Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Rebetol Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Hepcludex (als bulevirtide-acetaat) Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 2 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Advies
Bulevirtide komt in aanmerking als eerste behandelstap voor de behandeling van chronische infectie met hepatitis delta-virus (HDV) bij plasma- (of serum-) HDV-RNA-positieve volwassenen met gecompenseerde leverziekte. Bulevirtide kan als monotherapie worden ingezet of gelijktijdig met een nucleos(t)ide-analoog (NUC) voor de behandeling van de onderliggende HBV-infectie. Als de patiënt gedecompenseerde leverziekte heeft, kan een levertransplantatie worden overwogen.
Indicaties
- Chronische infectie met hepatitis C (CHC) bij volwassenen; in combinatie met andere geneesmiddelen.
- CHC bij kinderen ≥ 3 jaar die niet eerder behandeld zijn en die geen leverdecompensatie hebben; in combinatie met andere geneesmiddelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van chronische infectie met het hepatitis D-virus (HDV) bij plasma- (of serum-) HDV-RNA-positieve volwassenen met gecompenseerde leverziekte:
- als monotherapie;
- in combinatie met een nucleoside-/nucleotide-analoog (bv. tenofovirdisoproxil of -alafenamide, of entecavir) als therapie van de hepatitis B-virus (HBV)-co-infectie.
Doseringen
Zie voor aanvullende informatie over dosering en behandelduur ook de teksten van de geneesmiddelen waarmee ribavirine samen gebruikt wordt. Zie voor volwassenen hiertoe ook de link in rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
In het algemeen: bij een lichaamsgewicht < 75 kg: 1000 mg per dag, bij een lichaamsgewicht > 75 kg: 1200 mg per dag. Geef in twee doses, 's ochtends en 's avonds; bij ongelijke doses, de grootste dosis 's avonds geven. Bij een lichaamsgewicht < 65 kg kan 800 mg/dag voldoende zijn; bij een lichaamsgewicht > 105 kg kan 1400 mg/dag nodig zijn.
Pas de dosering aan op basis van hemoglobineconcentratie, hartfunctie en indirecte bilirubineconcentratie: verlaag de dosis bij patiënten zonder hartziekte bij hemoglobine < 6,2 mmol/l (10 g/dl); bij patiënten met een voorgeschiedenis van een stabiele hartziekte bij een hemoglobineafname ≥ 1,25 mmol/l (2 g/dl) in 4 weken tijd ; bij een indirect bilirubine > 85,5 micromol/l (5 mg/dl). Staak de behandeling bij patiënten zonder hartziekte bij hemoglobine < 5,3 mmol/l (8,5 g/dl); bij patiënten met een voorgeschiedenis van stabiele hartziekte bij een hemoglobine ≤ 7,4 mmol/l (12 g/dl) ondanks 4 weken behandeling met een verlaagde dosering; bij een indirect bilirubine > 68,4 micromol/l (4 mg/dl). Richtlijn voor dosisverlaging: (raadpleeg ook de teksten van geneesmiddelen die in combinatie met ribavirine worden gebruikt): terugbrengen tot 600 mg/dag ('s ochtends 200 mg en 's avonds 400 mg); verlaag in twee stappen bv. 2× een verlaging van 200 mg, bij hogere doseringen (1200 en 1400 mg) 1 e verlaging 400 mg, 2 e verlaging 200 mg. Eventueel later weer ophogen, tot een maximum van 800 mg/dag bij een gemiddeld lichaamsgewicht. Indien de dosering bij patiënten met een stabiele hartziekte is verlaagd vanwege het hemoglobinegehalte, de dosering niet meer ophogen.
Dagdoseringen bij verminderde nierfunctie, volwassenen: creatinineklaring 30-50 ml/min: de ene dag 200 mg, de andere dag 400 mg; bij creatinineklaring < 30 ml/min of hemodialyse: 200 mg/dag.
Kinderen ≥ 3 jaar
In combinatie met interferon α–2b of peginterferon α–2b bij een lichaamsgewicht van 47–49 kg: 200 mg 's ochtends en 400 mg 's avonds; 50–65 kg: 400 mg 's ochtends en 400 mg 's avonds; > 65 kg: dosering voor volwassenen aanhouden.
Pas bij kinderen zonder hartziekte de dosering aan op basis van hemoglobinewaarden zoals bij volwassenen zonder hartziekte. Er zijn geen gegevens over dosisaanpassing bij kinderen met een hartziekte. Staak de behandeling bij een indirect bilirubine > 85,5 micromol/l (5 mg/dl) gedurende > 4 weken tijdens behandeling in combinatie met interferon α–2b; of > 68,4 micromol/l (4 mg/dl) gedurende > 4 weken tijdens behandeling in combinatie met peginterferon α–2b.
Verminderde nierfunctie, kinderen: er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot dosisaanpassing bij kinderen met een nierfunctiestoornis.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig; de farmacokinetiek is vergelijkbaar met personen met een normale leverfunctie.
Toediening: de capsules en tabletten heel innemen met voedsel.
Doseringen
Chronische hepatitis D
Volwassenen
Subcutaan: 2 mg 1×/dag (elke 24 uur ± 4 uur). De behandeling voortzetten zolang er sprake is van klinisch voordeel. De optimale behandelduur is onbekend. Overweeg dit middel te staken bij (6 maanden) aanhoudende HBsAg-seroconversie óf verlies van de virologische of biochemische respons.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk toedienen binnen 4 uur na het geplande tijdstip. Als er > 4 uur is verstreken, de gemiste dosis overslaan. Geen dubbele dosis toedienen om een gemiste dosis in te halen. Daarna doorgaan met het normale schema.
Toediening: Subcutaan toedienen, kies een injectieplaats zoals op de buik of het bovenste deel van het bovenbeen.
Bijwerkingen
Volwassenen: De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA's)
De meest voorkomende bijwerkingen die verband houdend met ribavirine zijn:
- anemie, misselijkheid, braken, asthenie, vermoeidheid, slapeloosheid, hoesten, dyspneu, jeuk en huiduitslag.
Behalve anemie was in klinisch onderzoek de meerderheid van deze bijwerkingen niet ernstig en verdwenen ze zonder staken van de behandeling.
Volwassenen: De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld in combinatie met (peg)interferon α-2b
Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie. Virale infectie zoals faryngitis. Anorexie, gewichtsverlies. Depressie, angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid. Hoofdpijn, duizeligheid, verstoorde concentratie, droge mond. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Jeuk, droge huid, huiduitslag, alopecia. Dyspneu, hoest. Spierpijn, gewrichtspijn. Asthenie, vermoeidheid, rigor, koorts.
Vaak (1–10%): hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie. Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie. Neoplasma. Agressief gedrag, agitatie, verwardheid, psychose, zelfmoordgedachte, abnormaal dromen, apathie, verminderd libido. Paresthesie, hypo–/hyperesthesie, tremor, geheugenverlies, syncope, migraine, smaakstoornis, ataxie, dysfonie. Visuele stoornis, droge ogen, oogirritatie, conjunctivitis, oogpijn. Vertigo, gehoorstoornis, oorsuizen, oorpijn. Dyspepsie, gastro–oesofageale reflux, stomatitis, mondulceratie, bloedend tandvlees, obstipatie, winderigheid. Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie. Erytheem, urticaria, dermatitis, eczeem, (verergering) psoriasis, acne, fotosensibilisatie, toegenomen transpiratie, afwijkende haartextuur, nagelafwijking. Hypo-/hypertensie, voorbijgaande roodheid van gezicht en hals, palpitatie, tachycardie, hartruis. Hypo–/hyperthyroïdie. Bloedneus, congestie van de luchtwegen, toegenomen secretie van de bovenste luchtwegen, keelpijn. Artritis, spierspasmen, pijn in ledematen. Pijn op de borst, perifeer oedeem, dorst, malaise. Polyurie, pollakisurie. Amenorroe, dysmenorroe, menorragie, pijnlijke borsten. Erectiele disfunctie. Hyperglykemie, hyperurikemie, hypocalciëmie, dehydratie, dorst, toegenomen eetlust.
Soms (0,1–1%): overgevoeligheid. (Perifere) neuropathie. Paniekaanval, hallucinatie, zelfmoordpoging. Myocardinfarct. Gezichtsoedeem. Spierzwakte, botpijn. Pijn in de mond, pancreatitis. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie. Infecties van de onderste luchtwegen.
Zelden (0,01–0,1%): convulsies. Bipolaire stoornis. Aritmie, cardiomyopathie. Ischemische colitis. Vasculitis. Sarcoïdose, (verergering) reumatoïde artritis. Myositis, rabdomyolyse. Retinopathieën (o.a. macula oedeem, occlusie van retinale arterie of vene), retinale bloeding, papiloedeem, neuritis optica. Nierinsufficiëntie, nierfalen.
Zeer zelden (< 0,01%): aplastische anemie. Polyneuropathie, encefalopathie, CVA. Cardiale ischemie, perifere ischemie. Longinfiltraten, interstitiële pneumonitis. Ulceratieve colitis. Hepatotoxiciteit. Nefrotisch syndroom. Ernstige overgevoeligheidsreacties zoals Stevens–Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme.
Verder zijn gemeld: 'pure red cell aplasie', immuungemedieerde trombocytopenie of trombotische trombocytopenische purpura (ITP of TTP). Systemische lupus erythematodes (SLE), Vogt–Koyanagi–Haradasyndroom. Verlamming van het aangezicht. Sereuze retinaloslating. Moordzuchtige ideeën, manie. Pericardiale effusie, pericarditis. Periodontale aandoening, dentale aandoening, pigmentatie van de tong. Afstoting lever- en niertransplantaat.
Kinderen: vastgesteld in combinatie met (peg)interferon α
In grote lijnen zijn de bijwerkingen bij kinderen en adolescenten vergelijkbaar. Bij ca. 21% van de kinderen wordt echter een remming van de groei waargenomen die ook jaren na staken van de therapie (> 5 jaar) kan aanblijven; de kans op groeiremming is het grootst bij prepuberale kinderen. In combinatie met interferon α-2b worden bij deze leeftijdscategorie ook relatief vaker gezien: koorts, anorexie, braken, emotionele labiliteit, zelfmoordgedachten of pogingen daartoe (ca. 2%), verhoging TSH (tot 21%).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Toename van de totale hoeveelheid galzouten. Jeuk. Injectieplaatsreacties (erytheem, pijn, verharding, zwelling, huiduitslag, hematoom, dermatitis en jeuk).
Vaak (1-10%): duizeligheid. Misselijkheid. Gewrichtspijn. Eosinofilie. Influenza-achtige ziekte. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, incl. anafylactische reactie.
De toename van de hoeveelheid galzouten kan groter zijn bij een verminderde nierfunctie, in vergelijking met een normale nierfunctie, door afname van de renale excretie van galzouten. De verhoogde hoeveelheid galzouten is doorgaans asymptomatisch en reversibel.
Interacties
Let op: iedere mogelijke interactie kan optreden tot twee maanden (= ca. 5× de halfwaardetijd) na staken van de behandeling vanwege de lange halfwaardetijd van ribavirine.
Combinatie met NRTI's zoals abacavir vermijden in verband met het risico van lactaatacidose; gevallen van mitochondriale toxiciteit, met name lactaatacidose en pancreatitis (sommige fataal), zijn gemeld.
Patiënten die met ribavirine en zidovudine worden behandeld, lopen meer kans om anemie te ontwikkelen; daarom dergelijk gelijktijdig gebruik vermijden en indien mogelijk zidovudine vervangen bij reeds op zidovudine ingestelde patiënten.
Ribavirine remt het metabolisme van azathioprine waardoor de kans op hematologische toxiciteit toeneemt; de combinatie vermijden.
Interacties
Bulevirtide blokkeert het natriumtaurocholaat co-transporterend polypeptide (NTCP). In vitro remt het OATP1B1/3 -transporters; er vindt geen CYP-remming plaats bij gebruik volgens voorschrift.
Gelijktijdige toediening met sulfasalazine, irbesartan, ezetimib, ritonavir of ciclosporine wordt niet aanbevolen. In vitro kunnen zij het NTCP remmen.
Vermijd het gelijktijdig gebruik van NTCP-substraten (bv. atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine, schildklierhormonen). Als gelijktijdig gebruik toch noodzakelijk is, is uit voorzorg nauwlettende klinische controle aangewezen.
Vermijd gelijktijdig gebruik van OATP1B1/3-substraten. Voorbeelden zijn atorvastatine, bosentan, docetaxel, fexofenadine, glecaprevir, glibenclamide, grazoprevir, paclitaxel, pravastatine, repaglinide, rosuvastatine, simvastatine, olmesartan, telmisartan, valsartan en voxilaprevir. Bulevirtide remt OATP1B1/3 in vitro bij een concentratie ≥ 0,5 micromol/l (overeenkomend met de concentratie na toepassing van 10 mg bulevirtide subcutaan). De klinische relevantie hiervan is onbekend. Als gelijktijdig gebruik toch noodzakelijk is, is uit voorzorg nauwlettende klinische controle aangewezen.
Bij gelijktijdig gebruik van tenofovir(-disoproxil of -alafenamide) is geen invloed van bulevirtide op de farmacokinetiek van tenofovir waargenomen bij gezonde proefpersonen.
Bij gelijktijdig gebruik van gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. carbamazepine, ciclosporine, simvastatine, sirolimus, tacrolimus) is uit voorzorg nauwlettende klinische controle aangewezen. In klinisch onderzoek is bij gelijktijdig gebruik van midazolam (een gevoelig CYP3A4-substraat) met een hoge dosis bulevirtide (10 mg subcutaan) en tenofovirdisoproxil (245 mg) een verhoging van de AUC van midazolam met ca. 40% gezien, die niet optrad bij gebruik van tenofovir alleen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. De beschikbare gegevens omvatten enkele case reports en gegevens uit het zwangerschapsregister. Er zijn minder dan 20 eerste trimester blootstellingen bekend; er werden zowel gezonde als aangedane kinderen geboren. Bij de aangedane kinderen waren ook andere risicofactoren aanwezig (familiair, gebruik van andere geneesmiddelen). Er is geen aanwijzing voor embryopathie, of een bepaald patroon (van aangeboren afwijkingen). Een goede inschatting van het risico is niet mogelijk. Bij dieren is het in studies bij verschillende diersoorten teratogeen gebleken bij lage blootstellingen (met malformaties van schedel, palatum, oog, kaak, ledematen, skelet en het maag–darmstelsel, en verminderde overleving).
Advies: Gebruik is gecontra–indiceerd.
Vruchtbaarheid: In dierstudies leidt ribavirine tot veranderingen in het sperma, ook in lage doses. Het is onbekend of ribavirine dat voorkomt in sperma, teratogene effecten zal uitoefenen op de fertilisatie van de eicel.
Overig: Mannen van wie de partner zwanger is, dienen een condoom te gebruiken om overdracht van ribavirine naar de partner te beperken. Therapie met ribavirine pas starten na een negatieve zwangerschapstest onmiddellijk voorafgaand aan de behandeling. Een vruchtbare vrouw of man dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 9 maanden (vrouwen) of 6 maanden (mannen) na de therapie. Maandelijks routinezwangerschapstest uitvoeren tijdens deze periode.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden, vanwege onvoldoende gegevens.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ribavirine heeft een lage orale biologische beschikbaarheid, maar het concentreert in perifere weefsels en rode bloedcellen, en heeft een lange halfwaardetijd. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gezien het bijwerkingenprofiel van ribavirine is het geven van borstvoeding gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen tijdens de afgelopen 6 maanden;
- hemoglobinopathieën (bv. thalassemie, sikkelcelanemie).
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bloedonderzoek: Vóór beginnen van de behandeling standaard hematologische testen en ander bloedonderzoek (totaal en gedifferentieerd bloedbeeld (incl. bloedplaatjes), elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur) uitvoeren. Deze bepalingen ten minste herhalen na 2 en 4 weken behandeling en daarna periodiek of indien klinisch geïndiceerd. Tevens het HCV–RNA–gehalte periodiek bepalen.
Bepaal voorafgaand aan de behandeling de nierfunctie. Pas de dosering zo nodig aan (zie Dosering).
Vóór behandeling en bij vermindering van het gezichtsvermogen tijdens de behandeling een volledig oogonderzoek uitvoeren; bij nieuwe oogaandoeningen of bij verergering van bestaande oogaandoeningen, de behandeling van ribavirine, en indien van toepassing ook interferon α, staken.
Verhoging van de urinezuur- en indirecte bilirubinewaarden kunnen samenhangen met hemolyse.
Hoewel ribavirine niet direct cardiovasculaire effecten induceert, kan de hemolytische anemie die kan optreden door het gebruik (m.n. in de eerste weken van de behandeling), leiden tot achteruitgang van de hartfunctie en/of exacerbatie van de symptomen van bestaande hartziekte (coronaire aandoeningen, hartfalen). Aangeraden wordt een ECG te maken vóór en tijdens de behandeling; indien verslechtering optreedt, de toediening staken.
Controleer de hemoglobineconcentratie tijdens de behandeling en pas zo nodig de dosering aan (zie Dosering).
Bij het ontwikkelen van leverdecompensatie (verlenging stollingsparameters) ook de geneesmiddeltekst(en) van andere gebruikte geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C raadplegen voor aanbevelingen voor stopzetting of dosisaanpassingen.
De mogelijkheid van ontwikkeling van jicht nauwgezet volgen bij gepredisponeerde patiënten.
HIV-comorbiditeit: hierbij regelmatig controleren op mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose (combinatie met NRTI's), op hematologische toxiciteit (combinatie met cART) en op leverdecompensatie (combinatie met cART bij bestaande cirrose).
Bij optreden van psychiatrische reacties, zoals depressie, suïcidepoging, agressief gedrag, of afwijkingen van het centrale zenuwstelsel de patiënt nauwgezet vervolgen en zonodig een adequate psychiatrische behandeling instellen; bij persisteren of verergeren van de klachten, de behandeling met ribavirine, en indien van toepassing ook (peg)interferon α, staken. Bij patiënten met verslavingsproblematiek is er meer kans op psychiatrische bijwerkingen.
Bij optreden van acute overgevoeligheidsverschijnselen de toediening van ribavirine onmiddellijk staken.
Vanwege bijwerkingen op tanden en tandvlees, de tanden tweemaal per dag grondig laten poetsen en regelmatig het gebit laten controleren; na braken de mond grondig laten spoelen.
Vóór behandeling bij kinderen de TSH–waarden bepalen en pas behandelen indien deze liggen binnen de normale waarden; verder iedere 3 maanden controleren op tekenen van schildklierdisfunctie.
Groeiremming: In verband met de kans op (soms irreversibele) groeiremming kinderen indien mogelijk pas ná de groeispurt behandelen met ribavirine. Waar nodig is hetzelfde van toepassing voor de combinatie met interferon α. De behandeling bij kinderen afwegen tegen de eigenschappen van de aandoening (zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit die de progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden, en prognostische factoren voor respons (HCV genotype en 'viral load').
Voor behandeling van vruchtbare vrouwen én mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 3 jaar is niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het is onbekend of het HDV- of HBV-genotype invloed heeft op de werkzaamheid van bulevirtide. HDV-genotype 1 kwam het meest voor in het verrichte klinisch onderzoek.
De onderliggende HBV-infectie gelijktijdig behandelen volgens de geldende richtlijnen. In de klinische onderzoeken naar bulevirtide zijn alleen patiënten opgenomen met tekenen van actieve hepatitis ondanks behandeling met een nucleoside-/nucleotide-analoog; tenofovirdisoproxil werd gelijktijdig toegediend. Controleer het HBV-DNA-niveau nauwkeurig.
Reactivering van HDV- en HBV-infectie en exacerbatie van hepatitis kan optreden na het staken van deze therapie. Controleer de leverfunctie incl. transaminasewaarden en de viral load van HBV-DNA en HDV-RNA nauwlettend wanneer deze therapie wordt stopgezet.
De vorming van antilichamen tegen dit geneesmiddel (anti-drug antibodies, ADA) is waargenomen, maar dit staat niet in verband met veranderingen in de klinische respons of veiligheid.
Voor vruchtbare vrouwen: zie ook de rubriek Zwangerschap.
Bij gedecompenseerde cirrose (matige of ernstige leverfunctiestoornis) zijn de farmacokinetiek, werkzaamheid en de veiligheid niet vastgesteld; het gebruik hierbij wordt niet aanbevolen.
Wegens onvoldoende gegevens voorzichtig zijn met bulevirtide bij:
- een leeftijd > 65 jaar of < 18 jaar;
- een nierfunctiestoornis;
- co-infectie met hiv of HCV;
- zwangeren.
Overdosering
Neem voor informatie over een overdosering van bulevirtide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Synthetisch nucleoside-analoog. Ribavirine is een antiviraal middel dat (in vitro) werkzaam is tegen diverse RNA- en DNA-virussen. Het mechanisme waardoor ribavirine (in combinatie met andere geneesmiddelen), effect heeft op het hepatitis C-virus is onbekend. Waargenomen zijn een depletie van de voorraden aan nucleotiden in de cellen, synthese van afwijkend mRNA en een remmend effect op viraal polymerase-activiteit. Monotherapie met ribavirine heeft geen effect op eliminatie van het hepatitis C-virus of op verbetering van de leverhistologie.
Kinetische gegevens
| F | 45–65% (vanwege first-pass-effect), verhoogd bij gelijktijdige inname van een vetrijke maaltijd. |
| T max | ca. 1–2 uur. |
| V d | ca. 64,3–71,4 l/kg. |
| Overig | het grote distributievolume is toe te schrijven aan binding aan alle celtypen in het lichaam. Na herhaalde toediening volgt cumulatie in bloedplasma, waarbij overmaat aan ribavirine wordt opgeslagen in erytrocyten. |
| Metabolisering | via reversibele fosforylering en via deribosylering en amidehydrolyse. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, zowel ribavirine als de triazoolcarboxamide- en triazoolcarboxylzuurmetabolieten. |
| T 1/2el | 140–160 uur, na onderbreking van de toediening ca. 300 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Bulevirtide is een peptide dat de opname van hepatitis D-virus (HDV) en hepatitis B-virus (HBV) in hepatocyten blokkeert, door binding aan en inactivering van de galzout-transporter NTCP (natriumtaurocholaat cotransporterend polypeptide; een natrium-afhankelijke taurocholaat cotransporter). NTCP dient als essentiële HBV/HDV-ingangsreceptor.
Kinetische gegevens
| V d | kleiner dan het totale lichaamsvocht (geschat). |
| Eiwitbinding | > 99%. |
| Overig | Bij hogere doses neemt de blootstelling aan bulevirtide disproportioneel toe terwijl de ogenschijnlijke klaring en het ogenschijnlijke distributievolume afnemen. |
| Overig | Aangenomen wordt dat de 'steady state'-plasmaconcentratie binnen de eerste weken van toediening wordt bereikt. |
| Metabolisering | niet onderzocht. Bulevirtide is een lineair peptide dat bestaat uit L-aminozuren. Naar verwachting wordt het afgebroken tot kleinere peptiden en afzonderlijke aminozuren. Actieve metabolieten worden niet verwacht. |
| Eliminatie | niet met de urine (bij gezonde vrijwilligers). Aangenomen wordt dat binding aan het doeleiwit (NTCP) de belangrijkste eliminatieroute is. |
| T 1/2el | 4-7 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ribavirine hoort bij de groep antivirale middelen bij hepatitis, overige.
Groepsinformatie
bulevirtide hoort bij de groep antivirale middelen bij hepatitis, overige.