Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Evrenzo XGVS Aanvullende monitoring Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Vafseo XGVS Aanvullende monitoring Medice bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om de grotere kans op (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse). Roxadustat is een oraal alternatief voor de erytropoëse stimulerende middelen (ESA's) bij de behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie. Het heeft een vergelijkbaar effectiviteit/bijwerkingenprofiel als darbepoëtine alfa en epoëtine alfa en verminderde het gebruik van aanvullend parenteraal ijzer in gerandomiseerde klinische studies. Wanneer patiënten reeds zijn ingesteld op een ESA, dient er alleen te worden omgezet naar roxadustat bij valide klinische redenen in verband met een mogelijk licht verhoogd cardiovasculair risico en risico op vroegtijdig overlijden.
Advies
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om de toegenomen kans op (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse). Voor vadadustat is geen specifiek advies vastgesteld.
Indicaties
Symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierschade (CNS) bij volwassenen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierschade (CNS) bij volwassenen die chronische onderhoudsdialyse ondergaan.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,4 mmol/l. Het Hb–gehalte elke 2 weken controleren tot de streefwaarde bereikt en gestabiliseerd is; daarna elke 4 weken of zoals klinisch aangewezen.
Anemie door chronische nierschade
Volwassenen (incl. ouderen)
Patiënten die niet behandeld worden met een erytropoëse-stimulerend middel: Aanvangsdosering bij een lichaamsgewicht < 100 kg: 70 mg 3×/week, bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg: 100 mg 3×/week.
Patiënten die overstappen van een ESA op roxadustat: de aanvangsdosering is gebaseerd op de gemiddelde voorgeschreven dosering van de ESA in de 4 weken voor de conversie, zie tabel 1 hieronder. Start met roxadustat op het moment dat de eerstvolgende dosis van de ESA was gepland. Vervolgens de dosering aanpassen volgens de hieronder beschreven aanwijzingen.
Onderhoudsdosering: 20–400 mg 3×/week, max. 3 mg/kg lichaamsgewicht of 300 mg 3×/week bij patiënten die geen dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is), en max. 3 mg/kg of 400 mg 3×/week bij patiënten die wel dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is). De dosering kan 4 weken na het begin van de behandeling ten opzichte van de aanvangsdosering stapsgewijs omhoog of omlaag worden aangepast, en elke 4 weken daarna. De stapsgewijze dosisaanpassingen omhoog of omlaag zijn alleen voor patiënten die dialyse ondergaan: 20 mg–40 mg–50 mg–70 mg–100 mg–150 mg–200 mg–250 mg–300 mg–400 mg; zie voor de regels voor dosisaanpassing tabel 2 hieronder. De dosering niet vaker dan eens per 4 weken aanpassen, behalve bij een stijging van meer dan 1,25 mmol/l; in dat geval de dosering direct met 1 stap verlagen. Bij een Hb–gehalte ≥ 8,0 mmol/l de toediening staken tot het gehalte is gedaald tot < 7,4 mmol/l en opnieuw starten met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis. Als een extra dosisverlaging nodig is voor een patiënt die al de laagste dosering krijgt (20 mg drie×/week) de toedieningsfrequentie verlagen naar 2×/week en zo nodig naar 1×/week. Bij onvoldoende effect na 24 weken behandeling de toediening staken.
Intraveneuze of subcutane dosering darbepoëtine α (microg/week) |
Intraveneuze of subcutane dosering epoëtine (IE/week) |
Intraveneuze of subcutane dosering methoxypolyethyleenglycol–epoëtine β (microg/maand) |
Aanvangsdosering roxadustat (mg 3× week) |
< 25 |
< 5.000 |
< 80 |
70 |
25 tot 40 |
5.000 t/m 8.000 |
80 t/m 120 |
100 |
40 t/m 80 |
> 8.000 tm 16.000 |
> 120 t/m 200 |
150 |
> 80 |
> 16.000 |
> 200 |
200 |
Verandering in Hb over voorgaande 4 weken |
Huidig Hb-gehalte < 6,5 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte 6,5-7,4 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte 7,4- 8,0 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte ≥ 8,0 mmol/l |
Verandering > + 0,6 mmol/l |
Geen verandering |
Verlaag dosering met 1 stap |
Verlaag dosering met 1 stap |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Verandering tussen -0,6 en + 0,6 mmol/l |
Verhoog dosering met 1 stap |
Geen verandering |
Verlaag dosering met 1 stap |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Verandering < - 0,6 mmol/l |
Verhoog dosering met 1 stap |
Verhoog dosering met 1 stap |
Geen verandering |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Bij starten met dialyse tijdens behandeling met roxadustat is geen specifieke dosisaanpassing noodzakelijk.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) de aanvangsdosering met de helft verlagen, of verlagen tot het doseringsniveau dat het dichtst bij de helft van de aanvangsdosering ligt. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) vanwege onvoldoende gegevens.
Een vergeten dosis zo snel mogelijk innemen indien het meer dan 1 dag duurt tot de volgende geplande dosis. Indien het 1 dag of korter duurt tot de volgende geplande dosis, de gemiste dosis overslaan en de volgende dosis innemen op de volgende geplande dag. In beide gevallen daarna het gewone doseerschema hervatten.
Toediening: De tablet in zijn geheel doorslikken zonder kauwen, breken of fijnmalen. De tablet 3×/week op niet-opeenvolgende dagen innemen.
Doseringen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,4 mmol/l. Het Hb–gehalte elke 2 weken controleren tot de streefwaarde bereikt en gestabiliseerd is; daarna ten minste elke maand of zoals klinisch aangewezen.
Anemie door chronische nierschade
Volwassenen (incl. ouderen)
Aanvangsdosering: 300 mg 1×/dag.
Bij overstappen van een ESA op vadadustat: aanvangsdosering 300 mg 1×/dag. De Hb-concentratie kan aanvankelijk dalen, vooral bij een hoge dosis ESA in de uitgangssituatie. Overweeg een noodbehandeling, zoals een transfusie van rode bloedcellen of behandeling met ESA, tijdens de overgangsfase bij Hb-waarden < 5,6 mmol/l of bij onvoldoende respons. Bij een transfusie de behandeling met vadadustat voortzetten. Bij een ESA de behandeling met vadadustat onderbreken tot de Hb-waarde ≥ 6,2 mmol/l is. Deze onderbreking verlengen tot 2 dagen na de laatste dosis epoëtine, 7 dagen na de laatste dosis darbepoëtine α of 14 dagen na de laatste dosis methoxypolyethyleenglycol–epoëtine β. Hervat de behandeling met vadadustat met de vorige dosis of 1 dosis hoger en titreer vervolgens volgens de aanwijzingen in tabel 1 hieronder.
Dosistitratie: op geleide van effect, dosis aanpassen in stappen van 150 mg binnen het bereik van minimaal 150 mg tot maximaal 600 mg 1×/dag. Zie voor de regels voor dosisaanpassing tabel 1 hieronder. Verhoog de dosis niet vaker dan eenmaal per 4 weken. Dosisverlagingen kunnen vaker plaatsvinden. Staak de behandeling na 24 weken als de Hb-waarde onvoldoende stijgt. Onderzoek eerst andere verklaringen vóór het hervatten van de behandeling.
Verandering in Hb |
Huidige Hb-waarde < 6,2 mmol/l |
Huidige Hb-waarde 6,2-7,4 mmol/l |
Huidige Hb-waarde 7,4- 8,0 mmol/l |
Huidige Hb-waarde ≥ 8,1 mmol/l |
Geen stijging Hb > 0,6 mmol/l in 2 weken of > 1,2 mmol/l in 4 weken |
Verhoog dosering met 150 mg indien geen dosisverhoging afgelopen 4 weken |
Dosis handhaven |
Verlaag de dosering met 150 mg |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte ≤ 7,4 mmol/l met een dosering die 150 mg lager is dan de vorige dosis. Bij een dosis van 150 mg voor de onderbreking, de toediening met deze dosis hervatten. |
Stijging Hb > 0,6 mmol/l in 2 weken of > 1,2 mmol/l in 4 weken |
Verlaag de dosering met 150 mg of behoud de dosis (bij een enkele Hb-waarde is een dosisverlaging mogelijk niet nodig) |
Verlaag de dosering met 150 mg of behoud de dosis (bij een enkele Hb-waarde is een dosisverlaging mogelijk niet nodig) |
Verlaag de dosering met 150 mg |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte ≤ 7,4 mmol/l met een dosering die 150 mg lager is dan de vorige dosis. Bij een dosis van 150 mg voor de onderbreking, de toediening met deze dosis hervatten. |
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht (Child-Pughscore 5-6) tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) is geen dosisaanpassing nodig. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) vanwege onvoldoende gegevens.
Een vergeten dosis zo snel mogelijk innemen op diezelfde dag en de volgende dosering de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip innemen (dus niet de dosis verdubbelen).
Toediening
- De tablet in zijn geheel doorslikken zonder kauwen, met of zonder voedsel.
- De tablet kan op elk moment vóór, tijdens of na de dialyse worden ingenomen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Hypertensie. Trombose op de shunt (bij dialyse-patiënten). Diarree, misselijkheid. Hyperkaliëmie.
Vaak (1-10%): diepveneuze trombose. Sepsis. Braken, obstipatie. Slapeloosheid. Hoofdpijn, insult.
Soms (0,1-1%): longembolie. Hyperbilirubinemie.
Verder zijn gemeld: secundaire hypothyroïdie. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis. Thyroïd-stimulerend hormoon in bloed verlaagd.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Diarree.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, convulsies. Hypotensie. Trombose van de vaattoegang (bij dialyse) of van arterioveneuze fistel, myocardinfarct. Overgevoeligheid. Hoesten. Obstipatie, misselijkheid, braken, pijn in de bovenbuik. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT).
Soms (0,1-1%): diepveneuze trombose, longembolie, beroerte. Bilirubine in bloed verhoogd. Hepatocellulair letsel (meestal niet ernstig, asymptomatisch, treedt meestal binnen de eerste 3 maanden van de behandeling op en verdwijnt na staken van de behandeling).
Interacties
Roxadustat is substraat voor CYP2C8 en UGT1A9, het remt BCRP en OATP1B1.
Bij combinatie met gemfibrozil (CYP2C8-en OATP1B1-remmer) of probenecide (UGT-en OAT1/OAT3-remmer) stijgt de AUC van roxadustat met 2,3× en de Cmax met 1,4× bij gezonde proefpersonen . Het Hb-gehalte extra controleren bij combinatie met gemfibrozil, probenecide of andere sterke remmers of inductoren van CYP2C8, of andere sterke remmers van UGT1A9, of bij staken hiervan.
Roxadustat kan de plasmablootstelling aan substraten van de transporteiwitten BCRP of OATP1B1 (zoals statinen) verhogen. Bij combinatie met simvastatine is de AUC resp. de Cmax van simvastatine 1,8 resp. 1,9× verhoogd, van simvastatinezuur (de actieve metaboliet) met 1,9 resp. 2,8× verhoogd. Bij combinatie met rosuvastatine is de AUC resp. de Cmax van rosuvastatine 2,9 resp. 4,5× verhoogd. Bij combinatie met atorvastatine is de AUC resp. de Cmax van atorvastatine 2,0 resp. 1,3× verhoogd. Controleer bij combinatie met een statine extra op bijwerkingen van de statine en verlaag eventueel de statinedosering.
Roxadustat kan een chelaat vormen met multivalente kationen, zoals in fosfaatbinders of andere producten die calcium, ijzer, magnesium of aluminium bevatten. Bij gelijktijdige inname met sevelameer daalt de AUC van roxadustat met 67% en de Cmax met 66%; met calciumacetaat daalt de AUC met 46% en de Cmax met 52%. Roxadustat minimaal 1 uur na toediening van fosfaatbinders (m.u.v. lanthaancarbonaat) of andere polyvalente kationen (zoals calcium, ijzer, magnesium of aluminium) innemen.
Combinatie met ESA's wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens.
Probenecide verhoogt de AUC van roxadustat. Controleer bij gelijktijdig gebruik van roxadustat extra het Hb-gehalte, ook na staken van probenecide.
Interacties
Vadadustat heeft mogelijk klinisch relevante interacties met substraten van 'breast cancer resistance protein' (BCRP), substraten van OAT3, remmers van OAT1/3 en substraten van CYP2C9 met een smalle therapeutische breedte.
Combinatie met probenecide (OAT1-/OAT3-remmer) verhoogt de AUC van vadadustat bijna 2×. Controleer bij gelijktijdig gebruik van matig-sterke tot sterke OAT1-/OAT3-remmers (zoals benzylpenicilline, teriflunomide) extra op een overmatige werking van vadadustat (Hb-gehalte, bijwerkingen).
Vadadustat kan de AUC van OAT3-substraten (zoals famotidine, furosemide, methotrexaat, olmesartan, sitagliptine, zidovudine) verhogen. Controleer bij combinatie met vadadustat extra op bijwerkingen van het OAT3-substraat en pas eventueel de dosering van het OAT3-substraat aan.
Vadadustat kan de plasmablootstelling aan BCRP-substraten verhogen. Bij combinatie met simvastatine is de AUC van simvastatine ca. 2× verhoogd; bij combinatie is de maximale dosis simvastatine 20 mg/dag. Bij combinatie met rosuvastatine zijn de AUC en de Cmax van rosuvastatine 2-3× verhoogd; bij combinatie is de maximale dosis rosuvastatine 10 mg/dag. Bij combinatie met atorvastatine of fluvastatine kan deze interactie ook optreden. Controleer bij combinatie met deze statinen extra op bijwerkingen van de statine en verlaag eventueel de statinedosering. Ook bij combinatie met andere BCRP-substraten zoals sulfasalazine (AUC van sulfasalazine 4,5× verhoogd) of topotecan extra controleren op bijwerkingen van het BCRP-substraat en eventueel de dosering van het BCRP-substraat aanpassen.
Vadadustat kan de plasmablootstelling aan CYP2C9-substraten verhogen, zoals celecoxib (Cmax en AUC van celecoxib resp. 60% en 11% verhoogd). Controleer bij combinatie met een CYP2C9-substraat met een smalle therapeutische breedte (zoals fenytoïne) extra op bijwerkingen.
Vadadustat is in vitro een inductor van CYP2B6 en een remmer van CYP2C8. Wees voorzichtig bij combinatie met gevoelige CYP2B6-substraten (zoals efavirenz, bupropion) of substraten van CYP2C8.
Vadadustat veroorzaakte in vitro downregulatie van CYP3A4. Wees voorzichtig bij combinatie met CYP3A4-substraten omdat de farmacokinetiek hiervan kan wijzigen door vadadustat.
Gelijktijdige inname van producten op basis van ijzer (zoals ijzersupplementen en ijzer-bevattende fosfaatbinders zoals ijzer(III)oxidehydroxidesaccharosezetmeelcomplex) verlaagt de AUC van vadadustat met 90% en de Cmax met 92%. Neem vadadustat minstens 1 uur vóór deze producten in.
Gelijktijdige inname van niet-ijzerbevattende fosfaatbinders (zoals calciumacetaat, sevelameer) verlaagt de absorptie van vadadustat tot 55% en de Cmax met 52%. Neem vadadustat minstens 1 uur vóór of 2 uur na deze producten of andere geneesmiddelen met multivalente kationen zoals calcium, magnesium of aluminium in.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren (in zeer hoge dosering) schadelijk gebleken, zoals toename van skeletafwijkingen, postimplantatieverlies, abortus.
Advies: Gebruik tijdens het 1e en 2e trimester van de zwangerschap wordt ontraden. Gebruik tijdens het 3e trimester van de zwangerschap is gecontra–indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de foetus kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- Hulpstof soja-lecithine, in de tablet: allergie voor pinda's of soja.
Zie voor meer contra–indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Sluit bij onvoldoende respons alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie, occult bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Overweeg een reticulocytentelling. Als typische oorzaken van onvoldoende respons zijn uitgesloten en als de patiënt een reticulocytopenie heeft, een beenmergonderzoek overwegen. Bij afwezigheid van een aanwijsbare oorzaak van onvoldoende respons de behandeling na 24 weken therapie staken.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische aandoeningen bij gebruik van roxadustat extra voorzichtig toepassen bij meer kans op trombotische vasculaire aandoeningen, zoals bij obesitas of een voorgeschiedenis van trombotische vasculaire aandoeningen (bv. diepveneuze trombose of longembolie). Bij gebruik van roxadustat en dialyse is de kans op trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg groter, vooral in de eerste 12 weken van de behandeling, bij Hb-waarden > 7,4 mmol/l en bij een Hb-toename van > 1,25 mmol/l in 4 weken. Volg het Hb-gehalte nauwkeurig en houd deze binnen de gewenste grenzen.
Vanwege meer kans op insulten roxadustat voorzichtig toepassen bij een voorgeschiedenis van insulten (convulsies of aanvallen), epilepsie of aandoeningen die predisponeren voor insultactiviteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel).
Bij symptomen van een infectie (incl. sepsis) de patiënt direct beoordelen en eventueel behandelen; de meest gerapporteerde infecties zijn pneumonie en urineweginfecties.
Overmatig gebruik of misbruik van roxadustat kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet, hetgeen gepaard kan gaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
Conversie van dialysepatiënten die stabiel zijn op een ESA alleen overwegen bij een geldige klinische reden. Conversie van niet-dialysepatiënten die stabiel zijn op een behandeling met een ESA is niet onderzocht; weeg de voordelen van omzetting naar roxadustat zorgvuldig af tegen de nadelen.
Bij een leeftijd < 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Sluit bij onvoldoende respons alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie, occult bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Geef aanvullend ijzer bij een serumferritine < 100 microg/l of serumtransferrineverzadiging < 20%. Overweeg een reticulocytentelling. Als typische oorzaken van onvoldoende respons zijn uitgesloten en als de patiënt een reticulocytopenie heeft, een beenmergonderzoek overwegen. Als geen aanwijsbare oorzaak van onvoldoende respons wordt gevonden de behandeling na 24 weken therapie staken.
Controleer alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine vóór aanvang van de behandeling, daarna gedurende 3 maanden maandelijks en vervolgens zoals klinisch aangewezen. Staak de behandeling bij ALAT of ASAT > 3× ULN én bilirubine > 2× ULN of een aanhoudende verhoging van ALAT of ASAT > 3× ULN.
Controleer tevens de bloeddruk vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig omdat de bloeddruk kan stijgen tijdens behandeling met vadadustat.
Controleer direct bij tekenen van cardiovasculaire bijwerkingen of beroerte en overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken. In gecontroleerde klinische onderzoeken hadden patiënten met dialyseafhankelijke CNS die met vadadustat werden behandeld risico’s op overlijden, hartinfarct en beroerte die vergelijkbaar zijn met die van darbepoëtine α.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische voorvallen extra voorzichtig toepassen bij bestaande risicofactoren voor een trombo-embolie en een voorgeschiedenis van trombotische aandoeningen (bv. diepveneuze trombose, longembolie, CVA). Overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken.
Vanwege meer kans op convulsies voorzichtig toepassen bij een voorgeschiedenis van convulsies of insulten, epilepsie of aandoeningen die predisponeren voor convulsie-activiteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel). Overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken.
Bij overschakelen van een erytropoëse-stimulerend middel (ESA) op vadadustat kan de Hb-concentratie aanvankelijk dalen, vooral bij een hoge dosis ESA in de uitgangssituatie. Overweeg een noodbehandeling, zoals een transfusie van rode bloedcellen of behandeling met ESA, tijdens de overgangsfase als de Hb-waarden < 5,6 mmol/l zijn of bij onvoldoende respons. Zie ook de rubriek Dosering.
Overmatig gebruik of misbruik kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet, wat gepaard kan gaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
Bij een leeftijd < 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Voorbijgaande verhoging van de hartfrequentie, lichte tot matige skeletspierstelselpijn, hoofdpijn, sinustachycardie en minder vaak een lage bloeddruk.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met roxadustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Verhoogd Hb, secundaire polycytemie.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met vadadustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Roxadustat is een reversibele inhibitor van het enzym hypoxie–induceerbare factor prolylhydroxylase (HIF–PHI). Dit enzym reguleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van de bij de erytropoëse betrokken genen reguleert. Activatie van HIF is een belangrijk mechanisme om de rodebloedcelproductie te stimuleren als reactie op hypoxie. Door remming van HIF–PH stijgen de plasmaspiegels van endogene erytropoëtine (EPO), worden ijzertransporteiwitten gereguleerd en wordt hepcidine geremd (ijzerregulerend eiwit dat stijgt bij ontsteking bij chronische nierinsufficiëntie). Dit zorgt voor een betere biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rodebloedcelmassa.
Kinetische gegevens
| T max | 2 uur (nuchter); voedsel verlaagt de Cmax met 25%, zonder de AUC te beïnvloeden. |
| V d | 0,34 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99% (vnl. albumine). |
| Metabolisering | door CYP2C8, UGT1A9, BCRP, OATP1B1, OAT1 en OAT3 (in vitro). Wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot hydroxyroxadustat en roxadustat–O–glucuronide. In plasma is ongewijzigd roxadustat het meest voorkomende circulerende bestanddeel; niet-detecteerbare metaboliet in humaan plasma is verantwoordelijk voor meer dan 10% van de totale blootstelling aan geneesmiddelgerelateerd materiaal. |
| Eliminatie | bij gezonde proefpersonen: ca. 50% in feces (ca. 28% ongewijzigd) en ca. 46% in urine (< 2% ongewijzigd). Roxadustat en metabolieten worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse. |
| T 1/2el | ca. 15 uur. |
| Overig | bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) en een normale nierfunctie is de AUC ca. 23% hoger en de Cmax ca. 16% lager dan bij proefpersonen met een normale lever–en nierfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Vadadustat is een inhibitor van het enzym hypoxie–induceerbare factor prolylhydroxylase (HIF–PHI). Dit enzym reguleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van de bij de erytropoëse betrokken genen reguleert. Activatie van HIF is een belangrijk mechanisme om de productie van rode bloedcellen te stimuleren als reactie op hypoxie. Door remming van HIF–PH stijgen de plasmaspiegels van endogene erytropoëtine (EPO), worden ijzertransporteiwitten gereguleerd en wordt hepcidine geremd (ijzerregulerend eiwit dat stijgt bij ontsteking bij chronische nierinsufficiëntie). Dit zorgt voor een betere biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rodebloedcelmassa.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | ca. 2-3 uur |
| V d | 0,17 l/kg. |
| Eiwitbinding | ≥ 99,5%. |
| Metabolisering | via oxidatie en vooral glucuronidering door UGT-enzymen tot onwerkzame metabolieten (o.a. vadadustat-O-glucuronide). |
| Eliminatie | bij gezonde proefpersonen: ca. 27% in feces (ca. 9% ongewijzigd) en ca. 59% in urine (< 1% ongewijzigd). Ca. 16% van de dosis vadadustat wordt verwijderd door dialyse. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
roxadustat hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.
Groepsinformatie
vadadustat hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.