Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Opsumit
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ambrisentan
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Volibris
Bijlage 2
GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van macitentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van ambrisentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Langdurige behandeling van volwassenen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III.
Werkzaamheid is aangetoond in idiopathische en erfelijke PAH, aan bindweefselaandoeningen gerelateerde PAH en PAH gerelateerd aan gecorrigeerde ongecompliceerde congenitale hartziekte.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III bij volwassenen en kinderen vanaf 8 jaar, als monotherapie of in combinatietherapie.
Werkzaamheid is bij volwassenen en kinderen ≥ 8 jaar aangetoond bij idiopathische PAH en PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen, en bij kinderen ≥ 8 jaar ook bij familiaire, gecorrigeerde congenitale PAH. Ambrisentan mag niet worden gebruikt bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vanwege een mogelijke toename van ademhalingsproblemen en verslechtering van de longfunctie, leidend tot overlijden.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)
10 mg 1×/dag; tablet dagelijks op ongeveer dezelfde tijd innemen.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij een lichte leverfunctiestoornis; gebruik bij een matig gestoorde leverfunctie wordt ontraden en gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis of bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN is gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. Er is geen klinische ervaring bij een ernstige nierfunctiestoornis; macitentan niet gebruiken bij dialyse.
Toediening: De tablet heel doorslikken met water, dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bij een gemiste dosis, deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, vervolgens volgende dosis op het normale tijdstip innemen. Geen dubbele dosis nemen om een vergeten dosis in te halen.
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)
Monotherapie: 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en verdraagbaarheid, zo nodig verhogen tot 10 mg 1×/dag.
Combinatietherapie met tadalafil: titreren tot 10 mg 1×/dag. Dosis eventueel op basis van de respons en of het te verdragen is, verlagen.
Kinderen ≥ 8 jaar
In monotherapie of combinatietherapie: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 10 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht van 35 tot < 50 kg 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 7,5 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht van 20 tot < 35 kg 2,5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 5 mg 1×/dag. N.B.: De tablet bevat geen breukgleuf; een dosering < 5 mg is met de in Nederland beschikbare tablet daarom niet mogelijk.
Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. De ervaring bij een creatinineklaring < 30 ml/min is beperkt; wees extra voorzichtig met dosisverhoging naar 10 mg/dag.
In combinatie met ciclosporine (enzymremmer): volwassenen en kinderen ≥ 8 jaar en met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg maximaal 5 mg 1×/dag; kinderen ≥ 8 jaar met een lichaamsgewicht van 20 tot < 50 kg max. 2,5 mg 1×/dag.
Toediening: De tablet zonder breken, kauwen of malen in zijn geheel doorslikken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, bronchitis. Anemie, daling van de hemoglobineconcentratie. Hoofdpijn. Oedeem, vochtretentie.
Vaak (1-10%): faryngitis, influenza, neusverstopping. Urineweginfectie. Hypotensie. Leukopenie, trombocytopenie. Stijging van transaminasewaarden.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties (bv. angio-oedeem, jeuk, huiduitslag).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn (waaronder sinushoofdpijn en migraine). Duizeligheid. Vochtretentie, perifeer oedeem (vooral bij hogere dosering en bij leeftijd > 65 j.). Palpitaties. Blozen. Dyspneu. Verstopping van bovenste luchtwegen, zoals neusverstopping, nasofaryngitis. Misselijkheid, diarree, braken. Vermoeidheid. Pijn/ongemak op de borst. Anemie (verlaagd Hb, verlaagd hematocriet); soms is bloedtransfusie nodig.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, jeuk, angio-oedeem). Hartfalen, hypotensie, syncope. Epistaxis, sinusitis, rinitis. Tinnitus. Buikpijn, obstipatie. Wazig zicht, afname gezichtsvermogen. Asthenie. Verhoogde levertransaminasen.
Soms (0,1-1%): auto–immuunhepatitis, leverschade. Plotseling gehoorverlies.
- Tinnitus, plotseling gehoorverlies: Alleen gemeld bij combinatie van ambrisentan met tadalafil.
Interacties
Macitentan is substraat voor CYP3A4 en in geringe mate voor CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19.
Combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne) vermijden vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van macitentan.
Voorzichtig zijn bij combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine, ritonavir).
Wees tevens voorzichtig bij combinatie met matig sterke remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol, amiodaron) of bij gebruik van macitentan met een combinatie van een matig sterke remmer van CYP3A4 (bv. ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, erytromycine, verapamil) én een matig sterke remmer van CYP2C9 (bv. miconazol).
Interacties
Ambrisentan is een substraat voor Pgp-gemedieerde efflux.
Voorzichtig bij de combinatie met ciclosporine A omdat dit een remmer is van diverse metabole enzymen en transporteiwitten; de patiënt zorgvuldig controleren en eventueel de dosering ambrisentan aanpassen, zie de rubriek Dosering.
Wegens onvoldoende gegevens is voorzichtigheid geboden met de combinatie met prostanoïden of stimulatoren van het enzym guanylaatcyclase (zoals riociguat).
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen met sildenafil en tadalafil.
Rifampicine kan de ambrisentanspiegel tijdelijk (gedurende een week) verhogen, daarom bij starten van rifampicine de ambrisentanspiegel nauwkeurig controleren.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Bij dieren cardiovasculaire afwijkingen en fusieafwijkingen van de onderkaakboog.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Macitentan kan een nadelig effect op de spermatogenese hebben.
Overig: Voor aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 1 maand na de therapie. Een maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Afwijkingen aan onderkaak, tong en/of het verhemelte bij alle geteste doseringen; verder o.a. interventriculaire septumdefecten, afwijkingen in lichaamsvaten en van schildklier en thymus.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Een achteruitgang van de spermatogenese kan niet uitgesloten worden.
Overig: Voor aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen; zonodig dient naast de anticonceptiepil ook een condoom te worden gebruikt. Maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Bij de mens onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Mogelijke hepatotoxiciteit bij de zuigeling.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN;
- overgevoeligheid voor soja.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- idiopathische pulmonale fibrose;
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat aminotransferase (ASAT) en/of alanine aminotransferase (ALAT) > 3× ULN;
- overgevoeligheid voor soja.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie, Waarschuwingen/voorzorgen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Abnormale leverfuncties zijn in verband gebracht met endothelinereceptorantagonisten en pulmonale arteriële hypertensie. Macitentan is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen; niet toepassen bij matig ernstig gestoorde leverfunctie. Bepaal vóór het begin van de behandeling de leverenzymwaarden. Controleer tijdens de behandeling op verschijnselen van leverschade en maandelijkse controle van ALAT en ASAT wordt aanbevolen. Staak de behandeling bij aanhoudende, onverklaarbare, klinisch relevante verhogingen van aminotransferasen of als tevens een verhoging van bilirubine > 2× ULN aanwezig is of bij klinische verschijnselen van een leverbeschadiging (bv. geelzucht). Hervat eventueel de behandeling in overleg met een hepatoloog, bij patiënten die niet eerder klinische verschijnselen van leverbeschadiging hebben gehad en als de waarden weer binnen de normale grenzen vallen.
Een afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk en stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die bloedtransfusies noodzakelijk maakt. Start de behandeling niet bij ernstige anemie. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie en tijdens de behandeling op basis van het klinisch beeld.
Bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen is grote voorzichtigheid geboden in verband met de kans op een levensbedreigend oedeem.
Bij nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie of anemie; overweeg (extra) controle van Hb en bloeddruk. Niet gebruiken bij dialyse vanwege onvoldoende ervaring.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ambrisentan is gecontra–indiceerd bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vanwege een mogelijke toename van ademhalingsproblemen, verslechtering van de longfunctie en overlijden.
Een behandeling met ambrisentan pas beginnen nadat eventueel aanwezige vochtretentie adequaat is behandeld. Bij klinisch significante vochtretentie tijdens de behandeling met ambrisentan staken van de therapie overwegen na uitsluiting van andere oorzaken. Perifeer oedeem treedt meestal op in de eerste maand van de behandeling en vaker bij combinatietherapie met tadalafil dan bij monotherapie.
Indien tijdens gebruik van ambrisentan de klinische situatie verslechtert naar WHO-klasse IV, overschakelen op een andere behandeling.
Een abnormale leverfunctie is in verband gebracht met pulmonale arteriële hypertensie; bij behandeling met ambrisentan zijn exacerbaties van onderliggende auto–immuunhepatitis, leverschade en verdere stijging van leverenzymwaarden gemeld. Verhoging van de leveraminotransferasen (ASAT/ALAT) kan zowel in een vroeg als in een laat stadium van de behandeling voorkomen; de toename is meestal geleidelijk en verloopt normaliter asymptomatisch. Bepaal de ASAT/ALAT-waarden voorafgaand aan de behandeling en daarna maandelijks en controleer de patiënt op symptomen van leverschade. Staak de behandeling bij aanhoudende, klinisch onverklaarbare verhoging van de spiegels of bij symptomen van leverschade zoals geelzucht. Alleen bij verhoging van de spiegels zonder symptomen kan worden overwogen na normalisatie de behandeling opnieuw te beginnen. Ambrisentan is niet onderzocht bij een afgenomen leverfunctie; waarschijnlijk is de blootstelling verhoogd.
Een matige, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk (vaker in combinatie met tadalafil) en stabiliseert zich doorgaans na de eerste vier weken van de behandeling. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie, na één en drie maanden en daarna om de drie maanden. Bij klinisch significante afname in hemoglobine- of hematocrietwaarde een dosisreductie of staken van de therapie overwegen.
Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband de kans op een levensbedreigend longoedeem.
Voorzichtig bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege weinig ervaring.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een leeftijd < 8 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met macitentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ambrisentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Macitentan is een endothelinereceptorantagonist, actief voor zowel ETA- als ETB-receptoren. In vitro is macitentan circa 100× selectiever voor ETA dan voor ETB. Macitentan vertoont een hoge affiniteit en langdurige bezetting van de ET-receptoren in humane gladde spiercellen van de longarterie. Dit voorkomt endotheline-gemedieerde activering van tweede boodschappersystemen die leidt tot vasoconstrictie en proliferatie van de gladde spiercellen.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 8 uur. |
| V d | ca. 0,71 l/kg (macitentan), ca. 0,57 l/kg (actieve metaboliet). |
| Eiwitbinding | > 99% (vnl. aan albumine, in mindere mate aan α1-zuur glycoproteïne). |
| Metabolisering | wordt in de lever omgezet, grotendeels door CYP3A4 (ca. 99%) en in geringe mate door CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19, in één actieve metaboliet en verder in enkele inactieve metabolieten. De actieve metaboliet is circa 5× minder werkzaam dan macitentan. |
| Eliminatie | ca. 50% via de urine als metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 16 uur (macitentan), ca. 48 uur (actieve metaboliet). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Ambrisentan is een endotheline-receptor-antagonist (ERA) met een affiniteit voor met name de receptor endotheline A (ETA); in veel geringere mate bindt ambrisentan aan de receptor endotheline B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | ca. 1½ uur. |
| Eiwitbinding | ca. 99% (vnl. aan albumine). |
| Metabolisering | uitgebreid, voornamelijk in de lever door glucuronidering (UGT-iso-enzymen) en oxidatie via CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5 en CYP2C19 tot nagenoeg onwerkzame metabolieten. |
| Eliminatie | ca. 80% met de feces, 20% met de urine. |
| T 1/2el | 14–17 uur, langer bij gestoorde leverfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
macitentan hoort bij de groep endotheline-antagonisten.
Groepsinformatie
ambrisentan hoort bij de groep endotheline-antagonisten.