Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Evrenzo XGVS Aanvullende monitoring Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Reblozyl XGVS Aanvullende monitoring Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Poeder voor oplossing voor injectie
- Sterkte
- 25 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon
Na reconstitutie met 0,68 ml water voor injecties levert dit ten minste 0,5 ml met 50 mg/ml luspatercept op.
- Toedieningsvorm
- Poeder voor oplossing voor injectie
- Sterkte
- 75 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon
Na reconstitutie met 1,6 ml water voor injecties levert dit ten minste 1,5 ml met 50 mg/ml luspatercept op.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om de grotere kans op (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse). Roxadustat is een oraal alternatief voor de erytropoëse stimulerende middelen (ESA's) bij de behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie. Het heeft een vergelijkbaar effectiviteit/bijwerkingenprofiel als darbepoëtine alfa en epoëtine alfa en verminderde het gebruik van aanvullend parenteraal ijzer in gerandomiseerde klinische studies. Wanneer patiënten reeds zijn ingesteld op een ESA, dient er alleen te worden omgezet naar roxadustat bij valide klinische redenen in verband met een mogelijk licht verhoogd cardiovasculair risico en risico op vroegtijdig overlijden.
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.
Indicaties
Symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierschade (CNS) bij volwassenen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van transfusie-afhankelijke anemie door een zeer laag, laag of intermediair risico myelodysplastisch syndroom (MDS) bij volwassenen;
- Behandeling van anemie bij β–thalassemie, transfusieafhankelijk of niet-transfusieafhankelijk, bij volwassenen.
Doseringen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,4 mmol/l. Het Hb–gehalte elke 2 weken controleren tot de streefwaarde bereikt en gestabiliseerd is; daarna elke 4 weken of zoals klinisch aangewezen.
Anemie door chronische nierschade
Volwassenen (incl. ouderen)
Patiënten die niet behandeld worden met een erytropoëse-stimulerend middel: Aanvangsdosering bij een lichaamsgewicht < 100 kg: 70 mg 3×/week, bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg: 100 mg 3×/week.
Patiënten die overstappen van een ESA op roxadustat: de aanvangsdosering is gebaseerd op de gemiddelde voorgeschreven dosering van de ESA in de 4 weken voor de conversie, zie tabel 1 hieronder. Start met roxadustat op het moment dat de eerstvolgende dosis van de ESA was gepland. Vervolgens de dosering aanpassen volgens de hieronder beschreven aanwijzingen.
Onderhoudsdosering: 20–400 mg 3×/week, max. 3 mg/kg lichaamsgewicht of 300 mg 3×/week bij patiënten die geen dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is), en max. 3 mg/kg of 400 mg 3×/week bij patiënten die wel dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is). De dosering kan 4 weken na het begin van de behandeling ten opzichte van de aanvangsdosering stapsgewijs omhoog of omlaag worden aangepast, en elke 4 weken daarna. De stapsgewijze dosisaanpassingen omhoog of omlaag zijn alleen voor patiënten die dialyse ondergaan: 20 mg–40 mg–50 mg–70 mg–100 mg–150 mg–200 mg–250 mg–300 mg–400 mg; zie voor de regels voor dosisaanpassing tabel 2 hieronder. De dosering niet vaker dan eens per 4 weken aanpassen, behalve bij een stijging van meer dan 1,25 mmol/l; in dat geval de dosering direct met 1 stap verlagen. Bij een Hb–gehalte ≥ 8,0 mmol/l de toediening staken tot het gehalte is gedaald tot < 7,4 mmol/l en opnieuw starten met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis. Als een extra dosisverlaging nodig is voor een patiënt die al de laagste dosering krijgt (20 mg drie×/week) de toedieningsfrequentie verlagen naar 2×/week en zo nodig naar 1×/week. Bij onvoldoende effect na 24 weken behandeling de toediening staken.
Intraveneuze of subcutane dosering darbepoëtine α (microg/week) |
Intraveneuze of subcutane dosering epoëtine (IE/week) |
Intraveneuze of subcutane dosering methoxypolyethyleenglycol–epoëtine β (microg/maand) |
Aanvangsdosering roxadustat (mg 3× week) |
< 25 |
< 5.000 |
< 80 |
70 |
25 tot 40 |
5.000 t/m 8.000 |
80 t/m 120 |
100 |
40 t/m 80 |
> 8.000 tm 16.000 |
> 120 t/m 200 |
150 |
> 80 |
> 16.000 |
> 200 |
200 |
Verandering in Hb over voorgaande 4 weken |
Huidig Hb-gehalte < 6,5 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte 6,5-7,4 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte 7,4- 8,0 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte ≥ 8,0 mmol/l |
Verandering > + 0,6 mmol/l |
Geen verandering |
Verlaag dosering met 1 stap |
Verlaag dosering met 1 stap |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Verandering tussen -0,6 en + 0,6 mmol/l |
Verhoog dosering met 1 stap |
Geen verandering |
Verlaag dosering met 1 stap |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Verandering < - 0,6 mmol/l |
Verhoog dosering met 1 stap |
Verhoog dosering met 1 stap |
Geen verandering |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Bij starten met dialyse tijdens behandeling met roxadustat is geen specifieke dosisaanpassing noodzakelijk.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) de aanvangsdosering met de helft verlagen, of verlagen tot het doseringsniveau dat het dichtst bij de helft van de aanvangsdosering ligt. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) vanwege onvoldoende gegevens.
Een vergeten dosis zo snel mogelijk innemen indien het meer dan 1 dag duurt tot de volgende geplande dosis. Indien het 1 dag of korter duurt tot de volgende geplande dosis, de gemiste dosis overslaan en de volgende dosis innemen op de volgende geplande dag. In beide gevallen daarna het gewone doseerschema hervatten.
Toediening: De tablet in zijn geheel doorslikken zonder kauwen, breken of fijnmalen. De tablet 3×/week op niet-opeenvolgende dagen innemen.
Doseringen
Bepaal vóór iedere toediening de Hb-waarde. Bij transfusie van rode bloedcellen (RBC) voorafgaand aan de toediening van luspatercept, voor de dosering uitgaan van de pre-transfusie Hb-waarde.
Transfusie-afhankelijke anemie door een myelodysplastisch syndroom
Volwassenen (incl. ouderen)
Subcutaan: Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 1 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken. Als na ten minste 2 opeenvolgende doses van 1 mg/kg de patiënt niet zonder RBC-transfusies kan óf geen Hb-waarde bereikt ≥ 6,2 mmol/l en de toename van de Hb-waarde < 0,6 mmol/l is, de dosis verhogen tot 1,33 mg/kg 1×/3 weken. Als vervolgens na ten minste 2 opeenvolgende doses van 1,33 mg/kg de patiënt niet zonder RBC-transfusies kan óf geen Hb-waarde bereikt ≥ 6,2 mmol/l en de toename van de Hb-waarde < 0,6 mmol/l is, de dosis verhogen tot maximaal 1,75 mg/kg 1×/3 weken (tevens de max. dosering bij deze indicatie). De dosis niet vaker dan elke 6 weken (na 2 toedieningen) verhogen. Bij een predosis-Hb-waarde > 5,6 mmol/l bij patiënten die nog transfusies nodig hebben, kan een dosisverhoging overwogen worden met inachtneming van het risico van een Hb-toename boven de doeldrempelwaarde. Verhoog de dosis met 1 dosisniveau als de patiënt niet langer voldoende respons vertoont (d.w.z. transfusieonafhankelijkheid), bij afwezigheid van andere oorzaken (zoals een bloeding). De dosisniveaus voor verhoging zijn van 0,8 mg/kg, 1 mg/kg, 1,33 mg/kg, tot maximaal 1,75 mg/kg.
Dosisverlaging en dosisuitstel: De dosisniveaus voor verlaging zijn van 1,75 mg/kg, 1,33 mg/kg, 1 mg/kg tot minimaal 0,8 mg/kg. Bij een stijging van het Hb-gehalte van > 1,2 mmol/l binnen 3 weken na de toediening, zonder noodzaak tot RBC-transfusie, de dosis met 1 dosisniveau verlagen. Bij een Hb-gehalte ≥ 7,5 mmol/l zonder RBC-transfusie gedurende ten minste 3 weken, de dosis uitstellen tot het Hb-gehalte 6,8 mmol/l of lager is. Als hierbij gelijktijdig een snelle toename van het Hb-gehalte (> 1,2 mmol/l binnen 3 weken zonder RBC-transfusie) is opgetreden, overwegen om het dosisniveau na het dosisuitstel 1 dosisniveau te verlagen. Bij extramedullaire hematopoëse (EMH)-massa’s die ernstige complicaties veroorzaken (bv. ruggenmergcompressie) moet deze behandeling worden gestaakt. Bij andere bijwerkingen van graad ≥ 2 de behandeling onderbreken; zie voor meer instructies voor dosisaanpassing bij behandelinggerelateerde bijwerkingen, tabel 6 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA; zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Anemie door transfusieafhankelijke β–thalassemie
Volwassenen (incl. ouderen)
Subcutaan: begindosering 1 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken. Verhoog de dosis tot 1,25 mg/kg 1×/3 weken (tevens de maximale dosering bij deze indicatie) als de patiënt niet langer voldoende respons vertoont (gedefinieerd als afname van de RBC-transfusiebelasting met minimaal een derde) na minimaal 2 opeenvolgende doses (6 weken) van 1 mg/kg. Verhoog de dosis met 1 dosisniveau als de patiënt niet langer voldoende respons vertoont (d.w.z. als het aantal RBC-transfusies weer toeneemt na een initiële respons), bij afwezigheid van andere oorzaken (zoals een bloeding). De dosisniveaus voor verhoging zijn van 0,6 mg/kg, 0,8 mg/kg, 1 mg/kg tot maximaal 1,25 mg/kg.
Dosisverlaging en dosisuitstel: De dosisniveaus voor verlaging zijn van 1,25 mg/kg, 1 mg/kg tot minimaal 0,8 mg/kg. Bij een stijging van het Hb-gehalte van > 1,2 mmol/l binnen 3 weken na de toediening, zonder noodzaak tot RBC-transfusie, de dosis met 1 dosisniveau verlagen. Bij een Hb-gehalte ≥ 7,5 mmol/l zonder RBC-transfusie gedurende ten minste 3 weken, de dosis uitstellen tot het Hb-gehalte 6,8 mmol/l of lager is. Als hierbij gelijktijdig een snelle toename van het Hb-gehalte (> 1,2 mmol/l binnen 3 weken zonder RBC-transfusie) is opgetreden, overwegen om het dosisniveau na het dosisuitstel 1 dosisniveau te verlagen. Bij extramedullaire hematopoëse (EMH)-massa’s die ernstige complicaties veroorzaken (bv. ruggenmergcompressie) moet deze behandeling worden gestaakt. Bij andere bijwerkingen van graad ≥ 2 de behandeling onderbreken; zie voor meer instructies voor dosisaanpassing bij behandelinggerelateerde bijwerkingen tabel 6 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA; zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Anemie door niet–transfusieafhankelijke β–thalassemie
Volwassenen (incl. ouderen)
Subcutaan: begindosering 1 mg/kg lichaamsgewicht 1×/3 weken. Verhoog de dosis met 1 dosisniveau als de patiënt niet langer voldoende respons vertoont, dat wil zeggen geen toename van de predosis Hb–waarde ≥ 0,6 mmol/l na minimaal 2 opeenvolgende doses (6 weken) van hetzelfde dosisniveau (minimaal 3 weken na laatste transfusie), bij afwezigheid van andere oorzaken (zoals een bloeding). De dosisniveaus voor verhoging zijn van 0,6 mg/kg, 0,8 mg/kg, 1 mg/kg tot maximaal 1,25 mg/kg.
Dosisverlaging en dosisuitstel: De dosisniveaus voor verlaging zijn van 1,25 mg/kg, 1 mg/kg, 0,8 mg/kg tot minimaal 0,6 mg/kg. Bij een stijging van het Hb-gehalte van > 1,2 mmol/l binnen 3 weken na de toediening, zonder noodzaak tot RBC-transfusie, de dosis met 1 dosisniveau verlagen. Bij een Hb-gehalte ≥ 7,5 mmol/l zonder RBC-transfusie gedurende ten minste 3 weken, de dosis uitstellen tot het Hb-gehalte 6,8 mmol/l of lager is. Als hierbij gelijktijdig een snelle toename van het Hb-gehalte (> 1,2 mmol/l binnen 3 weken zonder RBC-transfusie) is opgetreden, overwegen om het dosisniveau na het dosisuitstel 1 dosisniveau te verlagen. Bij extramedullaire hematopoëse (EMH)-massa’s die ernstige complicaties veroorzaken (bv. ruggenmergcompressie) moet deze behandeling worden gestaakt. Bij andere bijwerkingen van graad ≥ 2 de behandeling onderbreken; zie voor meer instructies voor dosisaanpassing bij behandelinggerelateerde bijwerkingen tabel 6 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA; zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Verminderde leverfunctie: Bij een totaal bilirubine > ULN en/of ALAT of ASAT < 3× ULN is geen aanpassing van de begindosering nodig. Bij een ALAT of ASAT ≥ 3× ULN of leverbeschadiging CTCAE graad ≥ 3 kan geen dosisaanbeveling gedaan worden vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde nierfunctie: Bij een lichte of matige nierfunctiestoornis (eGFR 30 tot 89 ml/min) is geen aanpassing van de begindosering nodig. Bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min) kan geen dosisaanbeveling gedaan worden vanwege onvoldoende gegevens. Omdat de blootstelling is verhoogd bij een verminderde nierfunctie extra controleren op bijwerkingen en eventueel de dosis aanpassen.
Gemiste dosis: deze zo snel mogelijk alsnog toedienen en de volgende toediening verschuiven zodat er ten minste 3 weken tussen 2 opeenvolgende doses zit.
Behandeling staken: bij geen afname van de RBC-transfusiebelasting (bij transfusieafhankelijke β–thalassemie) óf geen Hb–toename ten opzichte van de baseline (bij niet–transfusieafhankelijke β–thalassemie) of geen afname van de RBC-transfusiebelasting én geen Hb–toename ten opzichte van de baseline (bij MDS) na 9 weken van behandeling (3 doses) met de maximale dosering, en bij afwezigheid van andere oorzaken voor responsfalen (zoals bloeding, chirurgie, comorbiditeit), de behandeling met luspatercept staken.
Toediening
- Subcutaan toedienen in bovenarm, bovenbeen of buik, maximaal 1,2 ml per injectieplaats;
- Bij een volume > 1,2 ml het totale volume verdelen in afzonderlijke injecties met gelijk volume op afzonderlijke injectieplaatsen. Gebruik hiervoor dezelfde anatomische locaties, maar aan de tegenoverliggende zijde van het lichaam;
- Bij het in de koelkast bewaren van de gereconstitueerde oplossing, deze 15–30 min voor de injectie op kamertemperatuur laten komen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Hypertensie. Trombose op de shunt (bij dialyse-patiënten). Diarree, misselijkheid. Hyperkaliëmie.
Vaak (1-10%): diepveneuze trombose. Sepsis. Braken, obstipatie. Slapeloosheid. Hoofdpijn, insult.
Soms (0,1-1%): longembolie. Hyperbilirubinemie.
Verder zijn gemeld: secundaire hypothyroïdie. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis. Thyroïd-stimulerend hormoon in bloed verlaagd.
Bijwerkingen
Bij myelodysplastisch syndroom (MDS)
Zeer vaak (> 10%): urineweginfectie. Hypertensie (incl. hypertensieve crisis). Griepachtige verschijnselen. Duizeligheid, hoofdpijn. Diarree, misselijkheid. Dyspneu, hoesten. Rugpijn. Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem. Verstoring van de elektrolytenbalans.
Vaak (1-10%): bronchitis, (bovenste)luchtweginfectie, griep. Trombocytopenie. Atriumfibrilleren, hartfalen, tachycardie. Overgevoeligheidsreacties (o.a. oedeem aan lippen, oogleden, peri-orbitaal, het gelaat en angio-oedeem). Trombo-embolische aandoeningen (o.a. diepveneuze trombose, portale veneuze trombose, ischemisch CVA, longembolie, oppervlakkige tromboflebitis). (Pre-)syncope. Draaiduizeligheid. Bloedneus. Buikpijn, abdominaal ongemak. Botpijn, gewrichtspijn, spierpijn, spierzwakte. Niet-cardiale pijn op de borst. Slapeloosheid, angst, verwarde toestand. Hyperhidrose. Hyperurikemie, dehydratie, verminderde eetlust. Nierletsel. Reacties op de injectieplaats (o.a. jeuk, erytheem, zwelling, huiduitslag). Verhoogde waarden van ASAT, ALAT, gamma-glutamyltransferase, bloedbilirubine.
Verder is gemeld: extramedullaire hematopoëse(EMH)-massa's, vorming van neutraliserende antilichamen.
Bij β–thalassemie
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie, griep. Slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn. (Pre-)hypertensie (incl. hypertensieve crisis). Diarree, misselijkheid, buikpijn. Botpijn, gewrichtspijn, rugpijn. Vermoeidheid, asthenie. Verhoogde waarden van ASAT, bloedbilirubine.
Vaak (1-10%): bronchitis, urineweginfectie. Overgevoeligheidsreacties (o.a. oedeem aan lippen, oogleden, peri-orbitaal, het gelaat en angio-oedeem). EMH-massa's. Ruggenmergcompressie, migraine. (Pre-)syncope. Draaiduizeligheid. Trombo-embolische aandoeningen (o.a. diepveneuze trombose, portale veneuze trombose, ischemisch CVA, longembolie, oppervlakkige tromboflebitis). Bloedneus, dyspneu. Angst, prikkelbaarheid. Hyperurikemie. Reacties op de injectieplaats (o.a. jeuk, erytheem, zwelling, huiduitslag). Traumatische botbreuk. Proteïnurie, albuminurie, verhoogde waarden van ALAT.
Verder is gemeld: vorming van neutraliserende antilichamen.
Interacties
Roxadustat is substraat voor CYP2C8 en UGT1A9, het remt BCRP en OATP1B1.
Bij combinatie met gemfibrozil (CYP2C8-en OATP1B1-remmer) of probenecide (UGT-en OAT1/OAT3-remmer) stijgt de AUC van roxadustat met 2,3× en de Cmax met 1,4× bij gezonde proefpersonen . Het Hb-gehalte extra controleren bij combinatie met gemfibrozil, probenecide of andere sterke remmers of inductoren van CYP2C8, of andere sterke remmers van UGT1A9, of bij staken hiervan.
Roxadustat kan de plasmablootstelling aan substraten van de transporteiwitten BCRP of OATP1B1 (zoals statinen) verhogen. Bij combinatie met simvastatine is de AUC resp. de Cmax van simvastatine 1,8 resp. 1,9× verhoogd, van simvastatinezuur (de actieve metaboliet) met 1,9 resp. 2,8× verhoogd. Bij combinatie met rosuvastatine is de AUC resp. de Cmax van rosuvastatine 2,9 resp. 4,5× verhoogd. Bij combinatie met atorvastatine is de AUC resp. de Cmax van atorvastatine 2,0 resp. 1,3× verhoogd. Controleer bij combinatie met een statine extra op bijwerkingen van de statine en verlaag eventueel de statinedosering.
Roxadustat kan een chelaat vormen met multivalente kationen, zoals in fosfaatbinders of andere producten die calcium, ijzer, magnesium of aluminium bevatten. Bij gelijktijdige inname met sevelameer daalt de AUC van roxadustat met 67% en de Cmax met 66%; met calciumacetaat daalt de AUC met 46% en de Cmax met 52%. Roxadustat minimaal 1 uur na toediening van fosfaatbinders (m.u.v. lanthaancarbonaat) of andere polyvalente kationen (zoals calcium, ijzer, magnesium of aluminium) innemen.
Combinatie met ESA's wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens.
Probenecide verhoogt de AUC van roxadustat. Controleer bij gelijktijdig gebruik van roxadustat extra het Hb-gehalte, ook na staken van probenecide.
Interacties
Er zijn van dit middel geen farmacokinetische interacties bekend.
Bij gebruik van hormoonsuppletie voorzichtig zijn in verband met een hoger risico op trombotische aandoeningen (zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren (in zeer hoge dosering) schadelijk gebleken, zoals toename van skeletafwijkingen, postimplantatieverlies, abortus.
Advies: Gebruik tijdens het 1e en 2e trimester van de zwangerschap wordt ontraden. Gebruik tijdens het 3e trimester van de zwangerschap is gecontra–indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.
Zwangerschap
Luspatercept passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in hoge dosering schadelijk gebleken (verlaging aantal levende foetussen en foetaal lichaamsgewicht, toename van foetale resorptie, verlies na implantatie, skeletafwijkingen (zoals misvorming van ribben en wervels), lager lichaamsgewicht).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit middel óf het geven van borstvoeding ontraden. Geen borstvoeding geven tijdens en tot ten minste 3 maanden na de therapie.
Contra-indicaties
- Hulpstof soja-lecithine, in de tablet: allergie voor pinda's of soja.
Zie voor meer contra–indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- Toepassing wanneer een behandeling wordt ondergaan om de groei van extramedullaire hematopoëse (EMH)–massa's onder controle te houden.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Sluit bij onvoldoende respons alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie, occult bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Overweeg een reticulocytentelling. Als typische oorzaken van onvoldoende respons zijn uitgesloten en als de patiënt een reticulocytopenie heeft, een beenmergonderzoek overwegen. Bij afwezigheid van een aanwijsbare oorzaak van onvoldoende respons de behandeling na 24 weken therapie staken.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische aandoeningen bij gebruik van roxadustat extra voorzichtig toepassen bij meer kans op trombotische vasculaire aandoeningen, zoals bij obesitas of een voorgeschiedenis van trombotische vasculaire aandoeningen (bv. diepveneuze trombose of longembolie). Bij gebruik van roxadustat en dialyse is de kans op trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg groter, vooral in de eerste 12 weken van de behandeling, bij Hb-waarden > 7,4 mmol/l en bij een Hb-toename van > 1,25 mmol/l in 4 weken. Volg het Hb-gehalte nauwkeurig en houd deze binnen de gewenste grenzen.
Vanwege meer kans op insulten roxadustat voorzichtig toepassen bij een voorgeschiedenis van insulten (convulsies of aanvallen), epilepsie of aandoeningen die predisponeren voor insultactiviteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel).
Bij symptomen van een infectie (incl. sepsis) de patiënt direct beoordelen en eventueel behandelen; de meest gerapporteerde infecties zijn pneumonie en urineweginfecties.
Overmatig gebruik of misbruik van roxadustat kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet, hetgeen gepaard kan gaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
Conversie van dialysepatiënten die stabiel zijn op een ESA alleen overwegen bij een geldige klinische reden. Conversie van niet-dialysepatiënten die stabiel zijn op een behandeling met een ESA is niet onderzocht; weeg de voordelen van omzetting naar roxadustat zorgvuldig af tegen de nadelen.
Bij een leeftijd < 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische aandoeningen bij gebruik van luspatercept bij transfusieafhankelijke β–thalassemie, extra voorzichtig zijn bij meer kans op trombotische vasculaire aandoeningen, zoals bij gebruik van hormoonsuppletie of patiënten met obesitas of een voorgeschiedenis van trombocytose of trombotische vasculaire aandoeningen (bv. diepveneuze trombose, CVA of longembolie). Er is geen verband aangetoond met verhoogde Hb-waarden. Alle patiënten die in het klinisch onderzoek een trombotische aandoening kregen, hadden splenectomie ondergaan en minstens één andere risicofactor voor het ontwikkelen van trombose. Overweeg daarom bij dergelijke patiënten tromboseprofylaxe. Ook bij MDS was de incidentie van trombotische aandoeningen verhoogd bij gebruik van luspatercept én risicofactoren voor het ontwikkelen van trombose. Ook bij MDS-patiënten was geen verband aangetoond met verhoogde Hb-waarden, trombocytenwaarden of hypertensie.
Controleer de bloeddruk vóór iedere toediening, vanwege de kans op hypertensie; pas zo nodig de dosis aan of stel deze uit en behandel de hypertensie. Start deze behandeling alleen als de bloeddruk goed onder controle is. Heroverweeg de behandeling bij aanhoudende hypertensie of exacerbaties van reeds bestaande hypertensie,
Controleer op symptomen of complicaties van extramedullaire hematopoëse (EMH)-massa's, zoals ruggenmergcompressie, bij het begin van en tijdens de behandeling. Symptomen of complicaties kunnen variëren afhankelijk van de anatomische locatie en kunnen ook nog na langdurige behandeling (96 weken) optreden. Staak deze behandeling wanneer EMH-massa's ernstige complicaties veroorzaken.
Traumatische botbreuken zijn gemeld bij gebruik voor niet-transfusieafhankelijke β–thalassemie en ook, met een veel lagere incidentie, bij transfusieafhankelijke β–thalassemie. Informeer patiënten over dit risico.
Onderzoeksgegevens
- Bij patiënten met een leeftijd ≥ 60 jaar met β–thalassemie en bij een matige nierfunctiestoornis zijn er relatief weinig gegevens.
- Bij een ALAT of ASAT ≥ 3× ULN of leverbeschadiging CTCAE graad ≥ 3 of een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m² kan geen dosisaanbeveling gedaan worden vanwege onvoldoende gegevens.
- De werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd < 18 jaar zijn onvoldoende vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Voorbijgaande verhoging van de hartfrequentie, lichte tot matige skeletspierstelselpijn, hoofdpijn, sinustachycardie en minder vaak een lage bloeddruk.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met roxadustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Een verhoogde Hb-waarde.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met luspatercept contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Roxadustat is een reversibele inhibitor van het enzym hypoxie–induceerbare factor prolylhydroxylase (HIF–PHI). Dit enzym reguleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van de bij de erytropoëse betrokken genen reguleert. Activatie van HIF is een belangrijk mechanisme om de rodebloedcelproductie te stimuleren als reactie op hypoxie. Door remming van HIF–PH stijgen de plasmaspiegels van endogene erytropoëtine (EPO), worden ijzertransporteiwitten gereguleerd en wordt hepcidine geremd (ijzerregulerend eiwit dat stijgt bij ontsteking bij chronische nierinsufficiëntie). Dit zorgt voor een betere biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rodebloedcelmassa.
Kinetische gegevens
| T max | 2 uur (nuchter); voedsel verlaagt de Cmax met 25%, zonder de AUC te beïnvloeden. |
| V d | 0,34 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99% (vnl. albumine). |
| Metabolisering | door CYP2C8, UGT1A9, BCRP, OATP1B1, OAT1 en OAT3 (in vitro). Wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot hydroxyroxadustat en roxadustat–O–glucuronide. In plasma is ongewijzigd roxadustat het meest voorkomende circulerende bestanddeel; niet-detecteerbare metaboliet in humaan plasma is verantwoordelijk voor meer dan 10% van de totale blootstelling aan geneesmiddelgerelateerd materiaal. |
| Eliminatie | bij gezonde proefpersonen: ca. 50% in feces (ca. 28% ongewijzigd) en ca. 46% in urine (< 2% ongewijzigd). Roxadustat en metabolieten worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse. |
| T 1/2el | ca. 15 uur. |
| Overig | bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) en een normale nierfunctie is de AUC ca. 23% hoger en de Cmax ca. 16% lager dan bij proefpersonen met een normale lever–en nierfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Erytroïde rijpingsmiddel; fusie-eiwit bereid via DNA-recombinanttechniek in ovariumcellen van de Chinese hamster. Luspatercept bindt zich aan liganden van de geselecteerde transformerende groeifactor–β (TGF–β)-superfamilie. Het remt het Smad2/3–signaalpad door zich aan specifieke endogene liganden te binden. Dit resulteert in erytroïde rijping via differentiatie van laat–stadium erytroïde voorlopers (normoblasten) in het beenmerg, waardoor effectieve erytropoëse hersteld wordt. Bij sommige aandoeningen, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) en β–thalassemie, is het Smad2/3-signaalpad abnormaal hoog gereguleerd.
Werking: grootste gemiddelde Hb–toename na de eerste dosis. Werkingsduur: Hb-waarden keerden na ca. 6–8 weken na de laatste dosis terug naar de uitgangswaarde.
Kinetische gegevens
| Resorptie | langzaam. |
| T max | ca. 7 dagen. |
| V d | 0,14 l/kg bij MDS; 0,10 l/kg bij β–thalassemie. |
| Overig | het kleine distributievolume geeft aan dat de distributie van luspatercept zich voornamelijk beperkt tot de extracellulaire vloeistoffen. |
| Metabolisering | waarschijnlijk tot aminozuren via het algemene degradatieproces voor eiwitten. |
| Eliminatie | niet via de nieren vanwege de grote molecuulmassa. |
| T 1/2el | ca. 14 dagen bij MDS; ca. 11 dagen bij β–thalassemie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
roxadustat hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.
Groepsinformatie
luspatercept hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.