycoproteïne (Pgp) remmen. Het is daarom mogelijk dat de plasmaconcentratie van Pgp-substraten toeneemt. Verhoogde plasmaconcentraties zijn al gemeld van ciclosporine en digoxine (Pgp-substraten). Wees voorzichtig, monitor op bijwerkingen en op plasmaconcentraties waar nodig, bij gelijktijdig gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals ciclosporine, dabigatran en digoxine. Controleer regelmatig de digoxinespiegel.

In vitro wordt CYP3A4 geremd. Een verhoogde plasmaspiegel van ciclosporine, dat CYP3A4- en Pgp-substraat is, is gemeld bij gelijktijdig gebruik. Wees voorzichtig, bv. door te monitoren op bijwerkingen, wanneer CYP3A4-substraten (bv. ciclosporine, sommige statinen) gelijktijdig met hydroxychloroquine worden gebruikt, mede wegens gebrek aan in vivo interactiestudies met gevoelige CYP3A4-substaten.

Interacties

Pyrimethamine kan de plasmaconcentraties van kinine verhogen met mogelijk toxische effecten.

Pyrimethamine vergroot als foliumzuurantagonist het risico van hematologische bijwerkingen (agranulocytose) door dapson.

Elvitegravir, lopinavir en ritonavir remmen het metabolisme van pyrimethamine, waardoor de kans op bijwerkingen kan toenemen.

Mogelijk verlagen antacida de absorptie van pyrimethamine.

Bij gelijktijdig gebruik van een trimethoprim/sulfonamide-combinatie en pyrimethamine kan megaloblastaire anemie optreden. Wees voorzichtig met de combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen zoals zidovudine en cytostatica (zoals methotrexaat). Fatale beenmergaplasie is gemeld na toediening van daunorubicine, cytarabine en pyrimethamine bij patiënten met een acute myeloïde leukemie.

Bij kinderen met leukemie van het centrale zenuwstelsel zijn convulsies gezien bij gelijktijdig gebruik van methotrexaat en pyrimethamine.

Gelijktijdig gebruik van lorazepam kan aanleiding geven tot hepatotoxiciteit.

Zwangerschap

Hydroxychloroquine passeert de placenta, de bloedconcentraties bij de foetus zijn vergelijkbaar met die bij de moeder.

Teratogenese: Ruime ervaring (bij > 4000 zwangerschappen) met gebruik van hydroxychloroquine bij doseringen tot 400 mg per dag, wijst niet op meer kans op aangeboren afwijkingen.

Farmacologisch effect: Bij direct gebruik kan hydroxychloroquine toxisch zijn voor oog en oor. In meerdere studies is gekeken naar de ogen en het gehoor van neonaten, waarbij geen nadelige effecten gezien zijn. Meer onderzoek hiernaar is wenselijk.

Advies: Hydroxychloroquine in een dagdosis tot 400 mg, kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig gebruikt worden voor reumatische aandoeningen. Staken van de behandeling is niet wenselijk, vanwege het risico op verergering van de aandoening en de negatieve effecten hiervan op de zwangerschap. Bovendien is het niet zinvol, omdat hydroxychloroquine een zeer lange halfwaardetijd heeft (30-50 dagen) en de foetale blootstelling dus blijft bestaan. De fabrikant adviseert na langdurige behandeling tijdens de zwangerschap het kind te controleren op oogheelkundige bijwerkingen van hydroxychloroquine. Voor de profylaxe van malaria kan hydroxychloroquine volgens Lareb veilig worden gebruikt. Voor de behandeling van malaria kan hydroxychloroquine volgens de fabrikant na een risico-batenanalyse gebruikt worden, aangezien de malaria-infectie zelf een groot risico is voor moeder en kind. De ernst van de ziekte en het risico op sterfte van moeder nemen toe. Daarnaast is er meer risico op anemie, een preterme bevalling, intra-uteriene groeivertraging, spontane abortus en intra-uteriene vruchtdood.

Vruchtbaarheid: In dieronderzoek is een afname van de mannelijke vruchtbaarheid aangetoond.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Pyrimethamine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gedocumenteerde gegevens vanuit studies. Ruime ervaring met het gebruik in de praktijk heeft geen negatieve effecten laten zien. Bij dieren bij hogere dosering aanwijzingen voor schadelijkheid (gespleten gehemelte, oligodactyli, microftalmie). Aangezien er sprake is van combinatietherapie met een sulfonamide, moeten ook gegevens hiervan in ogenschouw worden genomen, zie voor de behandeling van toxoplasmose ook sulfadiazine#zwangerschap.

Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is foliumzuurdepletie bij het kind mogelijk.

Advies: De fabrikant ontraadt het gebruik tijdens het 1^e trimester. Alleen op strikte indicatie gebruiken tijdens het 2^e en 3^e trimester; tevens suppletie met folinezuur (calciumzout, systemisch) (zie ook rubriek Interacties) toepassen in doseringen die gebruikelijk zijn voor zwangeren. Bij de behandeling van actieve toxoplasmose alleen behandelen bij vrouwen met serologische testen, die gedurende de zwangerschap positief worden en bij vrouwen bij wie tijdens de zwangerschap de antilichaamtiters tegen Toxoplasma gondii stijgen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (< 2% van de maternale dosis, na correctie voor het lichaamsgewicht).

Farmacologisch effect: Er zijn geen nadelige effecten op de zuigeling bekend bij gebruik van hydroxychloroquine als malariaprofylaxe. Er is onvoldoende informatie over de effecten op de zuigeling beschikbaar bij dagelijkse blootstelling via de moedermelk. Hydroxychloroquine heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd en na langdurige blootstelling tijdens de borstvoeding is er een (theoretisch) risico van retentie in specifieke weefsels van de zuigeling, zoals de retina. Er zijn echter nog geen bijwerkingen op ogen (of oren of de groei) beschreven bij kinderen die alleen via de moedermelk zijn blootgesteld.

Advies: Bij dosering voor de profylaxe van malaria kan borstvoeding worden gegeven. De behandeling van malaria met hydroxychloroquine is waarschijnlijk veilig tijdens lactatie. Bij langdurig dagelijks gebruik van hoge doses, de borstvoeding staken.

Overig: De via de melk uitgescheiden hoeveelheid hydroxychloroquine is onvoldoende voor een profylactisch effect tegen malaria bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in redelijk grote hoeveelheden.

Farmacologisch effect: Pyrimethamine heeft een lange halfwaardetijd (ca. 4 dagen). Zie voor informatie over de sulfonamide die bij toxoplasmose wordt gebruikt ook: sulfadiazine#lactatie.

Advies: De fabrikant adviseert de borstvoeding tijdens de behandeling te staken; volgens Lareb kan pyrimethamine als het strikt noodzakelijk is, gebruikt worden tijdens de lactatieperiode.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Myasthenia gravis;
• Maculopathie van het oog en retinitis pigmentosa;
• Lichaamsgewicht < 35 kg;
• Overgevoeligheid voor 4-aminochinolinederivaten.

Contra-indicaties

Omdat pyrimethamine in combinatie met een sulfonamide wordt toegepast, tevens met de hiervoor geldende contra-indicaties rekening houden, zie m.b.t. de behandeling van toxoplasmose ook: sulfadiazine#contra-indicaties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Let op! Wees voorzichtig bij:

• aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval (met het oog op het risico op ventriculaire ritmestoornissen, soms met fatale afloop) zoals:
  • hartaandoeningen, zoals hartfalen of na een myocardinfarct;
  • proaritmische aandoeningen, bv. bradycardie < 50 slagen/min;
  • een voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen;
  • niet-gereguleerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie;
  • gelijktijdige toediening van QT-tijd-verlengende geneesmiddelen; zie ook rubriek Interacties.
• verminderde leverfunctie, een reductie in dosering kan nodig zijn. Naar verwachting zal de blootstelling aan hydroxychloroquine toenemen bij leverinsufficiëntie.
• verminderde nierfunctie, een reductie in dosering kan nodig zijn; het is onduidelijk of bij een verminderde nierfunctie het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. retinopathie) verhoogd is. De blootstelling aan hydroxychloroquine kan tot 46% toenemen bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie. Overweeg of langdurig gebruik gerechtvaardigd is. Zie ook Symptomen in rubriek Overdosering.
• ernstige gastro-intestinale, hematologische of neurologische aandoeningen (waaronder epilepsie);
• psoriasis, vanwege meer kans op huidreacties;
• myasthenia gravis of porfyrie; verergering van deze ziekten kan optreden;
• G6PD-deficiëntie;
• overgevoeligheid voor kinine.

De QT-tijd verlenging kan toenemen met een toenemende concentratie van hydroxychloroquine.

Bij het optreden van hartgeleidingsstoornissen het gebruik staken.

Chronische cardiale toxiciteit kan ook optreden. Gevallen van hartfalen als gevolg van cardiomyopathie zijn waargenomen, in enkele gevallen met fatale afloop. Onderzoek periodiek naar signalen/symptomen van cardiomyopathie en staak het gebruik als dit optreedt. Wees bedacht op chronische toxiciteit bij geleidingsstoornissen (bundeltakblok/AV-blok) of biventriculaire hypertrofie. Het staken van dit middel kan tot herstel leiden.

Hydroxychloroquine-geïnduceerde fosfolipidose is gemeld. Deze accumulatie van intracellulaire fosfolipiden kan in verschillende orgaansystemen optreden, zoals het hart, de nieren of spieren. Controleer op toxiciteit; staak het gebruik indien hart-, nier- of spiertoxiciteit wordt vermoed, of door weefselbiopsie wordt aangetoond.

Vooral jonge kinderen zijn gevoelig voor 4-aminochinolinederivaten en betrekkelijk geringe doses kunnen zeer ernstige intoxicaties met zich meebrengen, zoals dodelijk verlopende ademhaling- en circulatie-insufficiëntie, zie ook rubriek Overdosering.

Verricht klinische evaluatie en leverfunctietesten bij klachten die wijzen op leverschade. Weeg bij patiënten met significante afwijkingen in de leverfunctie de voordelen en risico's van voortgezet gebruik af. Ernstige gevallen van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade, waaronder hepatocellulaire en/of cholestatische leverschade, acute hepatitis en fulminante leverinsufficiëntie (incl. fatale gevallen) zijn gemeld. Risicofactoren zijn een al bestaande leveraandoening of predisponerende aandoeningen zoals uroporfyrinogeendecarboxylasedeficiëntie of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische middelen.

Reactivering van hepatitis B is gemeld bij patiënten die behandeld zijn met hydroxychloroquine in combinatie met andere immunosuppressiva.

Ernstige hypoglykemie kan optreden, inclusief bewustzijnsverlies dat levensbedreigend kan zijn, zowel bij patiënten die bloedglucoseverlagende middelen gebruiken, als bij hen die ze niet gebruiken. Wijs de patiënt op het risico hiervan en op de bijbehorende symptomen. Heroverweeg zo nodig het gebruik van dit middel.

Adviseer de patiënt om bij psychiatrische symptomen (zie rubriek Bijwerkingen) onmiddellijk contact op te nemen. Ook bij mensen die geen psychiatrische voorgeschiedenis hebben, kan dit gebeuren. Psychische bijwerkingen treden meestal op binnen de eerste maand na aanvang van hydroxychloroquine.

Oogheelkundig onderzoek is geïndiceerd voorafgaand aan de behandeling en daarna periodiek. Aandachtspunten:

• Retinatoxiciteit is dosisafhankelijk; bij dosering < 6,5 mg/kg 'ideal body weight' (IBW)/dag is er weinig kans op. Gebruik van het absolute lichaamsgewicht als geleide voor de dosering, kan leiden tot overdosering bij obese mensen. Het overschrijden van de aanbevolen dagelijkse dosering geeft een sterk verhoogd risico op retinatoxiciteit. Houd bij langdurige therapie de dagelijkse dosering zo laag mogelijk, zie rubriek Doseringen.
• De fabrikant adviseert 2×/jaar te controleren op gezichtsscherpte, -veld, kleurenzien en verrichting van fundoscopie en om dergelijk onderzoek frequenter te doen bij mensen met verminderde nierfunctie, afgenomen gezichtsscherpte, bij ouderen, bij een cumulatieve dosis > 200 g of bij gebruik (vooral langdurig) van dagdoseringen > 6,5 mg/kg mager lichaamsgewicht (IBW). In geval van scotomen, nyctalopie of andere retinaveranderingen behandeling staken en het onderzoek elke 3 maanden herhalen.
• Gespecialiseerde artsen adviseren 2×/jaar controle bij een dosering hoger dan 800 mg per dag, of 1×/jaar bij 400–800 mg per dag en verder alleen bij klachten bij 400 mg per dag of lager. Voor de screening op retinopathie bij gebruik van hydroxychloroquine bij de indicatie reumatoïde artritis zie de link naar het NVR-standpunt in de rubriek Advies.
• Bij de eerste tekenen van retinopathie (bv. verstoring van gezichtsscherpte, kleurenzien) het gebruik onmiddellijk staken. Visusstoornissen kunnen ook na beëindiging progressie vertonen.

Controleer het bloedbeeld bij langdurige therapie regelmatig d.m.v. een 'full blood count', in verband met enige kans op beenmergdepressie. Bij het optreden van bloedbeeldafwijkingen het gebruik staken.

Controleer bij langdurige behandeling de skeletspierfunctie en peesreflexen periodiek. Bij het optreden van spierzwakte, het gebruik staken.

De symptomen van myasthenia gravis kunnen verergeren, zo kan gegeneraliseerde zwakte optreden, waaronder dyspneu, dysfagie, diplopie en ptose. Staak in zo'n geval dit middel.

Ernstige huidbijwerkingen zijn gemeld (zie Bijwerkingen), en kunnen mogelijk fataal verlopen. Als er tekenen en symptomen zijn die wijzen op ernstige huidreacties (bv. huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, pustels, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie), het gebruik onmiddellijk staken en een andere behandeling overwegen.

Potentieel carcinogeen risico: Bij mensen zijn er onvoldoende gegevens om een verhoogd risico op kanker bij langdurig gebruik uit te sluiten. Bij dieren is er een onderzoek beschikbaar bij één diersoort met het verwante chloroquine, in dit onderzoek werd geen verhoogd risico gevonden.

Bij malaria

• Kruisresistentie met proguanil en pyrimethamine is opgetreden. In veel gebieden bestaat chloroquine-resistentie van Plasmodium falciparum en in toenemende mate van Plasmodium vivax, wat de bruikbaarheid van hydroxychloroquine (ook) beperkt. Hydroxychloroquine is niet effectief tegen de exo-erytrocytaire vormen van P. vivax, P. ovale en P. malariae. Neem de officiële richtlijnen en lokale informatie over resistentie in acht.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij lever- of nierziekten en bij folaattekort door ziekte of ondervoeding. Herhaald gebruik bij ernstige nierfunctiestoornissen, aantoonbare leverparenchymbeschadiging en bloeddyscrasie wordt ontraden.

Convulsies: Wees voorzichtig bij toxoplasmosebehandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies; vermijd hoge oplaaddoses.

Beenmergdepressie: Bij dagelijkse toediening is bij 25–50 % van de patiënten een verlaagde hematopoëse waargenomen. Geef folinezuur (calciumzout, systemisch) om de kans op beenmergdepressie te verminderen. Gedurende de therapie en tot twee weken na staken ervan wekelijks volledige bloedtellingen uitvoeren. Bij patiënten bij wie het immuunsysteem onderdrukt wordt tweemaal per week bloedtellingen uitvoeren.

Geef bij tekenen van een folaattekort, folinezuur (calciumzout, systemisch) (ook wel calciumfolinaat), omdat foliumzuur een folaattekort niet corrigeert vanwege de remming van dihydrofoliumzuurreductase door pyrimethamine.

Kristalurie: In verband met het gebruik van een sulfonamide zorg dragen voor voldoende vloeistofinname ter vermijding van kristalurie.

Overdosering

Vooral gevaarlijk voor jonge kinderen. Hoeveelheden van 1–2 g zijn fataal gebleken.

Symptomen

Hoofdpijn, visusstoornissen, cardiovasculaire collaps, convulsies, hypokaliëmie en hartritme- en geleidingsstoornissen, inclusief verbreding van het QRS-complex, bradyaritmieën, nodaal ritme, AV-blok, QT-verlenging, 'torsade de pointes', ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrilleren, gevolgd door plotseling vroeg en mogelijk fataal optredende ademhalings- en hartstilstand.

Therapie

Hydroxychloroquine wordt snel geabsorbeerd en is zeer toxisch bij overdosering. Snelle absorptieverminderende therapie is van belang. Opname op een intensivecare-afdeling is (mogelijk) geïndiceerd. Ammoniumchloride kan worden toegediend om via aanzuring van de urine de uitscheiding te versnellen. Bij ernstige intoxicatie (om de cardiotoxiciteit te verminderen): diazepam i.v. 2 mg/kg lichaamsgewicht in 30 min, daarna 1–2 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Bestrijd hypotensie met adrenaline i.v.

Voor meer informatie zie vergiftigingen.info.

Overdosering

Symptomen

Acute overdosering: braken, convulsies, ataxie, bevingen, ademhalingsdepressie, circulatoir collaps. Chronische overdosering: slapeloosheid, beenmergdepressie (door foliumzuurtekort).

Therapie

Acute overdosering: ondersteunend en zonodig medicatie tegen de convulsies. Chronische overdosering: folinezuur (calciumzout, systemisch) i.m. geven (om een mogelijk foliumzuurtekort tegen te gaan) totdat de symptomen van toxiciteit zijn verdwenen. Het kan overigens wel 7–10 dagen duren voordat de symptomen van leukopenie volledig tot uiting komen; daarom zeker gedurende deze periode folinezuur toedienen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met pyrimethamine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Hydroxychloroquine is van oorsprong een malariamiddel; chemisch is het een derivaat van 4-aminochinoline.

Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is onbekend.

Hydroxychloroquine heeft bij malaria een bloedschizonticide en een geringe gametocide werking waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodia worden gedood. Hydroxychloroquine is niet effectief tegen de exo-erytrocytaire vormen van P. vivax, P. ovale en P. malariae. Chloroquine-resistente P. falciparum, en in toenemende mate ook resistentie van P. vixax, komt in vele gebieden voor, dit beperkt (ook) de bruikbaarheid van hydroxychloroquine in die gebieden.

Het is ook werkzaam tegen de extra-intestinale vorm van Entamoeba histolytica (het betreft een weefselamoebicide werking).

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Pyrimethamine is een dihydrofoliumzuurreductaseremmer, waarvan de affiniteit voor het protozoaire enzym veel groter is dan voor het menselijke.

In combinatie met een sulfonamide treedt synergisme op in de remming van de aanmaak van dihydrofoliumzuur uit para-aminobenzoëzuur. Dit leidt tot een blokkade in het foliumzuurmetabolisme van Plasmodium falciparum en Toxoplasma gondii die, in tegenstelling tot de mens, niet in staat zijn reeds gevormd foliumzuur te gebruiken.

Bij de behandeling van toxoplasmose worden alleen de tachyzoïeten gedood; de bradyzoïeten in de weefselcysten blijven vitaal maar zijn in rust en kunnen op een later tijdstip bij verminderde weerstand weer actief worden.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

hydroxychloroquine hoort bij de groep malariamiddelen.

• artemether/lumefantrine (P01BF01) Vergelijk
• artenimol/piperaquine (P01BF05) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• atovaquon/proguanil (P01BB51) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk
• pyrimethamine (P01BD01) Vergelijk

Groepsinformatie

pyrimethamine hoort bij de groep malariamiddelen.

• artemether/lumefantrine (P01BF01) Vergelijk
• artenimol/piperaquine (P01BF05) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• atovaquon/proguanil (P01BB51) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• hydroxychloroquine (P01BA02) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• Reumatoïde artritis
• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)