Samenstelling

Samenstelling

Advies

Actieve immunisatie van risicogroepen tegen hepatitis B, met een hepatitis B-vaccin gebeurt in Nederland via preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten. Soms, bv. wanneer een directe bescherming is gewenst, is passieve immunisatie met hepatitis B-immunoglobuline geïndiceerd, meestal gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie. De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofoviralafenamide of –disoproxil of, in selecte gevallen, peginterferon α.

Aan de vergoeding van tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie de Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Actieve immunisatie van risicogroepen tegen hepatitis B, met een hepatitis B-vaccin gebeurt in Nederland via preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten. Soms, bv. wanneer een directe bescherming is gewenst, is passieve immunisatie met hepatitis B-immunoglobuline geïndiceerd, meestal gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie. De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofovirdisoproxil of –alafenamide of, in selecte gevallen, peginterferon alfa.

Indicaties

• Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen, en bij kinderen ≥ 6 jaar én lichaamsgewicht ≥ 25 kg.

Gerelateerde informatie

• hepatitis B

Indicaties

• Behandeling van nucleoside-naïeve* volwassenen met chronische hepatitis B met:
• • gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde spiegels van alanine-aminotransferase (ALAT) en histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose;
  • gedecompenseerde leverziekte.

*Uitzondering: nucleoside-naïeve volwassenen mogen wél al lamivudine hebben gebruikt.

• Behandeling van nucleoside-naïeve kinderen vanaf 2 jaar (≥ 33 kg) met chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-spiegels en histologische tekenen van actieve matig-ernstige tot ernstige leverontsteking en/of fibrose. Zie voor wat betreft de keuze om de behandeling te starten bij kinderen ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Gerelateerde informatie

• hepatitis B

Doseringen

Gemiste dosis: Deze alsnog innemen tot 6 uur voor de volgende dosis. Anders de vergeten dosis overslaan en verder gaan met het normale doseerschema.

Bij braken binnen 1 uur na inname, nog een tablet laten innemen; als ≥ 1 uur verstreken is, hoeft niet nog een tablet ingenomen te worden.

Toediening: De tablet met voedsel innemen.

Doseringen

Het combineren van entecavir met een tweede antiviraal middel – zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir – heeft de voorkeur boven monotherapie in geval van aanwezigheid van lamivudine resistentie (LVDr) mutaties. Virologische doorbraak kan, in geval van gedecompenseerde leverziekte, gepaard gaan met ernstige complicaties van de onderliggende leverziekte.

Verminderde nier- en/of leverfunctie

• Volwassenen
  • Nucleoside-naïeve patiënten:
    • bij een creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur;
    • bij een creatinineklaring 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 72 uur;
    • bij een creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 5–7 dagen, waarbij entecavir na voltooiing van de hemodialysesessie in wordt genomen;
  • Bij onvoldoende reactie op lamivudine óf bij gedecompenseerde leverziekte:
    • bij een creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg 1×/dag;
    • bij een creatinineklaring 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur;
    • bij een creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 72 uur; ná voltooiing van de hemodialyse innemen;
  • Algemeen: Controleer de virologische respons nauwkeurig, omdat de veiligheid en effectiviteit van de behandeling met aangepaste toedieningsintervallen bij een verminderde nierfunctie niet klinisch onderzocht zijn.
  • Alleen een leverfunctiestoornis: Geen dosisaanpassing nodig.
• Kinderen: De farmacokinetiek bij kinderen met een nier- of leverfunctiestoornis is niet onderzocht, daarnaast is dosisaanpassing niet mogelijk, omdat de toedieningsvorm hiervoor (een drank) in Nederland niet in de handel is. Deze doseringsadviezen zijn dan ook niet opgenomen.

Behandelduur

• Voor zowel volwassen als kinderen geldt dat de optimale behandelduur niet bekend is.
• Bij HBeAg-positieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot 12 maanden nadat HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV-DNA en detectie van anti-HBe in 2 opeenvolgende serummonsters, waar 3–6 mnd. tussen zit) óf HBs-seroconversie optreedt óf totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
• Bij HBeAg-negatieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat HBs-seroconversie optreedt óf tot verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn.

Vaak (1-10%): duizeligheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, opgezette buik, flatulentie. Vermoeidheid. Gewrichtspijn. Huiduitslag, jeuk. Verhoogde ALAT-waarde.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria.

Verder zijn gemeld: nierfunctiestoornis, waaronder acuut nierfalen en proximale tubulopathie. Toename van lichaamsgewicht, concentraties van glucose en lipiden (triglyceriden, nuchter totaal -, HDL- en direct LDL-cholesterol) tijdens de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): hoofdpijn (9%), duizeligheid, slaapstoornissen, vermoeidheid. Misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree. Verhoogde transaminasen. Afname bicarbonaat (bij gedecompenseerde leverziekte, bij ca. 2%).

Soms (0,1–1%): huiduitslag, alopecia.

Zelden (0,01–0,1%): anafylactoïde reactie.

Verder zijn gemeld: andere afwijkende laboratoriumwaarden zoals verhoogde amylase- en lipasespiegels, verhoogd totaal bilirubinegehalte, verlaagde albuminespiegel en trombocytopenie. Exacerbaties van hepatitis tijdens de therapie zijn gemeld. Hierbij zijn verhoogde ALAT-spiegels waargenomen, samenhangend met een daling van de 'viral load'. Acute exacerbaties zijn ook gemeld bij patiënten bij wie entecavir is gestaakt. Lactaatacidose is gemeld, vaak geassocieerd met leverdecompensatie, en mede veroorzaakt door andere ernstige aandoeningen en blootstelling aan andere geneesmiddelen.

Bij kinderen is neutropenie een zeer vaak voorkomende bijwerking, verder komt het bijwerkingenprofiel bij hen overeen met dat van volwassenen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door P-glycoproteïne (Pgp) en het 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Verwacht wordt dat middelen die Pgp induceren de plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide verlagen, met afname van therapeutisch effect tot gevolg. Gelijktijdig gebruik wordt daarom niet aanbevolen. Voorbeelden van dergelijke middelen zijn: rifampicine, rifabutine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die Pgp en/of BCRP remmen kan leiden tot een toename van de plasmaconcentratie; gelijktijdige toediening met (sterke) remmers van Pgp wordt niet aanbevolen. Voorbeelden van Pgp-remmers zijn: ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, kinidine en ritonavir.

Gelijktijdig gebruik van de door cobicistat of ritonavir gebooste HIV-remmers atazanavir of darunavir of gebruik van de combinatie lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege toename van de plasmaspiegel van vrij tenofovir.

Tenofoviralafenamide is in vitro substraat voor de transporters OATP1B1 en -1B3. De activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam. O.a. fostemsavir is in vitro een remmer van OATP1B1/-3.

Interacties

De plasmaconcentraties kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik van entecavir en geneesmiddelen die de nierfunctie remmen of worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie. Met uitzondering van lamivudine en tenofovirdisoproxil (geen interactie) is het effect van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden niet geëvalueerd; controleer bij combinatie van dergelijke geneesmiddelen op bijwerkingen.

Ciclosporine en tacrolimus kunnen na een levertransplantatie de blootstelling aan entecavir ca. 2× doen stijgen; controleer zowel de nierfunctie vóór en tijdens de behandeling als ook op bijwerkingen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, ruime ervaring met tenofovir. Uitkomsten van > 1000 zwangerschappen hebben geen schadelijkheid van het verwante tenofovirdisoproxil (eveneens een prodrug voor tenofovir) aangetoond. Er zijn ca. 520 zwangerschapsuitkomsten van het gebruik van tenofoviralafenamide door zwangeren in het 1^e trimester, deze duiden niet op een toename van aangeboren afwijkingen of op foetale of neonatale toxiciteit.

Advies: Kan worden gebruikt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken bij zeer hoge doses (misvormingen wervelkolom, staart, verminderde ossificatie, extra ribben en wervels).

Advies: Gebruik ontraden.

Overige: Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op de pasgeborene. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden (tenofoviralafenamide en tenofovir).

Farmacologisch effect: De biologische beschikbaarheid is laag. Uit een redelijke mate van ervaring blijken geen nadelige effecten bij de zuigeling. Langetermijngevolgen zijn onbekend.

Advies: Kan bij een hepatitis B-infectie waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Nadelige effecten voor de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Exacerbaties van hepatitis

• kunnen tijdens de behandeling spontaan en relatief vaak optreden, gekenmerkt door een tijdelijke verhoging van het ALAT. Bij patiënten met een gecompenseerde leverziekte gaat deze over het algemeen niet gepaard met een verhoogde serumbilirubinespiegel of met leverdecompensatie. Bij cirrose is het risico van leverdecompensatie groter en is nauwlettende controle tijdens de behandeling aangewezen. Omdat ook na staken van de behandeling exacerbaties, soms met fatale afloop, kunnen optreden, de patiënt tot ten minste 6 maanden na de behandeling regelmatig controleren, zowel klinisch als de leverfunctie.
• kunnen ook ná de behandeling optreden en zijn in de meeste gevallen licht van aard met spontaan herstel, maar kunnen ook ernstig zijn met een fataal verloop. Daarom nog gedurende ten minste 6 maanden ná de behandeling controleren op HBV. Vooral bij patiënten met een gevorderde leverziekte of levercirrose kan een exacerbatie na de behandeling ernstig zijn, uiteindelijk leiden tot leverdecompensatie en zodoende mogelijk fataal verlopen. Daarom wordt bij deze patiënten het staken van de behandeling met tenofoviralafenamide afgeraden.

Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore ≥ 10. Hierbij is er meer kans op ernstige hepatische of renale bijwerkingen; controleer daarom nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters.

Nierfunctie en nefrotoxiciteit: Risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentratie (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Aandachtspunten:

• Beoordeel bij alle patiënten voorafgaand aan de behandeling de nierfunctie, en controleer deze wanneer klinisch relevant ook tijdens de behandeling. Bij klinisch significante vermindering van de nierfunctie of tekenen van proximale tubulopathie, overwegen om de behandeling met tenofoviralafenamide te staken.
• Tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 15 ml/min maar < 30 ml/min) zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van tenofoviralafenamide of tenofovir gevonden.
• Er is een zeer beperkte hoeveelheid gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min die chronische hemodialyse ondergaan, de blootstelling aan tenofovir (maar niet aan tenofoviralafenamide) is hierbij aanzienlijk hoger.
• De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/min/1,73 m².

Afname in de botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom en het totale lichaam zijn gemeld bij sommige kinderen die dit middel gedurende 48 weken kregen. De effecten op de lange termijn van veranderingen in de BMD op groeiend botweefsel, waaronder het risico op breuken, zijn onzeker. De fabrikant beveelt een multidisciplinaire aanpak aan, om te beslissen over geschikte controles tijdens deze behandeling.

Co-infectie met HIV: stel patiënten van wie niet bekend is of ze geïnfecteerd zijn met HIV, in de gelegenheid zich hier op te laten testen voordat de behandeling gericht tegen HBV wordt ingesteld. Bij een co-infectie met HIV moeten ook andere antiretrovirale middelen worden gegeven, zodat de patiënt een passend behandelschema gericht tegen HIV krijgt. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B (of/en C) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen.

Onvoldoende onderzocht: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen:

• met een leeftijd < 6 jaar of met een lichaamsgewicht < 25 kg;
• met een nierfunctiestoornis in de leeftijd < 12 jaar en/of met een gewicht < 35 kg.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor een beoordeling van de effectiviteit van entecavir bij bepaalde mutaties in het HBV zie het kopje antivirale activiteit in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Bij kinderen is een lagere virologische respons (gedefinieerd als streefwaarde voor HBV DNA: < 50 IE/ml) waargenomen bij een baseline HBV-DNA ≥ 8,0 log₁₀ IE/ml. Weeg de voordelen van langdurige virologische suppressie bij dergelijke patiënten af tegen het risico van langdurige (zelfs levenslange) behandeling, zoals het ontstaan van een resistent hepatitis B-virus en het effect daarvan op toekomstige behandelmogelijkheden.

Al bestaande lamivudine-resistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op latere resistentie tegen entecavir. Bij een gedecompenseerde leverziekte kan virologische doorbraak leiden tot ernstige klinische complicaties van de onderliggende leverziekte; in dat geval de therapie aanpassen volgens de richtlijn (zie link in rubriek Advies). Controleer de virologische respons regelmatig en voer geschikte resistentietesten uit. Na een behandeling van 24 weken en bij patiënten met een suboptimale respons een andere behandeling overwegen.

Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij patiënten met een Child-Pughscore van 10–15, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (zoals lactaatacidose en het hepatorenaal syndroom), vergeleken met gecompenseerde leverziekte. Controleer bij deze patiënten tijdens de behandeling, en wanneer van toepassing tot 6 maanden na staken ervan, regelmatig de lever- en nierfunctie én controleer op de parameters die bij hepatitis B geassocieerd worden met een antivirale respons.

Het risico van lactaatacidose, soms met fatale afloop, kan niet worden uitgesloten, vanwege een verwante structuur met nucleoside-analoga. Dit is niet gemeld in fase II onderzoek. Staak het gebruik bij snel stijgende aminotransferase-spiegels, progressieve hepatomegalie of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorzaak. Ernstige gevallen zijn in verband gebracht met hogere serum-lactaatspiegels, pancreatitis, hepatische steatose, lever- of nierfalen. Wees voorzichtig met nucleotide-analoga bij elke patiënt met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte, in het bijzonder bij obese vrouwen, door ze nauwlettend te controleren.

Bij chronische hepatitis B kunnen spontane exacerbaties optreden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALAT van > 10× de ULN ('upper limit of normal') of > 2× de uitgangswaarde, terwijl de serum-HBV DNA-spiegels dalen. Tijdens de therapie met entecavir is dit na gemiddeld 4-5 weken waargenomen. Bij gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van het serum-ALAT in het algemeen niet gepaard met stijging van het serumbilirubine of leverdecompensatie. Bij gevorderde leverziekte of cirrose is er mogelijk meer kans op leverdecompensatie; controleer een dergelijke patiënt nauwlettend.

Bij sommige patiënten met chronische hepatitis B, kan na staken van de therapie (mediane duur: na 23–24 weken) een acute exacerbatie van hepatitis (> 10× ULN of > 2× referentie [laagste uitgangswaarde of laatste gemeten waarde na de laatste dosis]) optreden, met in sommige gevallen een fatale afloop. Exacerbaties na staken gaan meestal gepaard met een verhoogd HBV-DNA, en lijken vaak zelflimiterend te zijn. Als het gebruik van entecavir moet worden gestaakt, de patiënt gedurende ten minste 6 maanden nauwlettend volgen.

Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D en bij HBeAg-negatieve patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HIV. Entecavir niet gebruiken bij patiënten met een HIV/HBV-co-infectie die geen cART krijgen, vanwege resistentie-ontwikkeling van het HIV. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over patiënten met een HIV-co-infectie met een aantal CD4-cellen van < 200 cellen/mm³.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tenofoviralafenamide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Prodrug van tenofovir. Een nucleotide (nucleoside monofosfaat) hepatitis-B-virus (HBV)-polymeraseremmer. Tenofoviralafenamide wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir (een analoog van adenosine 5'-monofosfaat) en vervolgens door fosforylering omgezet in tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt HBV-polymerase (en daarnaast HIV-1 reverse-transcriptase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie. Tenofoviralafenamide is ook werkzaam tegen HIV-1 en HIV-2 en komt zodoende voor in een aantal combinatiepreparaten dat voor die indicatie is geregistreerd. Door een verhoogde stabiliteit in plasma en intracellulaire activering via hydrolyse werkt het efficiënter dan tenofovirdisoproxil (een andere prodrug van tenofovir) in de eigenschap om tenofovir te concentreren in de mononucleaire cellen in perifeer bloed, bij HIV de doelcellen, waaronder lymfocyten en macrofagen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Nucleoside analogon van guanosine met activiteit tegen HBV-polymerase. Entecavir wordt intracellulair efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP). Entecavir-TP remt 3 functionele activiteiten van het virale polymerase:

1. priming van het HBV-polymerase;
2. reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome messenger-RNA (mRNA);
3. synthese van de positieve DNA-streng.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tenofoviralafenamide hoort bij de groep HBV-nucleoside-reversetranscriptaseremmers.

• entecavir (J05AF10) Vergelijk

Groepsinformatie

entecavir hoort bij de groep HBV-nucleoside-reversetranscriptaseremmers.

• tenofoviralafenamide (J05AF13) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HBV-nucleoside-reversetranscriptaseremmers

Indicaties

• hepatitis B

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HBV-nucleoside-reversetranscriptaseremmers

Indicaties

• hepatitis B

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)