Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leqvio
(als Na-zout)
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1,5 ml (= 284 mg)
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Waylivra (als Na-zout) Aanvullende monitoring Swedish Orphan Biovitrum (Nederland) B.V.
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 190 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1,5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd. Een PCSK9-remmer heeft alleen een plaats in de behandeling bij hoog-risicopatiënten (familiaire heterozygote hypercholesterolemie, secundaire preventie) als toevoeging aan de combinatie van een maximaal te verdragen statine + ezetimibe, indien hiermee onvoldoende effect wordt bereikt.
Inclisiran verlaagt het (LDL-)cholesterol, een effect op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld. Door de geringe ervaring met inclisiran is het mogelijk dat zeldzame bijwerkingen nog niet aan het licht zijn gekomen.
Aan de vergoeding van inclisiran zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
De behandeling van familiair chylomicronemiesyndroom (FCS) richt zich op het verlagen van de plasmatriglyceriden in het bloed met als doel acute pancreatitis te voorkomen. Bij zeer hoge plasmaconcentraties is de eerste stap het verlagen van plasmatriglyceriden middels een vetarm dieet (MCT-dieet) en op proef een behandeling met een fibraat. Indien dit leidt tot onvoldoende verlaging van de triglyceridenspiegel dan kan volanesorsen worden ingezet om de triglyceridenwaarden te laten dalen. Vanwege het risico op ernstige trombocytopenie en potentieel ernstige bloedingen dienen de bloedplaatjeswaarden gedurende de behandeling met volanesorsen iedere twee weken, of indien daar aanleiding toe is, vaker te worden gemonitord.
Aan de vergoeding van volanesorsen zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie:
- in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering en eventueel andere lipidenverlagende behandelingen, als de LDL-streefwaarde niet bereikt wordt;
- als monotherapie of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Als aanvulling op het dieet bij volwassenen met genetisch bevestigd familiair chylomicronemiesyndroom (FCS) met een hoog risico op pancreatitis, als een dieet en triglyceridenverlagende behandeling onvoldoende effect hebben.
Doseringen
Primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
Subcutaan: 284 mg per keer, vervolgens na 3 maanden dosis herhalen en daarna elke 6 maanden.
Verminderde nierfunctie (incl. ernstige nierinsufficiëntie en terminaal nierfalen): Geen dosisaanpassing nodig. Er is beperkte ervaring bij een ernstig verminderde nierfunctie; inclisiran voorzichtig toepassen. Het effect van hemodialyse is niet onderzocht. Hemodialyse minimaal 72 uur na toediening van inclisiran uitvoeren, omdat inclisiran deels renaal wordt geklaard.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Inclisiran is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); met voorzichtigheid toepassen.
Overstappen van een PCSK9-remmer: Inclisiran kan direct na de laatste dosis van de PCSK9-remmer worden toegediend. De fabrikant adviseert inclisiran binnen 2 weken na de laatste dosis van de PCSK9-remmer toe te dienen om de verlaging van het LDL-cholesterol in stand te houden.
Vergeten dosis: Binnen 3 maanden na een gemiste dosis deze alsnog toedienen en vervolgens het oorspronkelijke schema volgen. Als de gemiste dosis langer dan 3 maanden geleden is, het toedieningsschema opnieuw opstarten.
Toediening: De injectie subcutaan toedienen in buik, dijbeen of bovenarm; niet toedienen in gebieden met een actieve huidaandoening of -letsel, zoals zonnebrand, huiduitslag, ontsteking of infectie.
Doseringen
Controleer vóór aanvang van de behandeling het trombocytenaantal. Bij een trombocytenaantal < 140 × 109/l na ca. een week nogmaals meten. Als het trombocytenaantal < 140 × 109/l blijft, dan de behandeling niet starten, zie ook de rubriek Contra-indicaties. Tijdens de behandeling minimaal elke 2 weken het trombocytenaantal meten, zie voor dosisaanpassing en controle op basis van het trombocytenaantal tabel 1. Het hervatten van de behandeling bij patiënten bij wie de behandeling is onderbroken of stopgezet en bij wie het trombocytenaantal is toegenomen ≥ 100 × 109/l zorgvuldig afwegen in overleg met een hematoloog.
Familiair chylomicronemiesyndroom
Volwassenen (incl. ouderen)
Subcutaan: begindosering 285 mg 1×/week gedurende 3 maanden, daarna de toedieningsfrequentie verlagen naar 285 mg 1×/2 weken. Deze behandeling staken bij een verlaging van de serumtriglyceriden van < 25% of als het serumtriglyceridengehalte niet daalt tot onder 22,6 mmol/l na 3 maanden van behandeling met 285 mg 1×/week. Overweeg een verhoging van de toedieningsfrequentie naar 285 mg 1×/week bij onvoldoende verlaging van de serumtriglyceriden na 6 maanden van behandeling, mits het trombocytenaantal binnen het normale bereik ligt. Bij onvoldoende extra daling van de triglyceriden na 9 maanden van gebruik van de hogere toedieningsfrequentie (285 mg 1×/week) de toedieningsfrequentie opnieuw verlagen naar 285 mg 1×/2 weken.
Aantal trombocyten (× 109/l) |
Dosis (285 mg) |
Controlefrequentie trombocytenaantal |
Normaal (≥ 140) |
Startdosis: wekelijks Na 3 maanden: elke 2 weken |
Elke 2 weken |
100–139 |
Elke 2 weken |
Wekelijks |
75–99 |
Onderbreek de behandeling gedurende ≥ 4 weken en hervat bij een trombocytenaantal ≥ 100 × 109/l |
Wekelijks |
50–74 |
Onderbreek de behandeling gedurende ≥ 4 weken en hervat bij een trombocytenaantal ≥ 100 × 109/l |
Elke 2–3 dagen |
< 50 |
Deze behandeling staken; een glucocorticoïd geven wordt aanbevolen. |
Dagelijks |
Verminderde nierfunctie: Bij licht tot matig verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de startdosering nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie zijn er geen gegevens; controleer deze patiënten extra.
Verminderde leverfunctie: De verwachting is, ondanks dat er geen gegevens zijn bij deze patiëntengroep, dat een dosisaanpassing niet nodig is omdat volanesorsen niet wordt gemetaboliseerd via CYP-450.
Een vergeten dosis mag binnen 48 uur nog toegediend worden, daarna niet meer.
Toediening
- De injectie subcutaan toedienen in de buik, het bovenste deel van het dijbeen of de buitenkant van de bovenarm; niet toedienen in de taille of andere plaatsen waar druk of wrijving van kleding kan optreden. Tevens niet toedienen in een tatoeage, moedervlek, bloeduitstorting, huiduitslag of op gevoelige, rode, harde, gekneusde, beschadigde, verbrande of ontstoken huid. De injectieplaats afwisselen.
- De injectie op een vaste dag van de week toedienen.
- De injectie minimaal 30 min vóór toediening uit de koelkast halen om deze op kamertemperatuur te laten komen; gebruik geen andere opwarmingsmethode.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): voorbijgaande reacties op de injectieplaats zoals pijn, erytheem, huiduitslag.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): afname van het trombocytenaantal (bij 29% van de patiënten), trombocytopenie (bij 21%). Hoofdpijn. Spierpijn. Koude rillingen. Reacties op de injectieplaats (bij 80%) zoals erytheem, pijn, zwelling, oedeem, jeuk, induratie, kneuzingen, verbleking of verkleuring.
Vaak (1-10%): leukopenie, lymfopenie, eosinofilie, immuuntrombocytopenische purpura, spontaan hematoom. Immunisatiereactie, overgevoeligheid, serumziekte-achtige reactie. Diabetes mellitus. Slapeloosheid. Hypo-esthesie, (pre)syncope, retinale migraine, duizeligheid, tremor. Conjunctivale bloeding, wazig zien. Hematoom, hypertensie, bloeding, opvliegers. Neusbloeding, hoesten, dyspneu, verstopte neus, faryngeaal oedeem, piepende ademhaling. Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, opgezette buik, dyspepsie, tandvleesbloeding, mondbloeding, tandvleeszwelling, oorspeekselkliervergroting. Erytheem, huiduitslag, urticaria, petechiën, ecchymose, papula, hypertrofie van de huid, jeuk, hyperhidrose, nachtzweten, opzwellend gezicht. Gewrichtspijn, (perifere) artritis, musculoskeletale pijn, pijn in: extremiteit, rug, kaak, nek; spierspasmen, gewrichtsstijfheid, myositis. Hematurie, proteïnurie. Vermoeidheid, asthenie, koorts, malaise, griepachtige ziekte, oedeem, niet-cardiale pijn op de borst. Andere reacties op de injectieplaats zoals hematoom, urticaria, warmte, droogheid, bloeding, blaasjes, irritatie, ontsteking, paresthesie, massavorming, korstjes en papula. Stijging van de leverenzymwaarden, INR, bloedcreatinine en de bloedureumconcentratie, daling van de creatinineklaring, het hemoglobine en aantal witte bloedcellen.
Verder zijn gemeld: stijging van LDL-cholesterol (meestal binnen het normale bereik). Vorming van antistoffen tegen het geneesmiddel (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Interacties
Inclisiran is geen substraat voor reguliere geneesmiddeltransporteiwitten en is naar verwachting geen substraat voor cytochroom-P450.
Inclisiran is geen remmer of inductor van cytochroom-P450 of reguliere geneesmiddeltransporteiwitten.
Op basis van beperkte gegevens wordt geen klinisch relevante interactie verwacht met statinen (bv. atorvastatine, rosuvastatine).
Interacties
Overweeg staken van de behandeling met een trombocytenaggregatieremmer, NSAID of anticoagulans bij een trombocytenaantal < 75 × 109/l. Staak deze middelen bij een trombocytenaantal < 50 × 109/l.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij supratherapeutische dosering geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens (volanesorsen en metabolieten). Ja, volanesorsen in zeer kleine hoeveelheden, bij dieren.
Farmacologisch effect: Systemische blootstelling van de zuigeling aan volanesorsen is onwaarschijnlijk vanwege de lage orale biologische beschikbaarheid. Een nadelig effect (van bv. de metabolieten) bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Volgens de fabrikant: het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- chronische of onverklaarde trombocytopenie. Behandeling niet starten bij een trombocytenaantal < 140 × 109/l.
Waarschuwingen en voorzorgen
Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) en bij kinderen (< 18 jaar).
Waarschuwingen en voorzorgen
Trombocytopenie: Gebruik van volanesorsen kan het trombocytenaantal verlagen. Bij een lichaamsgewicht < 70 kg is de kans op trombocytopenie mogelijk groter. Controleer alle patiënten regelmatig op trombocytopenie, zie ook de rubrieken Dosering, Interacties en Contra-indicaties. Instrueer de patiënt om verschijnselen van een bloeding zoals petechiën, spontane bloeduitstorting, subconjuctivale bloeding en andere ongebruikelijke bloedingen (incl. een bloedneus, tandvleesbloeding, bloed in de ontlasting of een ongewoon zware menstruatie), nekstijfheid, ongewone ernstige hoofdpijn of langdurig bloedverlies direct aan de voorschrijver te melden.
Niertoxiciteit: Controleer elke 3 maanden op aanwijzingen van niertoxiciteit met een urineteststrip. Bij een positieve beoordeling een uitgebreidere evaluatie van de nierfunctie uitvoeren, waaronder bepaling van het serumcreatinine en verzameling van 24-uursurine om proteïnurie te kwantificeren en de creatinineklaring te beoordelen. Staak de behandeling bij proteïnurie ≥ 500 mg/24 uur of bij een toename van het serumcreatinine ≥ 26,5 micromol/l (0,3 mg/dl), dus dat is > ULN of bij een geschatte creatinineklaring (met de CKD-EPI-vergelijking) van ≤ 30 ml/min/1,73 m². Staak de behandeling tevens bij klinische verschijnselen van een verminderde nierfunctie in afwachting van eerder genoemde analyses ter bevestiging.
Levertoxiciteit: Controleer elke 3 maanden op levertoxiciteit middels bepaling van serumleverenzymen en bilirubine. Staak de behandeling bij een enkele toename van ALAT of ASAT > 8× ULN of een toename van > 5× ULN die ≥ 2 weken aanhoudt, of een lagere toename van ALAT of ASAT die gepaard gaat met een totaal bilirubine > 2× ULN of INR > 1,5. Staak de behandeling tevens bij klinische verschijnselen van een verminderde leverfunctie of hepatitis.
Immunogeniciteit en ontsteking: Controleer iedere 3 maanden de erytrocytenbezinkingssnelheid voor het monitoren van ontstekingen. In klinische onderzoeken is ontwikkeling van antistoffen tegen het geneesmiddel gemeld, zonder bewijs voor klinische gevolgen voor de werking of bijwerkingen (maar gebaseerd op relatief weinig langetermijngegevens). Neem bij vermoeden van klinisch significante vorming van antistoffen tegen geneesmiddelen contact op met de fabrikant voor het testen op antistoffen.
Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een leverfunctiestoornis, ernstige nierfunctiestoornis en bij kinderen (< 18 jaar).
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met inclisiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met volanesorsen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Inclisiran is een klein interfererend ribonucleïnezuur ('small interfering ribonucleic acid'; 'siRNA') dat de translatie van proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-messenger RNA tot PCSK9 voorkomt. PCSK9 is een enzym dat een rol speelt bij de lipidenhomeostase in het bloed. Bij remming van dit enzym stijgt de recycling en expressie van LDL-cholesterol-receptoren op het celoppervlak van hepatocyten, waardoor de opname van LDL-cholesterol toeneemt en het LDL-cholesterolgehalte in het bloed afneemt.
Werking: binnen 14 dagen is er een duidelijke afname van het LDL-cholesterol.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur. |
| Overig | Bij een licht, matig en ernstig verminderde nierfunctie is de Cmax verhoogd met resp. een factor ca. 2,3, 2,0 en 3,3. De blootstelling (AUC) is hierbij verhoogd met resp. een factor ca. 1,6, 1,8 en 2,3. Ondanks de tijdelijk hogere plasmaconcentraties gedurende 48 uur is de verlaging in het LDL-cholesterol vergelijkbaar in alle groepen. |
| Overig | Bij licht (Child-Pughscore 5-6) en matig (Child-Pughscore 7-9) verminderde leverfunctie is de Cmax verhoogd met resp. ca. een factor 1,1 en 2,1; de AUC is verhoogd met resp. een factor ca. 1,3 en 2,0. Ondanks de tijdelijk hogere plasmaconcentraties is de verlaging in het LDL-cholesterol vergelijkbaar tussen patiënten met een normale en een licht verminderde leverfunctie. Bij een matig verminderde leverfunctie zijn PCSK9-niveau's op baseline duidelijk lager en de verlaging in LDL-cholesterol beperkter dan bij een normale leverfunctie. Inclisiran is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. |
| V d | ca. 7 l/kg. |
| Metabolisering | vnl. door nucleasen tot kortere niet actieve nucleotiden van verschillende lengtes. |
| Eliminatie | 16% via de nieren. |
| T 1/2el | ca. 9 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Volanesorsen is een antisense oligonucleotide dat de vorming van het eiwit apoC-III remt. Het bindt selectief aan het apoC-III messenger RNA (mRNA) waardoor dit mRNA wordt afgebroken, hierdoor wordt de translatie van het apoC-III eiwit voorkomen. ApoC-III is een eiwit dat zowel het triglyceridenmetabolisme reguleert als de klaring van chylomicronen en andere triglyceriderijke lipoproteïnen door de lever. Remming van apoC-III kan leiden tot een verlaging van de triglyceriden, chylomicrontriglyceriden, het totaal cholesterol, non-HDL cholesterol en apoB-48 en een verhoging van het LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en apoB.
Werking: maximale triglyceridendaling na 12 weken met een significante vermindering van de triglyceriden gedurende 52 weken.
Kinetische gegevens
| F | ca. 80%, waarschijnlijk hoger. |
| T max | 2-4 uur. |
| V d | 4,7 l/kg (bij FCS-patiënten). |
| Eiwitbinding | > 98%. |
| Metabolisering | door endonucleasen in het weefsel tot kortere oligonucleotiden, die vervolgens door exonucleasen worden gemetaboliseerd. |
| Eliminatie | ca. 26% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (< 3% binnen 24 uur), ca. 55% als 5 tot 7 kortere oligonucleotide-metabolieten. Volanesorsen wordt waarschijnlijk niet geëlimineerd door hemodialyse vanwege de snelle opname in de cellen. |
| T 1/2el | ca. 2-5 weken. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
inclisiran hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.
Groepsinformatie
volanesorsen hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.