nusinersen

Samenstelling

Advies

Nusinersen is een weesgeneesmiddel dat versneld is geregistreerd voor de behandeling van SMA, een zeldzame, erfelijke, progressieve spierziekte. Het middel is effectief is voor drie groepen patiënten:

• SMA met de eerste symptomen op zuigelingenleeftijd (jonger dan 6 maanden) met een ziekteduur korter dan 26 weken bij de start van de behandeling.

• SMA met de eerste symptomen op latere leeftijd (van 6-20 maanden) bij kinderen met een ziekteduur korter dan 94 maanden bij de start van de behandeling.

• presymptomatische zuigelingen met een genetische diagnose van 5q spinale spieratrofie en met 2 of 3 SMN2-kopieën.

De effectiviteit van nusinersen bij SMA-patiënten ≥ 9,5 jaar oud is (nog) niet vastgesteld. Echter is de behandeling van deze groep patiënten met ingang van 1 januari 2020 voorwaardelijk toegelaten tot het basispakket voor een periode van 7 jaar. De voorwaarde is dat patiënten deelnemen aan het onderzoek naar de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van nusinersen. Zie voor meer informatie het 'Stappenplan om te komen tot voorwaardelijks toelating van de behandeling met nusinersen (Spinraza®) bij SMA-patiënten van 9,5 jaar en ouder op zorginstituutnederland.nl.

• ZIN-rapport 2018_nusinersen_spinraza__sma_2

Indicaties

• Behandeling van 5q spinale musculaire atrofie (SMA).

Doseringen

Verminderde nierfunctie: zorgvuldig observeren omdat nusinersen hierbij niet is onderzocht; de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.

Verminderde leverfunctie: het is onwaarschijnlijk dat een dosisaanpassing nodig is, omdat het metabolisme niet verloopt via het cytochroom-P450-enzymsysteem.

Vergeten of uitgestelde dosis

• Bij een gemiste oplaaddosis:
  • deze zo snel mogelijk alsnog toedienen, met behoud van een interval van ten minste 14 dagen tussen twee doses; de toediening voortzetten met de voorgeschreven intervallen vanaf de laatste dosis.
  • Voorbeeld: als de derde oplaaddosis 30 dagen te laat wordt toegediend op dag 58 (in plaats van volgens het oorspronkelijke schema op dag 28), dan moet de vierde oplaaddosis op dag 93 worden toegediend (in plaats van volgens het oorspronkelijke schema op dag 63) met een onderhoudsdosis 4 maanden daarna.
• Bij een gemiste onderhoudsdosis:
  • 4–8 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe. Daarna de volgende onderhoudsdosis in principe op de oorspronkelijke geplande datum toedienen, mits een interval van ten minste 14 dagen tussen twee doses wordt gehandhaafd. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
  • 8–16 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe en vervolgens de volgende dosis 14 dagen later. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
  • 16–40 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe en vervolgens de volgende dosis 14 dagen later, gevolgd door een derde dosis 14 dagen later. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
  • ≥ 40 maanden na de laatste dosis: dien de gehele oplaaddosis (opnieuw) toe op de voorgeschreven intervallen (op dag 0, 14, 28 en 63). Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.

Toediening

• Afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt kan sedatie aangewezen zijn rondom de toediening.
• Het wordt aangeraden vóór toediening een volume cerebrospinale vloeistof equivalent aan de hoeveelheid te injecteren vloeistof te verwijderen.
• Toedienen als intrathecale bolusinjectie gedurende 1-3 minuten met behulp van een naald voor spinale anesthesie.
• Niet toedienen in gebieden van infectie of ontsteking. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, rugpijn. Braken. Deze bijwerkingen kunnen worden beschouwd als gerelateerd aan de lumbaalpunctie, ofwel als manifestaties van postlumbaalpunctiesyndroom.

Verder zijn gemeld: verschijnselen passend bij (communicerende) hydrocefalie. Complicaties in verband gebracht met lumbaalpunctie, waaronder (aseptische) meningitis en arachnoïditis. Ook overgevoeligheid (bv. angio-oedeem, urticaria, huiduitslag) is waargenomen. Vorming van antigeneesmiddel-antilichamen (ADA's) bij ca. 4%, zonder invloed op bijwerkingen. Bij vorming van ADA's is de respons in sommige gevallen aanhoudend, en in andere gevallen van voorbijgaande aard.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Er is geen in vivo onderzoek naar interacties uitgevoerd. Nusinersen is geen inductor of remmer van CYP450-gemedieerd metabolisme (op basis van gegevens uit in vitro onderzoek). In vitro onderzoeken wijzen uit dat de kans op interacties door competitie voor de plasma-eiwitbinding of door competitie met of remming van transporteiwitten laag is.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen effecten op embryonale/foetale ontwikkeling of pre-/postnatale ontwikkeling.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Laboratoriumonderzoek (bloedplaatjes, stollingsfunctie) verrichten vóór de toediening, indien klinisch geïndiceerd, met oog op de melding van trombocytopenie (waaronder acute ernstige trombocytopenie) en afwijkingen in de coagulatie bij andere antisense-oligonucleotiden.

Er bestaat een risico op bijwerkingen die verband houden met de punctie (bv. arachnoïditis, hoofdpijn, rugpijn, braken). Overweeg echoscopie of andere beeldvormende technieken als hulpmiddel bij de intrathecale toediening, met name bij jongere patiënten of indien er sprake is van scoliose.

Bij een vermoeden van arachnoïditis, verricht een MRI ter bevestiging en voor de omvang van de ontsteking. Bij vaststelling van arachnoïditis kan de injectieplaats niet worden gebruikt totdat lokale ontsteking is uitgesloten.

Tijdens de behandeling kunnen verschijnselen passend bij (communicerende) hydrocefalie ontstaan zoals aanhoudend braken of hoofdpijn, onverklaarbare verandering van het bewustzijn (hangerig, veel slapen, minder alert reageren). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden wanneer deze symptomen zich voordoen en sluit een verhoogde druk door cerebrospinaal vocht en een infectie uit alvorens hydrocephalus vast te stellen. Overweeg de noodzaak van een ventriculoperitoneale shunt (VPS). De werkzaamheid en veiligheid van nusinersen bij patiënten met een VPS zijn niet vastgesteld; daarom dergelijke patiënten nauwgezet volgen als wordt besloten de behandeling voort te zetten.

Nusinersen is niet onderzocht bij patiënten met aanzienlijke hypotonie en ademhalingsfalen bij de geboorte; deze patiënten ervaren mogelijk geen klinisch betekenisvol voordeel vanwege een ernstige deficiëntie van het SMN-eiwit.

Renale toxiciteit is waargenomen bij de toediening van andere antisense-oligonucleotiden. Op klinische indicatie wordt aanbevolen het eiwitgehalte in de urine te bepalen (bij voorkeur op een monster van de eerste ochtendurine). Overweeg bij een aanhoudend verhoogd eiwitgehalte in de urine verdere evaluatie hiervan.

Overdosering

Neem voor informatie over symptomen en behandeling van een overdosering met nusinersen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Antisense-oligonucleotide dat wordt toegepast bij de aandoening 5q spinale musculaire atrofie (SMA); een progressieve neuromusculaire aandoening veroorzaakt door mutaties in het 'survival'-motorneuron(SMN)1-gen, gelegen op chromosoom 5q. Hierbij maakt het SMN1-gen geen functioneel SMN-eiwit aan. Het nabij op het chromosoom gelegen SMN2-gen (een 'reserve-gen') is wel normaal echter produceert dit slechts kleine hoeveelheden functioneel SMN-eiwit (ca. 10%). De andere 90% van het eiwit dat het SMN2-gen maakt wordt snel afgebroken omdat het niet werkzaam is. Het gevolg is dat er bij SMA een tekort aan goed functionerend SMN-eiwit ontstaat. Aangezien het SMN-eiwit essentieel is voor motorneuronen, leidt een tekort hieraan bij SMA tot zwakte van de spieren in de schouders, heupen, bovenbenen en bovenrug en soms van de ademhalingsspieren en de spieren die worden gebruikt bij het slikken. SMA is een aandoening met een klinisch spectrum, die ernstiger verloopt bij een lager aantal kopieën van het SMN2-gen en een jongere leeftijd waarop de symptomen zich voor het eerst voordoen.

Nusinersen verbetert de werking van SMN2. Op celniveau bindt het aan een 'intronic splice silencing site' (ISS-N1) in intron 7 van het SMN2 pre-mRNA. Dit verhoogt de mate van inclusie van exon 7 in het SMN2 mRNA transcript. De binding van nusinersen aan het betreffende ISS-N1 brengt een dislocatie teweeg van splicing-factoren die normaliter de mate van splicing onderdrukken. Dit leidt tot het behoud van exon 7 in het SMN2 mRNA, waardoor vervolgens translatie van het functionele SMN-eiwit van volledige lengte kan plaatsvinden.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

nusinersen hoort bij de groep middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige.

• ataluren (M09AX03) Vergelijk
• onasemnogeen abeparvovec (M09AX09) Vergelijk
• risdiplam (M09AX10) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)