Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Recarbrio XGVS Aanvullende monitoring Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
Bevat per flacon: imipenem (als monohydraat) 500 mg, cilastatine (als Na-zout) 500 mg, relebactam (als monohydraat) 250 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Invanz (als Na-zout) XGVS Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1000 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.
Advies
Bacteriële huidinfecties, community-acquired pneumonie (CAP): Ertapenem komt pas voor behandeling van deze infecties in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling (zie hieronder en de verwijzingen).
Kijk in bacteriële huidinfecties voor informatie over de empirische behandeling ervan.
Bij een pneumonie is behandeling met antibiotica altijd aangewezen. De verwekker van de pneumonie is bepalend voor de keuze van het antibioticum, maar bij een onbekende verwekker is de ernst van de pneumonie bepalend voor de keuze van het antibioticum. Bij behandeling van een milde pneumonie (C(U)RB-65 score: 0–1, PSI klasse: I–II) heeft orale toediening van amoxicilline de voorkeur. Bij een matig-ernstige pneumonie (CURB-65 score: 2, PSI klasse: III–IV) is intraveneuze toediening van benzylpenicilline of amoxicilline aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een normale afdeling wordt behandeld is monotherapie met een i.v. cefalosporine (cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim) aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een intensivecare-afdeling wordt behandeld is monotherapie met i.v. moxifloxacine dan wel i.v. combinatietherapie van antibiotica aangewezen (cefotaxim of ceftriaxon of cefuroxim mét ciprofloxacine). Zie voor meer informatie community-acquired pneumonie. Bij een nosocomiale pneumonie wordt de keuze voor een specifiek antibioticum bepaald door de lokale situatie met betrekking tot de aard en de resistentie van de ziekenhuisflora.
Offlabel: Ertapenem is een ‘last line’ i.v. reserve-antibioticum bij de behandeling van een urineweginfectie met systemische symptomen. In een RCT waarin het vergeleken is met ceftriaxon, bleek het niet-inferieur op basis van de klinische en microbiologische effectiviteit, met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel. Net als andere reserve-antibiotica kan het effectief zijn bij een gecompliceerde urineweginfectie, maar door neveneffecten zoals selectie van resistente micro-organismen en kolonisatie of infectie met multidrug-resistente micro-organismen, wordt het niet aangeraden als empirische therapie.
Voor ertapenem is voor de overige indicaties geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Indicaties
- Behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe Gram-negatieve bacteriën bij volwassenen met beperkte behandelingsopties.
Indicaties
Behandeling van de volgende infecties, wanneer parenterale therapie noodzakelijk is, bij volwassenen en kinderen vanaf 3 maanden, wanneer deze infecties veroorzaakt zijn door micro-organismen die (zeer waarschijnlijk) gevoelig zijn voor ertapenem:
- intra-abdominale infecties;
- buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie ('community-acquired' pneumonie; CAP);
- acute gynaecologische infecties;
- infecties van huid en weke delen van de voet ('diabetische voet').
Preventie van:
- infectie van de operatieplaats na electieve colorectale operatie.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De dosering hangt af van de nierfunctie van de patiënt. Raadpleeg voor de behandelduur zo nodig ook relevante richtlijnen, zoals die van SWAB via de pagina Therapie en kies daar de pagina behorende bij de indicatie.
Infecties veroorzaakt door Gram-negatieve bacteriën bij patiënten met beperkte behandelingsopties
Volwassenen
I.v.-infusie: Bij patiënten met een creatinineklaring ≥ 90 tot < 150 ml/min is de aanbevolen dosering 500 mg/500 mg/250 mg (uitgedrukt als imipenem/cilastatine/relebactam) iedere 6 uur. Deze aanbevolen dosering kan onvoldoende zijn om patiënten met een creatinineklaring van ≥ 150 ml/min te behandelen. Behandelduur: De duur is in overeenstemming met de plaats van infectie. Bijvoorbeeld bij gecompliceerde urineweginfecties, waaronder pyelonefritis, en gecompliceerde intra-abdominale infecties, 5–10 dagen, tot max. 14 dagen. Bij in het ziekenhuis opgelopen pneumonie (HAP)/ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) is de aanbevolen behandelduur 7–14 dagen.
Ouderen: Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.
Verminderde nierfunctie
- creatinineklaring 60–89 ml/min: 400/400/200 mg iedere 6 uur;
- creatinineklaring 30–59 ml/min: 300/300/150 mg iedere 6 uur;
- creatinineklaring 15–29 ml/min: 200/200/100 mg iedere 6 uur;
- creatinineklaring < 15 ml/min: niet toepassen, tenzij binnen 48 uur met hemodialyse wordt gestart;
- eindstadium nierfalen (ESRD) op hemodialyse: 200/200/100 mg iedere 6 uur, toedienen na de hemodialysesessie, omdat imipenem, cilastatine en relebactam tijdens dialyse uit de circulatie worden geklaard;
- peritoneale dialyse: onvoldoende informatie beschikbaar om het gebruik aan te bevelen;
- monitor bij patiënten met een fluctuerende nierfunctie de creatinineklaring.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Toediening
- Toedienen via i.v.-infusie gedurende 30 minuten.
- Voor informatie over de reconstitutie en verdunning, bereiding en de verenigbaarheid met andere geneesmiddelen zie rubriek 6.6 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Doseringen
Behandeling van de infecties genoemd in rubriek Indicaties
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 13 jaar
I.v.: 1000 mg 1×/dag. Behandelduur: veelal 3–14 dagen, maar deze kan variëren afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie en van het/de oorzakelijke pathoge(e)n(en). Bij klinische indicatie kan de patiënt na observatie van een klinische verbetering worden overgezet op een geschikt oraal antibioticum.
Kinderen 3 mnd.–12 jaar
I.v.: 15 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag (max. 1000 mg per dag). Behandelduur: veelal 3–14 dagen, maar deze kan variëren afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie en van het/de oorzakelijke pathoge(e)n(en). Bij klinische indicatie kan de patiënt na observatie van een klinische verbetering worden overgezet op een geschikt oraal antibioticum.
Preventie van postoperatieve wondinfecties na electieve colorectale operatieve ingreep
Volwassenen (incl. ouderen)
I.v.: eenmalig 1000 mg, dit moet binnen 1 uur vóór de chirurgische incisie toegediend zijn. Bij een operatieve ingreep langer dan 4 uur kan de concentratie van ertapenem gaandeweg suboptimaal zijn.
Verminderde nierfunctie
-
Volwassenen
- Bij een creatinineklaring > 30 ml/min/1,73m² is geen dosisaanpassing nodig.
- Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min/1,73m²) en bij toepassing van hemodialyse zijn de werkzaamheid en veiligheid onvoldoende aangetoond; een dosisaanbeveling wordt door de fabrikant niet gegeven, pas ertapenem daarom bij dergelijke patiënten niet toe. De blootstelling aan ertapenem bij een dergelijke creatinineklaring is toegenomen.
- Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over toepassing bij kinderen met een verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen, gezien de beperkte mate van metabolisering van ertapenem zal de farmacokinetiek naar verwachting niet beïnvloed worden.
Toediening
- Het poeder reconstitueren en daarna met fysiologisch zout (NaCl 0,9%-oplossing) verdunnen tot een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder.
- De infusie gedurende 30 minuten infunderen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag (bv. exanthemateus). Eosinofilie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase. Tromboflebitis.
Soms (0,1-1%): hypotensie. Verlaagde creatinineklaring, verhoogd serumcreatinine. Duizeligheid, slaperigheid, verwardheid, hallucinaties, convulsies, myoklonische activiteit. Urticaria, jeuk. Koorts, lokale pijn en induratie op de injectieplaats. Leukopenie, neutropenie, trombocytose, trombocytopenie, pancytopenie. Afname hemoglobineconcentratie, verlengde protrombinetijd, verhoogde waarden van bilirubine, ureum, positieve Coombs-test.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Angio-oedeem, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis. Candidiasis, pseudomembraneuze colitis. Leverfalen, hepatitis. Smaakvervorming, paresthesie, focale tremor, encefalopathie. Polyurie, oligurie/anurie, acuut nierfalen, verkleuring urine (onschadelijk, niet te verwarren met hematurie). Gehoorverlies. Verkleuring van tanden en/of tong. Agranulocytose.
Zeer zelden (< 0,01%): tachycardie, hartkloppingen, cyanose. Dyspneu, hyperventilatie, keelpijn. Gastro-enteritis. Buikpijn, dyspepsie, glossitis, tongpapillenhypertrofie, verhoogde speekselvloed, hemorragische colitis. Fulminante hepatitis. Hoofdpijn, verergering van myasthenia gravis. Vertigo, tinnitus. Polyartralgie, pijn in de thoracale wervelkolom. Borstongemak, asthenie/zwakheid. Vulvovaginale jeuk. Overmatig blozen. Overmatig zweten, verandering in huidtextuur. Hemolytische anemie, beenmergdepressie.
Verder zijn gemeld: agitatie, dyskinesie. Geelzucht. Verhoogde LDH-waarde.
Bijwerkingen
Volwassenen
Vaak (1-10%): hoofdpijn. Diarree, misselijkheid, braken. Huiduitslag, jeuk. Complicaties op de infusieplaats, (trombo)flebitis. Stijging van leverenzymwaarden en alkalische fosfatase. Verhoging aantal bloedplaatjes.
Soms (0,1-1%): hypotensie, bradycardie, pijn op de borst. Dyspneu, pijn in de farynx. Candidiasis van het mondslijmvlies, oesofageale reflux, dyspepsie, droge mond, smaakstoornis, buikpijn, anorexie, enterocolitis, pseudomembraneuze colitis. Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, verwardheid, convulsies. Pijn op de borst, hypotensie, bradycardie. Erytheem, urticaria. Vaginitis. Schimmelinfectie, aanwezigheid van een gist in de urine. Koorts, vermoeidheid, asthenie, oedeem, zwelling. Verhoging van het serumbilirubine, serumcreatinine, ureum, glucose. Daling of stijging van het aantal witte bloedcellen en/of gesegmenteerde neutrofielen, daling van de hematocriet en van de hemoglobinespiegel, stijging van het aantal eosinofielen, toename van de protrombinetijd en aPTT.
Zelden (0,01-0,1%): allergie. Hypertensie, tachycardie, hartaritmieën, bloeding. Neusverstopping, hoest, bloedneus, piepende ademhaling, rhonchi. Aandoening van de sclera. Dysfagie, fecale incontinentie, peritonitis. Cholecystitis, geelzucht, leveraandoening. Urineweginfectie, (acute) nierinsufficiëntie. Abortus, genitale bloeding. Agitatie, angst, depressie, tremoren, syncope. Spierkramp, schouderpijn. Dermatitis, dermatomycose, schilfering, postoperatieve wondinfectie. Malaise. Verharding op de injectieplaats. Verandering kaliumspiegel, verhoging serum LDH, fosfor en urobilinogeen, verlaging serumbicarbonaat en creatinine. Stijging of daling van het aantal lymfocyten, stijging aantal atypische lymfocyten, aantal bandneutrofielen, monocyten, myelocyten en metamyelocyten.
Verder zijn gemeld: anafylaxie waaronder anafylactoïde reacties. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), Geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS-syndroom). Agressie, delirium, desoriëntatie, hallucinaties, verminderd bewustzijn, dyskinesie, myoclonus, loopstoornis. Verkleuring van tanden.
Kinderen
Vaak (1-10%): diarree. Luierdermatitis. Pijn op de infusieplaats. Stijging van leverenzymwaarden. Daling neutrofielenaantal.
Soms (0,1-1%): hypertensie, opvliegers. Hoofdpijn. Verkleuring van de feces, melena. Huiduitslag, erytheem, petechiën. Brandend gevoel, jeuk of erytheem op de infusieplaats. Daling van de hemoglobineconcentratie. Stijging aantal bloedplaatjes, toename van de protrombinetijd en aPTT.
Verder zijn gemeld: hallucinatie, veranderde geestelijke gesteldheid (zoals agressie).
Interacties
Vermijd zo mogelijk de combinatie met ganciclovir en valganciclovir vanwege de toegenomen kans op gegeneraliseerde convulsies.
Carbapenems verlagen de plasmaconcentratie van valproïnezuur tot onder het therapeutisch bereik; de combinatie vermijden. Als toediening van imipenem/cilastatine/relebactam toch noodzakelijk is bij een goed ingestelde behandeling met valproïnezuur, overweeg dan aanvullende behandeling met anti-epileptica.
Combinatie met vitamine K–antagonisten kan leiden tot een versterkt bloedverdunnend effect; controleer regelmatig(er) de INR tijdens en kort na de gelijktijdige toediening.
Het is onwaarschijnlijk dat de componenten van de combinatie betrokken zijn bij geneesmiddelinteracties in geval van gelijktijdige toediening met CYP-remmers of -inductoren. Het is ook onwaarschijnlijk dat relebactam via CYP-gemedieerde routes klinisch relevante geneesmiddelinteracties veroorzaakt. In klinisch onderzoek ontbraken klinisch betekenisvolle OAT-gemedieerde geneesmiddelinteracties; de combinatie kan gelijktijdig met OAT-remmers toegediend worden. In vitro remt relebactam de volgende hepatische en renale transporteiwitten niet in klinisch relevante concentraties: OCT2, P-glycoproteïne, BCRP, MATE1, MATE2K en BSEP. Relebactam wordt actief uitgescheiden in de urine en is substraat van de OAT3-, OAT4-, MATE1- en MATE2K-transporteiwitten. Actieve tubulaire secretie is goed voor ca. 30% van de totale klaring van relebactam. Daarom wordt verwacht dat geneesmiddelinteracties als gevolg van remming van de tubulaire transporteiwitten minimale klinische significantie hebben, wat bevestigd werd in klinisch geneesmiddelinteractieonderzoek met deze combinatie.
Interacties
De bloedspiegel van valproïnezuur kan worden verlaagd; vanwege verminderde controle van convulsies wordt combinatie niet aanbevolen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over gebruik van imipenem, cilastatine of relebactam. Een studie over gebruik van imipenem en cilastatine in het 3e trimester met 100 blootgestelde zwangerschappen laat geen aanwijzingen op een verhoogd risico op nadelige effecten zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor structurele malformaties, bij onderzoek met een hoge dosering van imipenem/cilastatine was er wel sprake van toename van embryoverlies.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Dieronderzoek wijst niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Abortus is als bijwerking gemeld. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, imipenem en cilastatine in kleine hoeveelheden. Relebactam: onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Imipenem en cilastatine worden in geringe mate geabsorbeerd vanuit het maag–darmkanaal; nadelige effecten van deze stoffen zijn niet waarschijnlijk. In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling beïnvloed wordt, dit leidt hooguit tot diarree. Een risico voor de zuigeling door de toepassing van relebactam tijdens lactatie kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Ertapenem wordt oraal echter nauwelijks geabsorbeerd.
Farmacologisch effect: Systemische negatieve effecten op de zuigeling zijn onwaarschijnlijk. Wel is in theorie een negatief effect op de normale darmflora mogelijk, dit leidt hooguit tot diarree.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor een ander carbapenem-antibioticum;
- Ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylactische reacties en ernstige huidreacties) na eerdere toediening van een ander type β-lactamantibioticum (bv. penicilline, cefalosporine of monobactam).
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor carbapenems;
- Ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties, ernstige huiduitslag) voor andere β-lactamantibiotica (zoals penicillinen, cefalosporinen) in de anamnese of voorgeschiedenis.
Waarschuwingen en voorzorgen
De aanbevolen dosis is mogelijk niet optimaal voor de behandeling van patiënten met neutropenie of met een zeer ernstige infectie; overweeg bij hen een andere behandeling.
Vóór toediening zorgvuldig nagaan of de patiënt overgevoelig is voor β–lactamantibiotica of andere allergenen; er bestaat kruisovergevoeligheid met andere β–lactamantibiotica zoals cefalosporinen, penicillinen en andere carbapenems. Er is meer kans op overgevoeligheidsreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor meerdere allergenen. Bij het optreden van allergische reacties de behandeling met imipenem/cilastatine/relebactam onmiddellijk staken.
Monitor bij patiënten met een fluctuerende nierfunctie de creatinineklaring, een dosisaanpassing wordt aanbevolen bij een nierfunctiestoornis (zie rubriek Dosering). Overweeg bij patiënten met een creatinineklaring van ≥ 150 ml/min een andere behandeling, omdat de aanbevolen dosis onvoldoende kan zijn (dit is gebaseerd op farmacokinetische-farmacodynamische analyses). Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik aan te bevelen bij patiënten die peritoneale dialyse ondergaan.
Controleer de leverfunctie vóór en tijdens de behandeling, gezien de kans op levertoxiciteit zoals verhoging van levertransaminasen, fulminante hepatitis en leverfalen.
Bijwerkingen op het CZS zoals myoklonieën, convulsies of verwardheid zijn gemeld tijdens behandeling met imipenem/cilastatine, met name wanneer de aanbevolen dosering imipenem werd overschreden. Deze bijwerkingen komen vooral voor bij bestaande aandoeningen van het CZS (hersenlaesies, voorgeschiedenis van insulten) en/of accumulatie van imipenem, bv. bij een verminderde nierfunctie; daarom in dit geval de dosis aanpassen, zie rubriek Dosering.
Gebruik kan leiden tot overmatige groei van niet-gevoelige micro-organismen, wat mogelijk onderbreking van de behandeling of andere passende maatregelen noodzakelijk maakt.
Als tijdens of na toepassing diarree ontstaat de diagnose Clostridioides difficile-geassocieerde diarree (CDAD) overwegen. De ernst kan variëren van lichte diarree tot fatale colitis. CDAD kan nog ruim 2 maanden na de toediening van antibacteriële middelen optreden. Als CDAD wordt vermoed of bevestigd de behandeling met de combinatie staken en een specifieke behandeling gericht tegen C. difficile instellen. Geef in deze situatie geen middelen die de peristaltiek remmen.
Er kan een fout-positieve directe of indirecte Coombs-test ontstaan.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn nog niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid en ervaring bij specifieke infecties: de ervaring met ertapenem bij de behandeling van ernstige (naar omliggende weefsels uitgebreide) infecties is beperkt. De werkzaamheid bij een buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie ('community-acquired' pneumonie; CAP) veroorzaakt door penicilline-resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld. De werkzaamheid van ertapenem bij een diabetische voet met gelijktijdige osteomyelitis is niet vastgesteld. Van de beoordeelbare patiënten in een klinisch onderzoek naar de behandeling van intra-abdominale infecties bij volwassenen had 30% gegeneraliseerde peritonitis en 39% infecties op andere plaatsen dan de appendix, waaronder galblaas, maag, duodenum, dunne en dikke darm. Het aantal beoordeelbare patiënten geïncludeerd met een APACHE-II-score ≥ 15 was beperkt; bij deze patiënten is de werkzaamheid niet vastgesteld.
Er is meer kans op convulsies bij:
- ouderen;
- een verminderde nierfunctie;
- bestaande aandoeningen van het centrale zenuwstelsel zoals hersenlaesies;
- een voorgeschiedenis van convulsies.
Bij ontstaan van ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen.
Hemodialysepatiënten: Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij deze patiëntencategorie.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 3 mnd. zijn niet vastgesteld en er is relatief weinig ervaring met ertapenem bij kinderen < 2 jaar.
Overdosering
Symptomen
Bekend van imipenem/cilastatine is dat de volgende symptomen mogelijk zijn: hypotensie, bradycardie, verwardheid, tremoren, convulsies, misselijkheid, braken.
Neem voor meer informatie over een overdosering van imipenem/cilastatine/relebactam contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Bij dagelijkse dosering van 3 g gedurende 8 dagen bij gezonde volwassenen is geen significante toxiciteit gezien. In klinisch onderzoek bij kinderen leidde een eenmalige dosis van 40 mg/kg tot maximaal 2 g niet tot toxiciteit.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een overdosering van ertapenem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Imipenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de peptidoglycaansynthese van de bacteriële celwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's).
Cilastatine is een competitieve, reversibele remmer van dehydropeptidase-1, het nierenzym dat imipenem metaboliseert en inactiveert. Dit verhoogt de concentratie van imipenem, vooral in de urinewegen. Cilastatine bezit zelf geen antibacteriële activiteit. Er zijn aanwijzingen dat cilastatine de nefrotoxiciteit van imipenem vermindert door opname van imipenem in de tubuluscellen te voorkómen. Imipenem is ongevoelig voor de meeste β-lactamasen (waaronder penicillinasen en cefalosporinasen); het kan wel β-lactamasevorming induceren. Species die resistent zijn tegen andere carbapenems zijn meestal ook resistent tegen imipenem.
Relebactam is een non-β-lactamremmer van Ambler klasse A- en klasse C-β-lactamasen, waaronder klasse A Klebsiella pneumoniae-carbapenemase (KPC) en 'extended spectrum β-lactamasen' (ESBL's) en klasse C (AmpC-type)-β-lactamasen waaronder 'Pseudomonas-Derived-Cephalosporinase' (PDC). Relebactam remt geen klasse B-enzymen (metallo-β-lactamasen) of klasse D-carbapenemasen. Relebactam heeft zelf geen antibacteriële activiteit.
In vitro onderzoeken suggereren dat de volgende pathogenen gevoelig zijn voor imipenem, cilastatine en relebactam, in afwezigheid van verworven resistentiemechanismen:
- Gram-negatief aeroob: Acinetobacter baumannii, Citrobacter spp. (waaronder C. freundii, C. koseri), Enterobacter spp. (waaronder E. asburiae, E. cloacae), Escherichia coli, Klebsiella spp. (waaronder K. aerogenes, K. oxytoca, K. pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
- Gram-negatief anaeroob: Bacteroides spp. (waaronder B. fragilis), Fusobacterium spp. (waaronder F. nucleatum en F. necrophorum), Prevotella spp. (waaronder P. melaninogenica, P. bivia, P. buccae).
- Gram-positief aeroob: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (alleen meticilline-gevoelige isolaten; 'MSSA'), Streptococcus viridans–groep (waaronder S. anginosus en S. constellatus).
In vitro onderzoeken geven aan, dat de volgende pathogenen niet gevoelig zijn voor imipenem/cilastatine en relebactam: Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia. Imipenem is niet werkzaam tegen meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en Staphylococcus epidermidis (MRSE), en ook niet tegen Enterococcus faecium.
Kinetische gegevens
| V d | ca. 0,35 l/kg (imipenem), ca. 0,20 l/kg cilastatine), ca. 0,27 l/kg (relebactam). |
| Overig | De penetratie in de pulmonale epitheelvloeistof (ELF), weergegeven als de verhouding totale ELF vs. de ongebonden plasmablootstelling, is ca. 55% voor imipenem en relebactam. |
| Metabolisering | imipenem (wanneer individueel toegediend) in de nieren door het enzym dehydropeptidase-1; dit enzym wordt echter bij gebruik van de combinatie effectief geremd door cilastatine. Cilastatine wordt voor ca. 10% gemetaboliseerd in de even actieve N-acetylmetaboliet. Relebactam wordt minimaal gemetaboliseerd. |
| Overig | Door de remming van het renale metabolisme van imipenem door cilastatine worden therapeutische concentraties in de urine en in het plasma bereikt. |
| Eliminatie | allen hoofdzakelijk via de urine; waarvan ca. 63% onveranderd (imipenem), ca. 77% onveranderd (cilastatine), > 90% onveranderd (relebactam), bij gezonde proefpersonen. Ca. 10% van de dosis cilastatine wordt in de urine teruggevonden als metaboliet. De renale excretie van deze stoffen bestaat uit zowel glomerulaire filtratie als actieve tubulaire secretie. Actieve tubulaire secretie van relebactam is goed voor ca. 30% van de klaring van relebactam. Hemodialyse kan zowel imipenem, cilastatine als relebactam uit de circulatie verwijderen. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (imipenem, cilastatine), langer bij verminderde nierfunctie. 1,2 (± 0,7) uur (relebactam). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Ertapenem is een bactericide β-lactamantibioticum, behorend tot de carbapenems. Het remt de synthese van de bacteriële celwand door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBP's).
Ertapenem is bestand tegen hydrolyse door de meeste klassen β-lactamasen, waaronder penicillinasen, cefalosporinasen en 'extended spectrum' β-lactamasen (ESBL's), maar niet tegen hydrolyse door metallo-β-lactamasen. Resistentie is ook mogelijk als ESBL's of andere krachtige β-lactamasen aanwezig zijn in samenhang met een verminderde permeabiliteit of effluxmechanismen. Resistentie kan ook verworven worden door de vorming van carbapenemhydrolyserende activiteit, hoewel dit zeldzaam is.
Er bestaat kruisresistentie tussen de carbapenems onderling, maar in het algemeen niet met andere β-lactamantibiotica.
Het werkingsspectrum omvat Gram-positieve en Gram-negatieve, aerobe en anaerobe bacteriën.
Gewoonlijk gevoelig zijn:
- Gram-positief aeroob: meticilline-gevoelige stafylokokken (waaronder Staphylococcus aureus; 'MSSA')*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*# en Streptococcus pyogenes*.
- Gram-negatief aeroob: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris en Serratia marcescens.
- Anaeroob: Clostridium spp.* (uitgezonderd C. difficile), Eubacterium spp.*, Fusobacterium spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Porphyromonas asaccharolytica* en Prevotella spp*.
*= werkzaamheid in klinisch onderzoek afdoende aangetoond. #= werkzaamheid bij buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie veroorzaakt door een tegen penicilline-resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld.
Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij: Bacteroides fragilis en andere species in de B. fragilis-groep.
Inherent resistent zijn:
- Gram-positief aeroob: Corynebacterium jeikeium, enterokokken waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium, meticilline-resistente stafylokokken (waaronder MRSA).
- Gram-negatief aeroob: Acinetobacter spp., Aeromonas spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa en Stenotrophomonas maltophilia.
- Anaeroob: Lactobacillus spp.
- Overig: Chlamydia spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. en Rickettsia spp.
De tijd dat de plasmaconcentratie van ertapenem boven de minimale remmingsconcentratie (MIC) van het pathogeen uitkomt, correleert het best met de werkzaamheid van ertapenem.
Kinetische gegevens
| V d | volwassenen: ca. 0,11 l/kg lichaamsgewicht, kinderen: 13–17 jaar ca. 0,16 l/kg, 3 mnd.–12 jaar ca. 0,2 l/kg. |
| Eiwitbinding | 92–95%. |
| Metabolisering | gedeeltelijk, o.a. door hydrolyse van de β-lactamring door dehydropeptidase-1, dit resulteert in een inactieve metaboliet. |
| Eliminatie | ca. 10% met de feces, en 80% met de urine waarvan ca. 38% onveranderd en ca. 37% als open-ring metaboliet. Tijdens een hemodialysesessie wordt ca. 30% van een eenmalige dosis van 1 g toegediend direct voor hemodialyse, uitgescheiden in het dialysaat. |
| T 1/2el | ≥ 13 jaar ca. 4 uur, 3 mnd.–12 jaar ca. 2,5 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
imipenem/cilastatine/relebactam hoort bij de groep carbapenems.
Groepsinformatie
ertapenem hoort bij de groep carbapenems.
Kosten
Kosten laden…Kosten
Kosten laden…Zie ook
Geneesmiddelgroep
Externe links
Zie ook
Geneesmiddelgroep
Indicaties
- bacteriële huidinfecties
- community-acquired pneumonie (CAP)
- urineweginfectie met weefselinvasie (pyelonefritis, acute prostatitis)