Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Harvoni Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: ledipasvir 90 mg en sofosbuvir 400 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Maviret Abbvie bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: glecaprevir 100 mg, pibrentasvir 40 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij een leeftijd ≥ 3 jaar, zonodig in combinatie met ribavirine (zie voor wanneer de combinatie aan de orde is de rubriek Dosering).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV; bij alle genotypen hiervan) bij volwassenen en kinderen ≥ 3 jaar.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir. Zie voor volwassenen ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
De tablet bevat geen breukgleuf; een dosering van 45/200 mg is met de in Nederland beschikbare tablet niet mogelijk.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
90/400 mg 1×/dag.
Dosering ribavirine volgens de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir: Child-Pughscore 10–15 vóór transplantatie of Child-Pughscore 7–15 na transplantatie: starten met 600 mg/dag in 2 verdeelde doses; bij goed verdragen, verhogen tot max. 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) of 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag. Bij niet verdragen van de startdosis de dosering verlagen op basis van de hemoglobineconcentratie. Child-Pughscore 7–9 voorafgaand aan transplantatie: 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) en 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag in 2 afzonderlijke doses. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken. Zie voor de start- en stopcriteria hierbij rubriek 4.2 tabel 5 in de officiële productinformatie CBG/EMA van ledipasvir/sofosbuvir via 'Zie ook'.
Kinderen ≥ 3 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg
90/400 mg 1×/dag.
Dosering ribavirine volgens de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir: bij een lichaamsgewicht < 47 kg: 15 mg/kg/dag; 47–49 kg: 600 mg/dag; 50–65 kg: 800 mg/dag; 66–74 kg: 1000 mg/dag; ≥ 75 kg: 1200 mg/dag, in 2 verdeelde doses. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken.
Kinderen ≥ 3 jaar met een lichaamsgewicht van 17–35 kg
45/200 mg 1×/dag.
Dosering ribavirine volgens de fabrikant van ledipasvir/sofosbuvir: bij een lichaamsgewicht < 47 kg: 15 mg/kg/dag, verdeeld over 2 afzonderlijke doses. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken.
Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig voor een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. Er zijn relatief weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of bij een terminale nierziekte (ESRD) waarbij hemodialyse wordt toegepast. Ledipasvir/sofosbuvir kan bij deze patiënten worden toegepast zonder dosisaanpassing als er geen andere relevante behandelopties beschikbaar zijn.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig, de werkzaamheid en veiligheid zijn (ook) vastgesteld bij patiënten met een gedecompenseerde cirrose.
Behandelduur, de fabrikant adviseert:
-
voor genotype 1, 4, 5 of 6
- zonder cirrose: 12 weken; bij niet eerder behandelde patiënten met genotype 1, kán 8 weken worden overwogen.
- met gecompenseerde cirrose: 24 weken, óf 12 weken in combinatie met ribavirine. Bij minder kans op klinische ziekteprogressie en met aanwezigheid van volgende herbehandelingsopties, kán 12 weken zonder ribavirine worden overwogen.
- na levertransplantatie zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose: 12 weken én in combinatie met ribavirine; en 12 weken zonder ribavirine bij patiënten zonder cirrose óf 24 weken bij patiënten met cirrose bij wie ribavirine niet kan worden toegepast.
- met gedecompenseerde cirrose, ongeacht de status van levertransplantatie: 12 weken in combinatie met ribavirine. Overweeg als ribavirine niet toegepast kan worden 24 weken (zonder ribavirine).
-
voor genotype 3
- bij een gecompenseerde cirrose en/of bij falen van een eerdere behandeling: 24 weken, én in combinatie met ribavirine.
Bij braken binnen 5 uur na inname van de dosis, een extra tablet innemen.
Vergeten dosis: deze alsnog innemen indien dit binnen 18 uur wordt bemerkt; de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip nemen.
Toediening: Vanwege de bittere smaak de tablet in zijn geheel innemen, met of zonder voedsel. Ribavirine heel innemen met voedsel.
Doseringen
De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van glecaprevir/pibrentasvir. Zie voor volwassenen ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
Voor kinderen vanaf 3 jaar en tot 45 kg, is er een granulaat, dat in Nederland echter niet regulier geleverd wordt.
Chronische hepatitis C (alle genotypen)
Volwassenen (incl. ouderen), kinderen vanaf 12 jaar, of met een gewicht ≥ 45 kg
300 mg/120 mg (3 tabletten glecaprevir/pibrentasvir) 1×/dag, innemen met voedsel. Behandelduur: voor patiënten zonder voorafgaande HCV-behandeling, alle HCV-genotypen: 8 weken; ook als er sprake is van cirrose (met Child-Pughscore 5–9; zie hieronder, en zie de rubrieken Contra-indicaties, Waarschuwingen en voorzorgen achter Leverfunctie). Na het ondergaan van een lever- of niertransplantatie: 12 weken (met of zonder cirrose); als echter sprake is van infectie met HCV genotype 3 en de patiënt eerder behandeld is, overweeg dan 16 weken te behandelen. Patiënten waarbij een eerdere behandeling met peg-interferon+ribavirine +/– sofosbuvir óf sofosbuvir+ribavirine heeft gefaald: genotypen 1, 2, 4, 5 en 6: 8 weken, als er sprake is van cirrose 12 weken; genotype 3 (met of zonder cirrose): 16 weken. Bij een co-infectie met HIV kan de behandelduur (en dosis) als eerder genoemd worden aangehouden, voor combinatie met antiretrovirale middelen zie de rubriek Interacties.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig-ernstige functiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt toepassing niet aanbevolen. Bij een ernstige functiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de toepassing gecontra-indiceerd. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Leverfunctie.
Verminderde nierfunctie/dialyse: Geen dosisaanpassing nodig. Dit geldt ook bij toepassing van dialyse.
Na het uitbraken van een dosis binnen 3 uur na inname, een extra tablet innemen. Bij braken ≥ 3 uur na toediening géén additionele dosis innemen.
Na het missen van een dosis, kan deze alsnog binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen; de volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken, dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.
Toediening: De tablet in zijn geheel innemen met voedsel, in verband met de biologische beschikbaarheid. Het fijnmalen wordt afgeraden omdat de absorptie dan sterk verlaagd is.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.
Vaak (1-10%): huiduitslag.
Verder zijn gemeld: angio-oedeem, Stevens-Johnsonsyndroom.
In combinatie met ribavirine is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat van ribavirine. Zie hiervoor ribavirine#bijwerkingen.
Kinderen van 3-18 jaar: het bijwerkingenprofiel is hetzelfde als dat waargenomen bij volwassenen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.
Vaak (1-10%): misselijkheid, diarree. Asthenie. Asymptomatische stijging totale bilirubine-waarde > 2× ULN.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Stijging van waarde ongeconjugeerd bilirubine.
Zelden (0,01-0,1%): TIA.
Verder is gemeld: jeuk bij personen met ernstige chronische nierziekte (stadium 4 en 5, incl. dialysepatiënten) (bij 15–17%).
Verder is nog gemeld bij andere direct werkende antivirale middelen (DAA's): reactivatie van HBV (in enkele gevallen fataal).
Het veiligheidsprofiel (bijwerkingenprofiel) bij volwassenen die een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan óf met een HIV co-infectie is vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij personen met alleen HCV.
Het veiligheidsprofiel bij kinderen vanaf 3 jaar is vergelijkbaar met dat bij volwassenen (hier juist boven vermeld).
Interacties
Ledipasvir is een remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en het 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Verder remt ledipasvir CYP3A4 en UGT1A1 in de darm. Ledipasvir en sofosbuvir zijn zelf substraat voor Pgp en BCRP.
Gebruik van rosuvastatine is gecontra-indiceerd vanwege remming van transporteiwitten, waardoor er meer kans is op myopathie en rabdomyolyse. Overweeg bij gebruik van andere statinen een lagere dosering hiervan en controleer op tekenen van myopathie.
Vanwege een verminderde werkzaamheid van ledipasvir en sofosbuvir is comedicatie met sterke Pgp-inducerende middelen zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifabutine en sint-janskruid gecontra-indiceerd. Vermijd zo veel mogelijk ook comedicatie met matige Pgp-inductoren zoals oxcarbazepine. Door remming van Pgp verhoogt ledipasvir/sofosbuvir de plasmaspiegel van digoxine (controleer de plasmaspiegel van digoxine) en dabigatran (controleer op tekenen van bloeding en anemie).
Comedicatie met amiodaron wordt sterk ontraden, vanwege het optreden van ernstige (levensbedreigende) bradycardie en AV-blokkade (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
De leverfunctie kan veranderen, controleer daarom bij gebruik van vitamine K-antagonisten regelmatig(er) de INR. Ook kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd veranderen, gerelateerd aan de klaring van HCV. Daarom is bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine of tacrolimus nauwlettende controle en mogelijk ook dosisaanpassing van deze middelen nodig; bij de aanvang van de gelijktijdige toediening is echter geen dosisaanpassing nodig.
Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door een verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De combinatie van ledipasvir/sofosbuvir met tenofovir in aanwezigheid van een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) of met tenofovir/emtricitabine+atazanavir met ritonavir alleen toepassen indien geen alternatieven voorhanden zijn en hierbij regelmatig de nierfunctie controleren. Ook kan door stijging van de bloedspiegel van atazanavir icterus ontstaan.
De oplosbaarheid van ledipasvir neemt af bij stijging van de pH. Antacida en ledipasvir/sofosbuvir afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend worden toegediend met doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Protonpompremmers niet toedienen vóór ledipasvir/sofosbuvir; gelijktijdige toediening kan wel, met doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.
Interacties
- Gecontra-indiceerd is de gelijktijdige toediening met sterke inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of CYP3A (bv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, rifampicine en sint-janskruid). Dit omdat deze middelen de plasmaconcentraties van glecaprevir of pibrentasvir significant verlagen, wat kan leiden tot verlies van virologische respons. Gelijktijdige toediening met matig-sterke inductoren van Pgp of CYP3A (bv. oxcarbazepine, lumacaftor, crizotinib, efavirenz) wordt in verband met de verlaagde plasmaconcentraties, niet aanbevolen.
- Van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze transporters:
- Pgp (bv. dabigatran, digoxine, tacrolimus);
- BCRP (bv. rosuvastatine);
- OATP1B1/3 (bv. atorvastatine, pravastatine (max. 20 mg/dag), rosuvastatine (max. 5 mg/dag), simvastatine, losartan, valsartan);
- dabigatran;
- ethinylestradiol (geeft ALAT-verhoging);
- atazanavir (ALAT-verhoging);
- atorvastatine, simvastatine.
- Remmers van de transporteiwitten Pgp of BCRP (ciclosporine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir en cobicistat) en remmers van OATP1B1/3 (bv. ciclosporine, darunavir, elvitegravir, lopinavir) kunnen de plasmaconcentratie van glecaprevir en/of pibrentasvir doen toenemen bij gelijktijdig gebruik. Reden is dat glecaprevir en pibrentasvir tevens substraat zijn voor BCRP en glecaprevir ook voor OATP1B1/3.
- Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir of lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
- Als gelijktijdig gebruik van ciclosporine in stabiele doses van > 100 mg/dag onvermijdelijk is, controleer dan nauwkeurig op bijwerkingen van glecaprevir, omdat de Cmax van en blootstelling aan glecaprevir toenemen.
- De leverfunctie kan veranderen (cq. verbeteren) tijdens de behandeling met glecaprevir/pibrentasvir, waardoor de impact van interacties die via hepatische mechanismen verlopen, gaandeweg kan wijzigen. Controleer daarom bij gebruik van vitamine K-antagonisten de INR nauwlettend.
- Gelijktijdige toediening met middelen die de pH-waarde in de maag verhogen kan leiden tot afname van de plasmaconcentratie glecaprevir; bij gebruik van omeprazol 40 mg/dag is desondanks geen dosis- of intervalaanpassing nodig.
- Glecaprevir en pibrentasvir zijn zwakke remmers van CYP3A en UGT1A1, in onderzoek zijn géén klinisch significante toenamen in de blootstelling aan gevoelige CYP3A-substraten (midazolam, felodipine) of UGT1A1 (raltegravir) gemeld.
- Significante remming van andere OAT transporters, andere CYP- of UGT-enzymen, of van OCT of MATE transporters wordt niet verwacht.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden. Het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd; zie tevens: ribavirine#zwangerschap.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing vanwege de teratogene eigenschappen van ribavirine.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieronderzoek zijn alleen de enkelvoudige stoffen toegediend en overwegend in supratherapeutische doses. Hierbij is toename van postimplantatieverlies, toename van het aantal resorpties (bij glecaprevir) en vermindering van het foetale lichaamsgewicht gezien.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Zowel ledipasvir als sofosbuvir: bij de mens onbekend, bij dieren worden ledipasvir en metabolieten van sofosbuvir in de melk uitgescheiden. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. Bij combinatie met ribavirine is het geven van borstvoeding gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren (glecaprevir, pibrentasvir). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Contra-indicaties
- Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hepatitis B: screen alle patiënten voorafgaand aan de behandeling op hepatitis B, omdat gevallen van reactivatie van hepatitis B tijdens of na de behandeling met directwerkende antivirale middelen (DAA's) zijn gemeld, waarvan sommige met een fatale afloop. Controleer en behandel patiënten met een HBV-co-infectie volgens de huidige klinische richtlijnen.
Overweeg bij genotype 3 ledipasvir/sofosbuvir (altijd in combinatie met ribavirine) alleen bij veel kans op klinische ziekteprogressie en bij gebrek aan een andere behandeloptie (zie ook rubriek Advies).
Een NS5A-resistentiemutatie vermindert aanzienlijk de gevoeligheid voor ledipasvir.
Bij gebruik van sofosbuvir én amiodaron zijn gevallen van levensbedreigende bradycardie en AV-blokkade gemeld. Bradycardie treedt meestal op binnen een aantal uren of dagen na gebruik, maar kan tot ca. 2 weken na aanvang van de HCV-behandeling optreden. Daarom de combinatie van sofosbuvir en amiodaron bij voorkeur vermijden; pas het alléén toe als alternatieve anti-aritmica niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Als de combinatie noodzakelijk is, bij het starten van sofosbuvir de patiënt minimaal 48 uur continu monitoren in een passende klinische setting. Daarna de hartslag dagelijks, gedurende ten minste de eerste 2 weken van de behandeling, monitoren in een poliklinische setting, of de patiënt instrueren dit zelf te doen. Omdat amiodaron een extreem lange halfwaardetijd heeft (20–100 dagen) deze observaties ook doen bij een patiënt die in de afgelopen maanden is gestopt met amiodaron en nu met sofosbuvir start. Instrueer de patiënt die deze combinatie gebruikt om direct contact op te nemen als symptomen van bradycardie of hartblok optreden.
Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste 3 maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.
Onderzoeksgegevens en ervaring: Er zijn weinig klinische gegevens van het gebruik bij genotype 2 en 6. Er zijn beperkte veiligheidsgegevens over toepassing bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening (ESRD) die hemodialyse vereist. Er zijn geen gegevens over:
- de werkzaamheid voorafgaand of na een levertransplantatie;
- de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 3 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentie: Behandeling met glecaprevir/pibrentasvir wordt niet aanbevolen voor patiënten die eerder zijn blootgesteld aan NS3/4A-remmers en/of NS5A-remmers in verband met het risico van falen van de behandeling door accumulatie van resistentiemechanismen van HCV tegen deze twee klassen. Er is een aantal aminozuursubstituties dat leidt tot een verminderde gevoeligheid van HCV voor glecaprevir of pibrentasvir, zie voor meer informatie hierover subkop Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Controleer vóór aanvang van de behandeling alle patiënten op een co-infectie met het hepatitis B-virus (HBV) omdat gevallen van reactivatie van HBV (enkele fataal) gemeld zijn na behandeling met direct werkende antivirale middelen (DAA's). Patiënten met een vastgestelde co-infectie met HBV controleren en behandelen volgens de geldende behandelrichtlijnen.
Leverfunctie: Verhoging van het totale bilirubine (2× ULN) komt soms voor door remming van bilirubinetransporters en -metabolisme door glecaprevir; deze verhoging is asymptomatisch, voorbijgaand en treedt meestal op in het begin van de behandeling. Toepassing bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogde blootstelling aan glecaprevir en in mindere mate aan pibrentasvir. Bij een ernstige functiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de toepassing gecontra-indiceerd wegens een factor 11 verhoogde blootstelling aan glecaprevir.
Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste 3 maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.
Niet onderzocht: De werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek bij kinderen < 3 jaar of met een lichaamsgewicht < 12 kg zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ledipasvir/sofosbuvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met glecaprevir/pibrentasvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ledipasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. Sofosbuvir is een remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug: bij intracellulair metabolisme in de lever wordt het omgezet in het farmacologisch actieve uridine-analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in HCV RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur (ledipasvir), ½–2 uur (sofosbuvir). |
| Eiwitbinding | > 99,8% (ledipasvir). |
| Metabolisering | ledipasvir nauwelijks. Sofosbuvir in hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (een uridineanalogon-trifosfaat, aangeduid als GS-461203) en inactieve metabolieten. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. |
| Eliminatie | ledipasvir voornamelijk met de feces en vnl. onveranderd (door biliaire secretie). Sofosbuvir: vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels in de vorm van de belangrijkste inactieve metaboliet en ca. 3,5% als sofosbuvir; verder (ca. 14%) met de feces. |
| T 1/2el | ca. 47 uur (ledipasvir), 0,4 uur (sofosbuvir). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Glecaprevir/pibrentasvir is een combinatie van twee directe, pan-genotypische, antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het hepatitis C-virus (HCV) in meerdere fasen van de virale levenscyclus te bestrijden.
Pibrentasvir is een remmer van HCV NS5A en glecaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease; beide zijn van essentieel belang voor de virale replicatie.
Kinetische gegevens
| Resorptie | de blootstelling is hoger na toediening met matig tot zeer vetrijke maaltijden (glecaprevir, pibrentasvir, t.o.v. nuchter). |
| T max | ca. 5 uur (glecaprevir, pibrentasvir). |
| Eiwitbinding | ca. 98% (glecaprevir), > 99,9% (pibrentasvir). |
| Metabolisering | pibrentasvir wordt niet gemetaboliseerd, een geringe hoeveelheid glecaprevir wordt via diverse CYP-enzymsystemen gemetaboliseerd. |
| Eliminatie | met de feces, ca. 92% (glecaprevir), ca. 97% (pibrentasvir). Gezien de hoge mate van eiwitbinding van beide stoffen is er geen significante eliminatie door dialyse. |
| T 1/2el | 6–9 uur (glecaprevir), 23–29 uur (pibrentasvir). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ledipasvir/sofosbuvir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.
Groepsinformatie
glecaprevir/pibrentasvir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.