Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Kaftrio
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Vertex Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: ivacaftor 37,5 mg, tezacaftor 25 mg en elexacaftor 50 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: ivacaftor 75 mg, tezacaftor 50 mg en elexacaftor 100 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Symkevi
Bijlage 2
Vertex Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: tezacaftor 50 mg en ivacaftor 75 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: tezacaftor 100 mg en ivacaftor 150 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. De standaardbehandeling bij patiënten bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen gericht op bestrijding van longinfecties en -ontstekingen (antibiotica), klaring van taaislijm (mucolytica) en verbetering van de voedingstoestand (calorierijke voeding, vitaminen en pancreasenzymsuppletietherapie). Verder wordt fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining aangeraden. Afhankelijk van het genotype van het CFTR-gen wordt het daarnaast aanbevolen een CFTR-modulator voor te schrijven.
Voor de behandeling van CF bij patiënten ≥ 6 jaar met ten minste één F508del mutatie in het CFTR-gen heeft ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in combinatie met ivacaftor de voorkeur ten opzichte van de andere CFTR-regulatoren én de standaard symptomatische behandeling. Voor de overige indicaties (d.w.z. CFTR-genmutaties zonder F508del-mutatie en patiënten < 6 jaar) kunnen de andere CFTR-regulatoren (lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie) worden voorgeschreven voor de indicaties waarvoor zij geregistreerd zijn. Zie hiervoor de bijlage 2-voorwaarden van de afzonderlijke CFTR-regulatoren.
Voor de behandeling van CF bij patiënten van ≥ 6 maanden met een specifieke 'gating'-mutatie (genoemd in bijlage 2) of een R117H mutatie in het CFTR-gen is er een therapeutische meerwaarde voor ivacaftor ten opzichte van standaard symptomatische behandeling.
Over het gebruik van CFTR-regulatoren is nog veel onzekerheid qua effectiviteit en veiligheid op lange termijn. Om doelmatig gebruik van de CFTR-regulatoren te stimuleren wordt er daarom geadviseerd om de behandeling regelmatig te evalueren aan de hand van de stopcriteria die worden gesteld in de kwaliteitsstandaard cystische fibrose.
Aan de vergoeding van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. De standaardbehandeling bij patiënten bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen gericht op bestrijding van longinfecties en -ontstekingen (antibiotica), klaring van taaislijm (mucolytica) en verbetering van de voedingstoestand (calorierijke voeding, vitaminen en pancreasenzymsuppletietherapie). Verder wordt fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining aangeraden. Afhankelijk van het genotype van het CFTR-gen wordt het daarnaast aanbevolen een CFTR-modulator voor te schrijven.
Voor de behandeling van CF bij patiënten ≥ 6 jaar met ten minste één F508del mutatie in het CFTR-gen heeft ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in combinatie met ivacaftor de voorkeur ten opzichte van de andere CFTR-regulatoren én de standaard symptomatische behandeling. Voor de overige indicaties (d.w.z. CFTR-genmutaties zonder F508del-mutatie en patiënten < 6 jaar) kunnen de andere CFTR-regulatoren (lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie) worden voorgeschreven voor de indicaties waarvoor zij geregistreerd zijn. Zie hiervoor de bijlage 2-voorwaarden van de afzonderlijke CFTR-regulatoren.
Voor de behandeling van CF bij patiënten van ≥ 6 maanden met een specifieke 'gating'-mutatie (genoemd in bijlage 2) of een R117H mutatie in het CFTR-gen is er een therapeutische meerwaarde voor ivacaftor ten opzichte van standaard symptomatische behandeling.
Over het gebruik van CFTR-regulatoren is nog veel onzekerheid qua effectiviteit en veiligheid op lange termijn. Om doelmatig gebruik van de CFTR-regulatoren te stimuleren wordt er daarom geadviseerd om de behandeling regelmatig te evalueren aan de hand van de stopcriteria die worden gesteld in de kwaliteitsstandaard cystische fibrose.
Aan de vergoeding van tezacaftor/ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
- ZIN-rapport 2019 tezacaftor ivacaftor icm ivacaftor (Symkevi en Kalydeco®) bij CF 12 jaar met een homozygote F508del mutatie in het CFTR-gen
- ZIN-rapport 2020 tezacaftor ivacaftor Symkevi ® CF bij patiënten van 12 jaar of ouder met een heterozygote F508del mutatie plus een mutatie met residuale CFTR-functie
Indicaties
Combinatietherapie met ivacaftor tabletten voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.
Indicaties
Combinatietherapie met ivacaftor tabletten voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die:
- homozygoot zijn voor de F508del-mutatie;
- heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie én één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G of 3849+10kbC→T.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op ten minste één van beiden allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.
Cystische fibrose
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6-12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 30 kg
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6-12 jaar met lichaamsgewicht < 30 kg
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 37,5/25/50 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 75 mg.
Gemiste dosis: Uiterlijk tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip kan de gemiste ochtend- of avonddosis nog ingenomen worden. De volgende dosis moet altijd op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de gemiste avonddosis: de avonddosis niet meer innemen. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de gemiste ochtenddosis: de ochtenddosis zo snel mogelijk innemen en de avonddosis niet meer innemen.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt gebruik niet aanbevolen; bij gewenst gebruik: wissel elke dag af tussen de normaal aanbevolen dosering (2 tabletten) en de helft van de aanbevolen dosering (1 tablet) zonder toevoeging van de avonddosis ivacaftor. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Zie voor meer informatie tevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis/terminale nierinsufficiëntie.
Gelijktijdig gebruik met een matige of sterke CYP3A-remmer: Zie voor dosisaanpassingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Toediening
- De tabletten in hun geheel (zonder kauwen en/of breken) met vetbevattend voedsel innemen. Tijdens de behandeling grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
- Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.
Doseringen
Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op beide allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.
Cystische fibrose
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends tezacaftor/ivacaftor 100/150 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6–12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 30 kg
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends tezacaftor/ivacaftor 100/150 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6–12 jaar met lichaamsgewicht < 30 kg
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends tezacaftor/ivacaftor 50/75 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 75 mg.
Vergeten dosis: Uiterlijk tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip kan de vergeten dosis nog ingenomen worden. De volgende dosis moet altijd op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Zie voor dosisaanpassingen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Zie voor meer informatie tevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.
Gelijktijdig gebruik met een matige of sterke CYP3A-remmer: Zie voor dosisaanpassingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Toediening
- De tabletten in hun geheel (zonder kauwen en/of breken) met vetbevattend voedsel innemen. Tijdens de behandeling grapefruit-/pompelmoessap vermijden;
- Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.
Bijwerkingen
Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag (doorgaans licht tot matig en vooral bij vrouwen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Stijging transaminasen, bacteriën in sputum. Stijging ALAT, ASAT en serumcreatinekinase.
Vaak (1-10%): rinitis, griep. Hypoglykemie. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, rinorroe, farynxerytheem, abnormale ademhaling. Misselijkheid, bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. Borstgezwel.
Soms (0,1-1%): oorcongestie. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn. Hypertensie.
Verder zijn gemeld: depressie. Leverletsel, stijging totaalbilirubine. Vertroebeling van de ooglens.
Bijwerkingen
Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Stijging transaminasen, bacteriën in sputum.
Vaak (1-10%): rinitis. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, farynxerytheem. Misselijkheid. Borstgezwel.
Soms (0,1-1%): oorcongestie. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn.
Verder is gemeld: depressie.
Interacties
Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.
Bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine, verapamil) of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine), neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor toe; dosisaanpassing van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is nodig (zie de rubriek Dosering). Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap tijdens de behandeling.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-remmers, vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan een van de metabolieten van tezacaftor (M2-TEZ).
Wees voorzichtig bij en monitor het gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus), omdat de systemische blootstelling van deze middelen verhoogd kan zijn.
Ivacaftor en elexacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP (zoals rosuvastatine) kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP moet een gepaste monitoring plaatsvinden.
In vitro hebben elexacaftor en M23-ELX een remmend effect op de opname door OATP1B1 en OATP1B3. Gelijktijdig gebruik met substraten van deze transporteiwitten (zoals statinen en repaglinide) kan leiden tot verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van OATP1B1 of OATP1B3 moet gepaste monitoring plaatsvinden. Bilirubine is een substraat van OATP1B1 en OATP1B3; in onderzoek zijn lichte stijgingen van het gemiddelde totaalbilirubine waargenomen.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met OATP1B1-substraten, omdat het opnametransporteiwit OATP1B1 geremd kan worden en zo blootstelling van OATP1B1-substraten verhoogd kan zijn.
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Aanbevolen wordt om bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten de INR te controleren. Wees voorzichtig met glimepiride.
Interacties
Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor en tezacaftor af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.
Bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine, verapamil) of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine), neemt de blootstelling aan ivacaftor en tezacaftor toe; dosisaanpassing van tezacaftor/ivacaftor is nodig (zie de rubriek Dosering). Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap tijdens de behandeling.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-remmers, vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan een van de metabolieten van tezacaftor (M2-TEZ).
Wees voorzichtig bij en monitor het gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus), omdat de systemische blootstelling van deze middelen verhoogd kan zijn.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met OATP1B1-substraten, omdat het opnametransporteiwit OATP1B1 geremd kan worden en zo blootstelling van OATP1B1-substraten verhoogd kan zijn.
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Aanbevolen wordt om bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten de INR te controleren. Wees voorzichtig met glimepiride.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, tezacaftor en ivacaftor.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks; overweeg frequentere controle bij een voorgeschiedenis van leverziekte of transaminaseverhogingen. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.
Depressie (o.a. met suïcidale gedachten en gedrag) is gemeld; treedt doorgaans binnen drie eerste maanden op en meestal bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen. Soms werd verbetering gemeld na dosisverlaging of staken van de behandeling. Controleer op het vóórkomen van depressieve stemming, suïcidale gedachten en ongebruikelijke veranderingen in gedrag; adviseer patiënten direct een arts te raadplegen, zodra symptomen zich voordoen.
Bij kinderen is vertroebeling van de ooglens (zonder impact op het gezichtsvermogen) gemeld, daarom wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen.
Het is niet uitgesloten dat bij het optreden van huiduitslag hormonale anticonceptiva een rol spelen. Overweeg om bij huiduitslag de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken. Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.
Onderzoeksgegevens: Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is niet onderzocht bij orgaantransplantatie, gebruik wordt daarom niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hepatische effecten: Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij patiënten met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Dit middel wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's.
Depressie (waaronder zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging) is gemeld, doorgaans binnen drie maanden na het begin van de behandeling en doorgaans bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen. Soms werd verbetering gemeld na dosisverlaging of staken van de behandeling. Adviseer de patiënt te letten depressieve symptomen, zelfmoordgedachten of ongebruikelijke veranderingen in gedrag en direct medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.
Cataract: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld.
Onderzoeksgegevens: Tezacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij orgaantransplantatie, gebruik wordt daarom niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met tezacaftor/ivacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Tezacaftor en elexacaftor zijn selectieve correctoren van CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator) die binden aan verschillende locaties op het CFTR-eiwit en een aanvullend effect hebben bij het bevorderen van de cellulaire verwerking en het transport van F508del-CFTR waardoor de hoeveelheid CFTR-eiwit die aan het celoppervlak wordt afgeleverd, toeneemt vergeleken met één van beide stoffen alleen. Ivacaftor versterkt de kanaal ‘gating’ van het CFTR-eiwit aan het celoppervlak.
Het gecombineerde effect van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor is een verhoogde hoeveelheid en werking van F508del-CFTR aan het celoppervlak, wat leidt tot een toegenomen activiteit van CFTR, zoals gemeten met door CFTR-gemedieerd chloridetransport. Het is niet duidelijk of en in welke mate de combinatie van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor ook de hoeveelheid van de niet-F508del-CFTR-varianten aan het celoppervlak doet toenemen en de kanaal‘gating’) ervan versterkt.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vetbevattend voedsel verhoogt de absorptie van ivacaftor met een factor 2,5–4 en elexacaftor met een factor 1,9–2,5. |
| F | 80% (elexacaftor). |
| T max | ivacaftor ca. 4 uur (3–6 uur); tezacaftor: ca. 3 uur (2–4 uur); elexacaftor ca. 6 uur (4–12 uur). |
| V d | ivacaftor gem. 4,2 l/kg; tezacaftor gem. 1,2 l/kg; elexacaftor gem. 0,8 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99%. |
| Metabolisering | ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor: in de lever door voornamelijk CYP3A4 en CYP3A5; de belangrijkste metabolieten zijn M23-ELX, M1-TEZ (vergelijkbaar actief met elexacaftor en tezacaftor) en M1-IVA (ca. een zesde van de activiteit van ivacaftor). |
| Eliminatie | ivacaftor: met de feces (88%) voornamelijk als metabolieten; tezacaftor: met de feces (72%) onveranderd of als metaboliet, met de urine (14%) voornamelijk als metaboliet; elexacaftor: met de feces (87%) voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | ivacaftor: ca. 13,1 uur; tezacaftor: ca. 60,3 uur; elexacaftor: ca. 24,7 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tezacaftor is een corrector van de CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator)-proteïne, die bindt aan het eerste Membrane Spanning Domain van CFTR. Het ondersteunt de cellulaire verwerking en het transport van normale of meervoudige mutante vormen van de CFTR-proteïne, waaronder de F508del-gemuteerde vorm. Hierdoor neemt de hoeveelheid functioneel CFTR-proteïne op het celoppervlak toe, wat in vitro tot een verhoogd chloridetransport leidt. Ivacaftor is een potentiator van de F508del-gemuteerde CFTR-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt. De combinatie kan bij CF-patiënten met homozygote F508del-mutaties de hoeveelheid vloeistof aan het luchtwegoppervlak en de ciliaire slagfrequentie in vitro doen toenemen in bronchiale epitheelcellen. Het exacte werkingsmechanisme van beide stoffen is niet bekend.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vetbevattend voedsel verhoogt de absorptie van ivacaftor met ongeveer een factor 3. |
| T max | tezacaftor: ca. 4 uur; ivacaftor ca. 6 uur. |
| V d | tezacaftor: 1,6–6,1 l/kg; ivacaftor 1,8–4,1 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99%. |
| Metabolisering | tezacaftor en ivacaftor: in de lever door voornamelijk CYP3A4 en CYP3A5; de belangrijkste metabolieten zijn M1-IVA (ca. een zesde van de activiteit van ivacaftor) en M1-TEZ (vergelijkbaar actief met tezacaftor). |
| Eliminatie | tezacaftor: met de feces (72%) onveranderd of als metaboliet, met de urine (14%) voornamelijk als metaboliet. Ivacaftor: met de feces (88%) voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | tezacaftor en metabolieten: 103–209 uur; ivacaftor: 7,6–11 uur, M1–IVA 9,2–13,4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.
Groepsinformatie
tezacaftor/ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.