Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Yervoy XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, flacon 40 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Alymsys XGVS Aanvullende monitoring Xiromed

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 16 ml

Avastin XGVS Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 16 ml

Aybintio XGVS Aanvullende monitoring Samsung Bioepis NL

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 16 ml

Mvasi XGVS Amgen bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 16 ml

Oyavas XGVS Aanvullende monitoring Samsung Bioepis NL

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 16 ml

Vegzelma XGVS Aanvullende monitoring Celltrion Healthcare

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 16 ml

Zirabev XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 16 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de adviezen over ipilimumab van de commisie BOM de nvmo.org.

Zie voor de behandeling van melanoom, niercelcarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom en colorectaal carcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM op nvmo.org (onder bevacizumab).

Voor de behandeling van colorectaal carcinoom, borstkanker, niet-kleincellig longcarcinoom , niercelcarcinoom, epitheliaal ovariumcarcinoom en cervixcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom in een gevorderd stadium

als monotherapie of in combinatie met nivolumab bij volwassenen en kinderen van ≥ 12 jaar;

Gevorderd niercelcarcinoom (RCC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met een intermediair/ongunstig risicoprofiel.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

in combinatie met nivolumab en chemotherapie die platinum bevat, als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met tumoren zónder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.

Inoperabel maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen.

Gemetastaseerd mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC)

in combinatie met nivolumab na eerdere behandeling met chemotherapie die fluoropyrimidine bevat, bij volwassenen.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling van inoperabel, gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd OSCC met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%, bij volwassenen.

Indicaties

Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom

in combinatie met chemotherapie die een fluoropyrimidine bevat.

Gemetastaseerd mammacarcinoom

als eerstelijnsbehandeling in combinatie met paclitaxel of capecitabine; de combinatie met capecitabine alleen geven als andere chemotherapie, waaronder taxanen en antracyclinen, niet geschikt is én als in de voorafgaande 12 maanden niet behandeld is met taxanen en antracyclinen.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Eerstelijnsbehandeling van niet-reseceerbaar, gevorderd, gemetastaseerd of gerecidiveerd NSCLC van het niet-plaveiselcel type:
- in combinatie met chemotherapie die platina bevat;
- bij epidermale groeifactorreceptor(EGFR)-activerende mutaties; in combinatie met erlotinib .

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC)

als eerstelijnsbehandeling in combinatie met interferon α-2a.

Epitheliaal ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom

als eerstelijnsbehandeling bij gevorderde ziekte; in combinatie met carboplatine en paclitaxel;
bij een eerste recidief van platina-gevoelige ziekte in combinatie met carboplatine en gemcitabine óf in combinatie met carboplatine en paclitaxel bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met VEGF-remmende of VEGF-receptor bindende middelen (incl. bevacizumab);
bij platina-resistente en recidiverende ziekte in combinatie met paclitaxel, topotecan of doxorubicine (in gepeg. lipos.), bij patiënten die eerder maximaal twee chemotherapiekuren hebben ontvangen én die niet eerder zijn behandeld met VEGF-remmende of VEGF-receptorbindende middelen (incl. bevacizumab).

Aanhoudend, recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom

in combinatie met paclitaxel en cisplatine, óf als alternatief daarvoor paclitaxel en topotecan, bij patiënten die geen platinabevattende behandeling kunnen ontvangen.

Doseringen

Indien gespecificeerd voor de indicatie, voorafgaand aan de behandeling testen op aanwezigheid van PD-L1-expressie.

Premedicatie tegen infusiereacties kan nodig zijn.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 50 kg

Monotherapie: Inductieschema: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, gedurende 4 cycli. Geef het volledige schema, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Na voltooiing van de inductietherapie de tumorrespons evalueren.

Combinatietherapie: Eerste fase: i.v. 3 mg ipilimumab/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg, elke 3 weken, met een totaal van 4 doses.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij de 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt.

Kinderen ≥ 12 jaar met lichaamsgewicht < 50 kg

Monotherapie: Inductieschema: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, met een totaal van 4 doses. Geef het volledige schema geven, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Na voltooiing van de inductietherapie de tumorrespons evalueren.

Combinatietherapie: Eerste fase: i.v. 3 mg ipilimumab/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg, elke 3 weken, met een totaal van 4 doses.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 3 mg/kg elke 2 weken óf 6 mg/kg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij 3 mg/kg elke 2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatietherapie (bij 6 mg/kg elke 4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of niet te verdragen toxiciteit optreedt.

Niercelcarcinoom (RCC) of MMR of MSI-H colorectaalcarcinoom (CRC)

Volwassenen

Eerste fase: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab (3 mg/kg), elke 3 weken, met een totaal van 4 doses.

Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. Deze tweede fase start 3 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab en chemotherapie die platinum bevat, elke 3 weken. Na afronden van 2 cycli chemotherapie de behandeling voortzetten met 1 mg ipilimumab/kg elke 6 weken en 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling vootzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met i.v. 3 mg/kg nivolumab elke 2 weken óf i.v. 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd; er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik bij eerstelijns RCC- NSCLC-, dMMR of MSI-H CRC-patiënten ≥ 75 jaar.

Verminderde nierfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte leverfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (transaminasen ≥ 5 × ULN ('upper limit of normal') of bilirubine > 3 × ULN) vanwege onvoldoende gegevens.

Ernstige bijwerkingen: bij immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig zijn verdere behandeling uit te stellen of te staken; dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Zie voor richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (gastro-intestinaal, hepatisch, dermaal, neurologisch, andere orgaansystemen (met nefritis, pneumonitis, pancreatitis, niet-infectieuze myocarditis) de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubriek 4.2, tabellen 3A en 3B (monotherapie) en 3C (combinatietherapie; eerste en tweede fase)), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

Ipilimumab met of zonder verdunning toedienen via een i.v.-infuus gedurende 30 minuten;
De infusievloeistof kan worden verdund (NaCl 0,9% of glucose 5%) tot een concentratie van 1–4 mg/ml;
Bij combinatie met nivolumab of nivolumab + chemotherapie: nivolumab als eerste toedienen, gevolgd door ipilimumab en daarna chemotherapie op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters.
Niet toedienen als bolusinjectie.

Doseringen

Dosisvermindering vanwege bijwerkingen wordt niet aanbevolen; staak zo nodig (al dan niet tijdelijk) de behandeling.

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

5 mg/kg of 10 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken óf 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken; in combinatie met chemotherapie die een fluoropyrimidine bevat. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Gemetastaseerd mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

10 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken óf 15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken; in combinatie met paclitaxel#doseringen of capecitabine#doseringen. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

In combinatie met platinabevattende chemotherapie: 7,5 óf 15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken; gedurende 6 behandelkuren. Daarna doorbehandelen met bevacizumab als monotherapie, dit voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

In combinatie met erlotinib: bij (aangetoonde) EGFR-activerende mutaties, in combinatie met erlotinib#doseringen: 15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken. Deze behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

10 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Eerstelijnsbehandeling van gevorderd epitheliaal ovarium-, tuba-, of primair peritoneaal carcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken; in combinatie met carboplatine#doseringen en paclitaxel#doseringen gedurende 6 behandelkuren. Daarna de behandeling als bevacizumab monotherapie voortzetten tot maximaal 15 maanden of tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Behandeling van platina-gevoelig recidief van gevorderd epitheliaal ovarium-, tuba-, of primair peritoneaal carcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken; in combinatie met carboplatine#doseringen en gemcitabine#doseringen gedurende 6 tot 10 behandelkuren óf in combinatie met carboplatine en paclitaxel#doseringen gedurende 6 tot 8 behandelkuren. Daarna de behandeling als bevacizumab monotherapie voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Platina-resistent recidiverend epitheliaal ovarium-, tubu-, of primair peritoneaal carcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

10 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken; wanneer gecombineerd met topotecan#doseringen dan is de dosering bevacizumab 15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Aanhoudend, recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

15 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie: er kan geen doseringsadvies gegeven worden vanwege het ontbreken van gegevens.

Toediening

De flacon niet schudden.
Toedienen als intraveneuze infusie.
Het concentraat verdunnen (géén glucose-oplossingen) tot een uiteindelijke concentratie van 1,4–16,5 mg/ml. Toedienen als intraveneuze infusie, de aanvangsdosis in 90 minuten volgend op chemotherapie; als deze goed wordt verdragen, de tweede infusie eventueel in 60 min toedienen; als deze ook goed wordt verdragen, de daarop volgende infusies eventueel in 30 min toedienen.

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen van ipilimumab hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (>10%): verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, buikpijn. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn. Vermoeidheid, injectieplaatsreactie, koorts, oedeem, pijn.

Vaak (1-10%): sepsis, urineweginfectie, luchtweginfectie. Tumorpijn. Anemie, lymfopenie, trombocytopenie, neutropenie. Hypopituïtarisme (incl. hypofysitis), hypothyroïdie. Dehydratie, hypokaliëmie, gewichtsverlies, hyponatriëmie. Verwardheid, depressie. Perifere (sensorische) neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie, hersenzenuwneuropathie, hersenoedeem, Wazig zien, oogpijn. Aritmie, atriumfibrilleren. Hypotensie, blozen, opvlieger. Dyspneu, hoesten, allergische rinitis. Gastro-intestinale bloeding, colitis, gastro-oesofageale refluxziekte, mucositis, gastro-enteritis, stomatitis. Verminderde leverfunctie. Dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, eczeem, alopecia, nachtzweten, droge huid. Artralgie, myalgie, spierspasmen, artritis. Nierfalen. Koude rillingen, asthenie, influenza-achtige ziekte. Stijging ALAT, ASAT, AF, bilirubine en lipase in het bloed.

Soms (0,1-1%): septische shock, pneumonie. Paraneoplastisch syndroom. Hemolytische anemie, eosinofilie. Overgevoeligheid. Bijnierinsufficiëntie (incl. secundaire), hyperthyroïdie, hypogonadisme. Alkalose, hypofosfatemie, tumorlysissyndroom, hypocalciëmie. Verandering in psychische toestand, verminderd libido. Guillain-Barré-syndroom, (aseptische) meningitis, encefalitis, syncope, ataxie, tremor, myoclonus, dysartrie. Uveïtis, glasvochtbloeding, iritis, oogoedeem, blefaritis, conjunctivitis. Vasculitis, angiopathie, perifere ischemie, orthostatische hypotensie. Respiratoir falen, acute ademhalingsnoodsyndroom, longinfiltraat, pulmonaal oedeem, pneumonitis. Gastro-intestinale perforatie, dikkedarmperforatie, intestinale perforatie, peritonitis, diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, maagulcus, dikkedarmulcus, oesofagitis, ileus, proctitis. Leverfalen, hepatitis, hepatomegalie, geelzucht. Toxische epidermale necrolyse, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie, haarkleurverandering. Polymyalgia rheumatica, myositis, spierzwakte. Nefritis, niertubulus acidose, hematurie, niet-infectieuze cystitis, proteïnurie. Amenorroe. Orgaanfalen, systemische ontstekingsreactiesyndroom, infusiegerelateerde reactie. Stijging γ-GT, creatinine, amylase en TSH in het bloed. Daling cortisol, corticotrofine, testosteron in het bloed. Antinucleaire antistof positief.

Zelden (0,01-0,1%): (auto-immuun) thyroïditis, Diabetes mellitus type I, diabetische ketoacidose. Myasthenia gravis. Vogt-Koyanagi-syndroom, sereuze netvliesloslating. Erythema multiforme, psoriasis, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Polymyositis. Daling TSH, thyroxine in het bloed. Abnormale waarde prolactine in het bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie.

Verder zijn gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose. Afstoting van solide orgaantransplantaat. Myelitis. Pemfigoïd.

In combinatie met nivolumab, met of zonder chemotherapie

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie, neutropenie. Hypothyroïdie. Verminderde eetlust, hyperglykemie, hypoglykemie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hoesten, dyspneu. Diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, obstipatie. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn, artralgie. Vermoeidheid, koorts, (perifeer) oedeem. Stijging AF, ASAT, ALAT, totaal bilirubine, creatinine, amylase, lipase in het bloed. Hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypocalciëmie.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis, conjuctivitis. Eosinofilie. Infusiegerelateerde reactie (incl. cytokineafgiftesyndroom), overgevoeligheid. Hyperthyroïdie, thyroïditis, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, hypopituïtarisme, diabetes mellitus. Dehydratie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, gewichtsverlies. Perifere neuropathie. Wazig zien, droge ogen. Tachycardie, atriumfibrilleren. Hypertensie. Pneumonitis, longembolie, pleurale effusie, hoesten. Colitis, pancreatitis, stomatitis, gastritis, droge mond. Hepatitis. Alopecia, vitiligo, urticaria, droge huid, erytheem. Spierspasmen, spierzwakte, artritis. (Acuut) nierfalen. Niet-cardiale pijn op de borst, pijn, koude rillingen. Stijging γ-GT en TSH in het bloed. Hypernatriëmie, hypermagnesiëmie.

Soms (0,1-1%): febriele neutropenie. Diabetische ketoacidose. Metabole acidose. Polyneuropathie, peroneale zenuwverlamming, auto-immuun neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), encefalitis, myastenia gravis. Uveïtis, episcleritis. Myocarditis, (ventriculaire) aritmie, bradycardie. Duodenitis. Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, psoriasis. Polymyalgia rheumatica, myopathie, myositis (waaronder polymyositis). (Tubulo-interstitiële) nefritis.

Zelden (0,01-0,1%): aseptische meningitis. Sarcoïdose. Hypoparathyroïdie. Guillan-Barré-syndroom, neuritis, myelitis (incl. myelitis transversa). Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom, sereuze netvliesloslating. Darmperforatie. Toxische epidermale necrolyse, lichen sclerosus, andere lichenaandoeningen. Pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Spondyloartropathie, syndroom van Sjögren, rabdomyolyse. Niet-infectieuze cystitis.

Verder zijn gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose. Afstoting van solide orgaantransplantaat. Tumorlysissyndroom. Pericardiale aandoeningen.

Bijwerkingen

De frequenties waarmee bijwerkingen optreden, kunnen verschillen per indicatie. Verder zijn nog bijwerkingen mogelijk van de oncolytica waarmee bevacizumab kan worden gecombineerd. Zie hiervoor de afzonderlijke geneesmiddelteksten.

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (> 40%), veneuze trombo-embolie. Dyspneu, hoest, rinitis, bloedneus. Smaakstoornis, spraakstoornis (waaronder dysartrie, dysfonie), hoofdpijn, perifere sensorische neuropathie. Oogaandoening, tranenvloed. Anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Asthenie, vermoeidheid. Gewrichtspijn, spierpijn. Ovariumfalen. Exfoliatieve dermatitis, droge huid, huidverkleuring, gestoorde wondgenezing. Proteïnurie (soms door microangiopathische hemolytische anemie). Koorts, slijmvliesontsteking. Gewichtsverlies. Leukopenie, trombocytopenie, (febriele) neutropenie. Hypomagnesiëmie, hyponatriëmie.

Vaak (1-10%): supraventriculaire tachycardie, congestief hartfalen. Hypoxie. Arteriële trombo-embolie, cerebrovasculair accident, diepveneuze trombose, pulmonale embolie. Bloedingen (waaronder tumorgeassocieerde bloedingen zoals melena, rectale bloeding of longbloeding), hemoptoë. Sepsis, abces, cellulitis, urineweginfectie. Maag-darmperforatie, darmobstructie, ileus, buikpijn, andere gastro-intestinale stoornis. Fistels (ook buiten het maag-darmkanaal en soms leidend tot een fatale afloop). Syncope, slaperigheid, lethargie. Hand-voetsyndroom. Overgevoeligheid, infusiereactie. Spierzwakte, rugpijn, pijn in het bekken. Dehydratie. Anemie, lymfocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): necrotiserende fasciitis. Reversibel posterieur leuko-encefalopathie syndroom (RPLS). Anafylactische shock.

Zeer zelden (< 0,01%): hypertensieve encefalopathie.

Verder zijn gemeld: pulmonale hypertensie. Ernstige complicaties bij wondgenezing (waaronder anastomotische complicaties). Nasale septum perforatie. Osteonecrose van de kaak, niet-mandibulaire osteonecrose. Maagulcus. Galblaasperforatie. Aneurysma, arteriële dissectie, renale trombotische microangiopathie.

Bij een leeftijd > 65 jaar zijn trombo-embolische complicaties, hypertensie, proteïnurie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifere sensorische neuropathie, vermoeidheid en alopecia vaker gemeld.

Interacties

Vóór het starten van ipilimumab het gebruik van systemische corticosteroïden vermijden, omdat deze de farmacodynamische activiteit en doeltreffendheid van ipilimumab verstoren. Ná de start van de behandeling met ipilimumab kunnen (hoog-gedoseerde) corticosteroïden echter nuttig zijn voor de bestrijding van immuungerelateerde bijwerkingen; daarna de corticosteroïden geleidelijk (gedurende ten minste 1 maand) afbouwen.

Aangezien gastro-intestinale bloeding een bijwerking is van ipilimumab patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken nauwkeurig controleren.

Gelijktijdig gebruik van vemurafenib wordt ontraden, wegens het optreden van graad 3-verhogingen van transaminasen en bilirubine. Bij toedienen van ipilimumab ná vemurafenib bij gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie komen graad-3 huidreacties vaker voor.

Interacties

Bij combinatie van bevacizumab en sunitinib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom kan microangiopathische hemolytische anemie (MAHA) optreden.

Bij gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom niet gelijktijdig gebruiken met anti-EGFR monoklonale antilichamen (zoals panitumumab en cetuximab), vanwege eerder bereiken van toxiciteit en verminderde progressie-vrije en/of totale overlevingsduur.

Bij combinatie met platina- of taxaanbevattende therapie is er meer kans op ernstige neutropenie (evt. met koorts), of een infectie (met of zonder ernstige neutropenie), waarbij soms fatale afloop is beschreven. Dit is voornamelijk gezien bij patiënten die deze therapieën kregen voor NSCLC en gemetastaseerde borstkanker.

Wees voorzichtig bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten, vanwege toename van de kans op osteonecrose van de kaak.

De werkzaamheid en veiligheid in combinatie met radiotherapie is niet vastgesteld. Voorafgaande bestraling kan een risicofactor zijn voor het ontstaan van fistels of een gastro-intestinale perforatie (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert in geleidelijk toenemende mate, tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken in het 3^e trimester (verhoogde incidentie van foetale sterfte, premature bevalling en zuigelingensterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij mensen, onvoldoende gegevens. Bij gebruik van bevacizumab (monotherapie of in combinatietherapie) zijn foetale afwijkingen gemeld. Bij dieren bij hogere doses schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, foetale absorptie).

Farmacologisch effect: Gebruik van anti-VEGF middelen kunnen de embryonale en foetale ontwikkeling negatief beïnvloeden; het zou kunnen leiden tot miskramen, hypertensie en pre-eclampsie.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Raad een vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van eicellen, omdat bevacizumab tot verminderde vruchtbaarheid (meestal reversibel) kan leiden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende ten minste zes maanden na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van ipilimumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Het is echter bekend dat IgG-antilichamen worden uitgescheiden in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens én gedurende ten minste zes maanden ná de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Van dit middel zijn geen relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor muriene eiwitten.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiopulmonale bijwerkingen: bij de combinatie met nivolumab zijn cardiale bijwerkingen (atriumfibrillatie en ventriculaire aritmieën) en longembolieën gezien. Controleer voortdurend én tot ten minste 5 maanden na de therapie nauwgezet op cardiale en pulmonale bijwerkingen. Controleer vóór aanvang en regelmatig tijdens de behandeling op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen wijzen op verstoringen van de water- en elektrolytenbalans. Staak de combinatiebehandeling bij levensbedreigende of opnieuw optredende, ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen.

Controleer vóór elke dosis de schildklierfunctie en waarden van levertransaminasen en bilirubine. Wees voorzichtig bij uitgangswaarden vóór aanvang van de behandeling van transaminasen ≥ 5× ULN ('upper limit of normal') of bilirubine > 3× ULN.

Immuungerelateerde bijwerkingen: niet gebruiken bij ernstige actieve auto-immuunziekten, omdat verdere immuunactivering snel levensbedreigend kan worden. Wees voorzichtig bij auto-immuunziekten in de voorgeschiedenis. Controleer voortdurend tijdens én tot ten minste 5 maanden na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (m.n. pneumonitis, colitis, gastro-intestinale perforatie, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hypopituïtarisme, hyper- of hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, diabetes mellitus I, diabetische ketoacidose), spiertoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse), huiduitslag en verder pancreatitis, uveïtis (incl. syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada), neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis en sarcoïdose). Bij optreden van immuungerelateerde bijwerkingen is vroege diagnose en adequate behandeling essentieel om de kans op levensbedreigende complicaties te minimaliseren. Tenzij een alternatieve oorzaak is vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, stijging van leverenzymwaarden, huiduitslag en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd worden beschouwd. Bij optreden van diarree of colitis ontlastingsonderzoek uitvoeren om infectieuze (zoals door cytomegalovirus (CMV)) of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking een dosis uitstellen of de behandeling staken en hoog-gedoseerde corticosteroïden toedienen met in sommige gevallen de toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie; profylactische antibiotica tegen opportunistische infecties wordt hierbij aanbevolen. Bij corticosteroïd-refractaire colitis eerst andere oorzaken (zoals infectie met/reactivering van CMV of andere virale, bacteriële en parasitaire oorzaak) uitsluiten voordat toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie aan het corticosteroïd wordt overwogen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste één maand. Ipilimumab (en nivolumab) niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en van iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. Voor specifieke aanbevelingen bij immuungerelateerde bijwerkingen en informatie over de ernst en mediane tijd tot optreden ervan zie de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubrieken 4.2, 4.4, 4.8). Staak de behandeling bij optreden van ernstige infusiereacties. Hematofagische histiocytose is gemeld gerelateerd aan ipilimumab, meestal tijdens of na eerdere behandeling met een PD-1 of PD-L1 remmer; in het algemeen is een behandeling met corticosteroïden afdoende.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn verder niet of onvoldoende onderzocht bij:

verminderde lever- of nierfunctie;
kinderen < 12 jaar;
in combinatie met nivolumab bij kinderen < 18 jaar, behalve bij kinderen ≥ 12 jaar met melanoom;
oculair melanoom, primair CNS melanoom, mucosaal melanoom;
actieve hersenmetastasen;
aanwezige infectie met HIV, hepatitis B of C;
RCC: patiënten met (een voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, een actieve auto-immuunziekte of systemische behandeling met immunosuppressiva;
NSCLC: patiënten met (een voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, systemische behandeling met immunosuppressiva, die eerder zijn behandeld voor gevorderde ziekte of met tumoren met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties;
MPM: patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële longziekte, actieve auto-immuunziekte, systemische behandeling met immunosuppressiva en hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of behandeld met stereotaxische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór incusie in de studie);
dMMR of MSI-H CRC: patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, actieve auto-immuunziekte of systemische behandeling met immunosuppressiva;
OSCC: patiënten met een 'baseline performance score' ≥ 2, voorgeschiedenis van hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, systemische behandeling met immunosuppressiva of een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wegens de negatieve invloed op de wondgenezing (incl. anastomotische complicaties), de behandeling niet beginnen binnen een maand na een operatie of totdat de wond genezen is.

Overweeg in verband met het risico op osteonecrose van de kaak een gebitsonderzoek en eventueel preventieve tandheelkunde vóór aanvang van de behandeling en vermijd tijdens de behandeling invasieve tandheelkundige ingrepen.

Vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling controleren op proteïnurie. Staak de behandeling definitief bij optreden van een graad 4-proteïnurie (nefrotisch syndroom).

Hypertensie komt zeer vaak voor. Vóór de start van de behandeling moet een reeds bestaande hypertensie adequaat onder controle zijn. Gebruik géén diuretica als antihypertensivum als ook cisplatine wordt gegeven. Controleer regelmatig tijdens de therapie de bloeddruk en staak de behandeling als deze niet meer onder controle gehouden kan worden om hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie te voorkómen.

Afname van de linkerventrikel ejectiefractie tot aan symptomatisch hartfalen is gemeld. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor hartfalen en bij bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Er is meer kans op hartfalen bij de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom indien is voorbehandeld met antracyclinen of radiotherapie op de linker borstwand.

Arteriële en veneuze trombo-embolie kunnen optreden. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie, diabetes mellitus of een leeftijd > 65 jaar. Bij de behandeling van cervixcarcinoom met bevacizumab in combinatie met paclitaxel en cisplatine is er meer kans op veneuze trombo-embolische complicaties. De behandeling definitief staken bij arteriële trombo–embolische complicaties en bij graad 4 veneuze trombo-embolische reacties (zoals een longembolie).

Gebruik van bevacizumab gaat gepaard met meer kans op bloedingen, vooral tumor-geassocieerde bloedingen. Wees voorzichtig bij een aangeboren bloedingsneiging, verworven coagulopathie, onbehandelde hersenmetastasen en bij behandeling met anticoagulantia voor de start van de behandeling. Bij een ontsteking in de buikholte is er meer kans op gastro-intestinale bloedingen. Patiënten met NSCLC en een recente pulmonale bloeding/hemoptoë niet behandelen met bevacizumab. De behandeling definitief staken bij ≥ graad 3-bloedingen.

De kans op aneurysma en arteriële dissectie is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met bevacizumab is geïndiceerd.

Bij een ontsteking in de buikholte is er meer kans op een gastro-intestinale perforatie. Bij aanhoudend, recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom zijn gastro-intestinale perforaties gezien na voorafgaande bekkenbestraling.

Fistelvorming kan op verschillende momenten tijdens de behandeling optreden, variërend van binnen 1 week tot meer dan 1 jaar na de start ervan, maar meestal binnen 6 maanden. De meeste fistels binnen het maag-darmkanaal treden op bij de behandeling van gemetastaseerd niercelkanker of colorectaal carcinoom en bij ovariumcarcinoom (incidentie ca. 2–3%). Fistels die buiten het maag-darmkanaal gevormd worden zijn o.a. bronchopleurale fistels, fistels van galblaas, blaas of het vrouwelijk geslachtsorgaan. Bij de behandeling van aanhoudend, recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom kunnen bijvoorbeeld fistels tussen maag-darmkanaal en vagina voorkomen (incidentie ca. 8%); hier is meer kans op bij voorafgaande bekkenbestraling. Mogelijk is er tevens sprake van een darmobstructie en is operatief ingrijpen noodzakelijk. De behandeling definitief staken bij elke soort graad 4-fistels.

Controleer tijdens en na de toediening nauwlettend op overgevoeligheids- of infusiereacties (waaronder anafylactische shock). Indien een reactie optreedt, de infusie staken en een passende behandeling geven. Systematische premedicatie is niet vereist.

Necrotiserende fasciitis komt zelden voor, maar kan fataal verlopen. De aandoening is meestal secundair aan complicaties bij wondgenezing, maag-darmperforatie of vorming van fistels. Bij de eerste tekenen van de aandoening de behandeling met bevacizumab staken en gepaste (operatieve) maatregelen nemen.

Bij symptomen van reversibel posterieur leuko-encefalopathie syndroom (hoofdpijn, veranderde gemoedstoestand, convulsies, visuele stoornissen, met of zonder hypertensie) de behandeling staken en een MRI van de hersenen maken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van een herstart met bevacizumab na bevestiging van RPLS en verbetering van de daarbij behorende klachten.

Niet onderzocht: de veiligheid en werkzaamheid bij een nier- of leverfunctiestoornis, bij gelijktijdige radiotherapie en bij kinderen < 18 jaar zijn niet onderzocht.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ipilimumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Volledig humaan monoklonaal antilichaam (IgG1κ), geproduceerd in een cellijn van ovariumcellen van de Chinese hamster. Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) is een negatieve regulator van T-celactivering. Ipilimumab is een T-cel-stimulator die specifiek het remmende signaal van CTLA-4 blokkeert, wat leidt tot T-cel activatie, proliferatie en lymfocyteninfiltratie in tumoren, met tumorceldood als gevolg.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,11 l/kg.
T _1/2el	ca. 15 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (IgG1), vervaardigd uit een zoogdiercellijn (Chinese hamsterovarium). Bevacizumab bindt zich aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), waardoor de binding van VEGF aan de receptoren VEGFR-1 (Flt-1) en VEGFR-2 (KDR) op het oppervlak van endotheelcellen belemmerd wordt. Remt hiermee de vorming van bloedvaten in tumoren en zodoende de tumorgroei.

Kinetische gegevens

Metabolisering	als endogeen IgG, dus via proteolytisch katabolisme in het gehele lichaam (incl. endotheelcellen).
Eliminatie	niet in de eerste plaats afhankelijk van lever of nieren.
T _1/2el	18–20 dagen. De binding aan (FcRn–)receptoren resulteert in een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

ipilimumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

Groepsinformatie

bevacizumab (intraveneus) hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.