Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Siponimod wordt alleen toegepast bij actieve secundair progressieve MS (actieve SPMS). Bij actieve SPMS zijn de resultaten van siponimod niet aangetoond beter dan van interferon β. Bij behandeling met siponimod, is vooraf de bepaling van het genotype voor CYP2C9 nodig.

Aan de vergoeding van siponimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2020 siponimod Mayzent® bij actieve SPMS

Indicaties

• Volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder met 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS).

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

• Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) met actieve ziekte, gedefinieerd door exacerbaties (relapsen, schubs, opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Doseringen

Ouderen: wees voorzichtig omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid bij ouderen.

Verminderde nierfunctie: bij lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis zonder dialyse is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie met dialyse is gecontra-indiceerd.

Verminderde leverfunctie: bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is een aanpassing van de dosering niet nodig. Gebruik bij ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Versnelde eliminatieprocedure: 8 g colestyramine 3×/dag (of indien 8 g niet wordt verdragen colestyramine 4 g 3×/dag ) of als alternatief 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 2×/dag, gedurende gewoonlijk 11 dagen (afhankelijk van de klinische of laboratoriumwaarden).

Toediening: de tablet in zijn geheel, met of zonder voedsel, met wat water innemen.

Doseringen

Vóór begin van de behandeling: 1) bepaal het genotype voor CYP2C9, en daarmee de metabolizer-status voor CYP2C9; bij patiënten met een CYP2C9*3*3-genotype is siponimod gecontra-indiceerd; 2) vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen; 3) sluit zwangerschap uit; 4) zorg voor een compleet bloedbeeld, transaminase- en bilirubinewaarden.

Houd bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar siponimod rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Bepaal daarom vóór de start met siponimod het aantal perifere lymfocyten (CBC), om te controleren of de immuunsysteemeffecten van de eerdere behandeling zijn verdwenen. Na staken van interferon-β of glatirameer kan men normaliter direct starten met siponimod. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, niet starten met siponimod na behandeling met alemtuzumab.

CYP2C9-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Bij vergeten van een dosis tijdens de titratiefase in de eerste zes dagen: de titratie opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking. Bij vergeten van een dosis na dag zes deze niet meer inhalen, maar doorgaan met de eerstvolgende dosis zoals was gepland.

Na onderbreking van de onderhoudsbehandeling gedurende vier of meer opeenvolgende dagelijkse doses, opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking.

Bij ouderen (> 65 jaar): wees voorzichtig vanwege onvoldoende gegevens.

Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis: een aanpassing van de dosering is niet nodig.

Bij verminderde leverfunctie: wees bij lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig, hoewel een aanpassing van de dosering niet nodig is; zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is siponimod gecontra-indiceerd.

Toediening: de tablet heel doorslikken met wat water. De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Tijdens de titratie in de eerste zes dagen de tabletten s’ochtends innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verminderde haardichtheid, stijging ALAT.

Vaak (1-10%): griep, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie, bronchitis, sinusitis, faryngitis, cystitis, virale gastro-enteritis, herpesvirusinfectie, tandinfectie, laryngitis, tinea-pedis, neutropenie, leukopenie, anemie, lichte allergische reacties, angst, paresthesie, ischias, carpale-tunnelsyndroom, palpitaties, hypertensie. Pancreatitis, buikpijn, braken, tandpijn, huiduitslag, acne, spierpijn, artralgie, pollakisurie, menorragie, asthenie, verhoogde γ-GT-, en ASAT-concentratie, afname lichaamsgewicht.

Soms (0,1-1%): lichte trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 × 10⁹/l). Ernstige infecties, incl. (soms fatale) sepsis. Overgevoeligheidsreacties, incl. anafylaxie en angio-oedeem. Hyperesthesie, neuralgie, perifere neuropathie. Interstitiële longziekte. stomatitis, colitis. Dyslipidemie. Nagelafwijkingen. Psoriasis (incl. pustuleuze psoriasis). Ernstige huidreacties (soms fataal, incl. het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)). Posttraumatische) pijn.

Zelden (0,01-0,1%): Acute hepatitis.

Bij kinderen treedt pancreatitis vaak op, en soms bij volwassenen.

Verder is gemeld: Pulmonale hypertensie. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel.

Hoewel in de klinische onderzoeken niet meer kans op maligniteit naar voren kwam, is er een mogelijk klasse-effect op (m.n.) lymfoproliferatieve aandoeningen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): Hoofdpijn. Hypertensie. Stijging van leverenzymwaarden.

Vaak (1-10%): Herpes zoster. Naevus naevocellularis, basaalcelcarcinoom. Lymfopenie. Duizeligheid, convulsie, tremor. Macula-oedeem. Bradycardie, atrioventriculair blok (eerste- en tweedegraads). Misselijkheid, diarree. Pijn in extremiteit. Perifeer oedeem, asthenie. Verlaagde longfunctietest.

Soms (0,1-1%): plaveiselcelcarcinoom.

Zelden: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Verder is gemeld: cryptokokkenmeningitis (CM) .

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met rifampicine en andere bekende krachtige inductoren van CYP en transporteiwitten (Pgp of BCRP) zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid; rifampicine vermindert de blootstelling aan teriflunomide met 40%.

Colestyramine of geactiveerde kool leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8, zoals repaglinide, paclitaxel of pioglitazon; teriflunomide verhoogt de blootstelling aan repaglinide 2,4×.

Het kan de blootstelling aan orale anticonceptiva verhogen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 (zoals duloxetine, theofylline en tizanidine), omdat teriflunomide waarschijnlijk een zwakke inductor is van CYP1A2.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), zoals cefaclor, penicilline G, ciprofloxacine, indometacine, furosemide, cimetidine, methotrexaat en zidovudine, omdat teriflunomide waarschijnlijk een remmer van OAT3 is.

Bij gelijktijdig gebruik de dosis rosuvastatine met 50% verlagen; bij gelijktijdig gebruik met andere substraten van BCRP (zoals methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en/of OATP (organisch anion-transporterende polypeptide), vooral remmers van HMG-Co-reductase (zoals simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat, repaglinide, rifampicine), is eveneens voorzichtigheid geboden.

Gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie is niet beoordeeld; de veiligheid op de lange termijn is niet vastgesteld; zie rubriek Dosering voor overzetten van andere MS-medicatie.

Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties.

Niet gelijktijdig gebruiken met leflunomide, omdat dit een afgeleide is van teriflunomide.

Interacties

Wees voorzichtig met gelijktijdige immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie (waaronder corticosteroïden) en in de weken nadat deze middelen zijn gestopt, vanwege additieve immuuneffecten. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met siponimod niet aanbevolen.

Siponimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van antiaritmica uit klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol), QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, hartslagverlagende calciumkanaalblokkers (zoals verapamil of diltiazem) of andere stoffen die de hartslag kunnen verlagen (bv. ivabradine of digoxine), vanwege de mogelijke additieve effecten op de hartslag. Over gelijktijdig gebruik zijn geen gegevens beschikbaar. Als siponimod bij dergelijke patiënten wordt overwogen, advies van een cardioloog vragen voor overschakelen op een geneesmiddel dat de hartslag niet verlaagt of voor het bepalen van een geschikte monitoring bij de start van de behandeling.

Siponimod kan het bradyaritmische effect van andere middelen, zoals β-blokkers versterken. Als bij een chronische behandeling met β-blokkers de hartslag in rust ≤50 slagen/min is, de behandeling met β-blokkers onderbreken totdat de hartslag weer op de uitgangswaarde van > 50 slagen/min is; na titratie van siponimod tot de beoogde onderhoudsdosis kan men de β-blokker herstarten. Bij chronische behandeling met β-blokkers en een hartslag in rust >50 slagen/min kan men siponimod gewoon starten. Ook bij patiënten op een stabiele dosering siponimod kan men met een β-blokker starten.

Tijdens en tot 4 weken na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Als siponimod 1 week vóór de vaccinatie wordt onderbroken is er geen verstoring van het effect van de vaccinatie. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege kans op infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Siponimod wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 (voor 79%) en in mindere mate (18,5%) door CYP3A4. Siponimod daarom niet gelijktijdig gebruiken met geneesmiddelen die matige CYP2C9- én matige of krachtige CYP3A4-remming veroorzaken. Dit gelijktijdig toegediende geneesmiddelregime kan bestaan uit een gecombineerde matige remmer van zowel CYP2C9 als CYP3A4 (zoals fluconazol) of een matige CYP2C9-remmer in combinatie met een afzonderlijke matige of krachtige CYP3A4-remmer. Voor alle genotypen, met uitzondering van patiënten met een CYP2C9*2*2-genotype, is in combinatie met elk type CYP3A4- en CYP2C9-remmer maximaal een verdubbeling van de AUC van siponimod voorspeld. Bij patiënten met CYP2C9*2*2 wordt bij gelijktijdig gebruik van matige CYP2C9-/CYP3A4-remmers een 2,7-voudige toename van de AUC van siponimod verwacht. In combinatie met CYP2C9- en CYP3A4-inductoren moet men rekening houden met een afname in de blootstelling van siponimod, te weten een afname tot 76% bij gecombineerde krachtige CYP3A4-/matige CYP2C9-inductoren (bv. carbamazepine, rifampicine) of gecombineerde matige CYP3A4-/krachtige CYP2C9-inductoren bij alle patiënten, onafhankelijk van het genotype; en tot 51% bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren (bv. modafinil) of krachtige CYP3A4-inductoren bij patiënten met een CYP2C9*1*3- of *2*3-genotype.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Teriflunomide kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Sluit zwangerschap uit vóór het beginnen van de behandeling. Tijdens gebruik en ook daarna zolang de teriflunomide-plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l (vastgesteld in 2 metingen met een interval van ten minste 14 dagen) is bij vruchtbare vrouwen effectieve anticonceptie aangewezen. Na stoppen blijven de teriflunomide-plasmaconcentraties naar verwachting gedurende gemiddeld 8 maanden hoger dan 0,02 mg/l; bij sommigen kan het tot maximaal twee jaar duren voordat de plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/l is. Bij dringende kinderwens of bij uitblijven van de menstruatie kan men de wachttijd bekorten door middel van een versnelde eliminatieprocedure met colestyramine of actieve kool (zie onder D.); indien de versnelde eliminatieprocedure wordt toegepast, zijn orale anticonceptiva onvoldoende betrouwbaar. Men dient minimaal 1½ maand wachttijd aan te houden tussen de eerste meting van een plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/ml en de bevruchting.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen tot relatief weinig gegevens van siponimod; van een andere S1P-receptormodulator is een verdubbeld risico op aangeboren afwijkingen gemeld. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus, misvormingen van skelet en organen bij blootstelling aan doses die overeenkomen met de normale dagdosering siponimod. De S1P-receptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, siponimod staken.

Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vrouw die zwanger kan worden dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 10 dagen na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• ernstige immunodeficiëntie, zoals AIDS;
• significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
• ernstige actieve infectie;
• ernstige nierfunctiestoornis met dialyse vanwege onvoldoende klinische ervaring;
• ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
• bij een vruchtbare vrouw, tenzij zij adequate anticonceptieve maatregelen neemt tijdens de behandeling en zolang haar plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor pinda, soja;
• immunodeficiëntiesyndroom;
• voorgeschiedenis van progressieve multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis;
• actieve maligniteiten;
• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• de volgende hart-gerelateerde aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (die ziekenhuisopname vereiste), of New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV hartfalen;
• voorgeschiedenis zonder pacemaker van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom;
• homozygoot voor het CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)-genotype (poor metabolizer);
• gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer vóór de start en regelmatig tijdens de behandeling bloeddruk, leverenzymen (ALAT/SGPT) en op basis van klinische klachten en symptomen (zoals infecties) volledig bloedbeeld (incl. gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling). Beoordeel leverenzymen om de 4 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna regelmatig. Overweeg extra controle bij pre-existente leveraandoeningen, comedicatie met mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en bij klinische klachten (als onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia, of geelzucht en/of donkere urine). Controleer dan leverenzymen elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling, en vervolgens elke 8 weken gedurende minstens 2 jaar na de start van de behandeling. Bij ALAT/SGPT-waarden 2–3× boven de hoogste normaalwaarden (ULN) wekelijks controleren.

Overweeg bij een ernstige infectie de behandeling (tijdelijk) te staken en voer eventueel een versnelde eliminatieprocedure uit (zie rubriek Dosering). Licht patiënten voor om symptomen van infectie te melden aan hun arts. Gevallen van herpesvirusinfecties, waaronder orale herpes en herpes zoster, herpetische meningo-encefalitis en herpesverspreiding kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden.

De kans op (fatale) interstitiële longziekten (ILD) en pulmonale hypertensie is verhoogd bij een voorgeschiedenis van ILD . Overweeg bij ontstaan of verergering van pulmonale symptomen, zoals aanhoudende hoest en dyspneu, nader onderzoek of eventueel staken van de therapie (incl. opstarten van een versnelde eliminatieprocedure; zie rubriek Dosering).

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van ILD tijdens het gebruik van leflunomide, patiënten met pre-existente anemie, leukopenie en/of trombocytopenie, een verminderde beenmergfunctie of patiënten met een risico op beenmergonderdrukking. Staak de behandeling bij ernstige hematologische reacties (waaronder pancytopenie) en overweeg een versnelde eliminatieprocedure (zie rubriek Dosering en Eigenschappen) om de plasmaconcentraties van teriflunomide te verlagen.

Verhoging van leverenzymwaarden treedt voornamelijk op in de eerste 6 behandelmaanden. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, soms levensbedreigend, trad meestal na een aantal weken of maanden op na start van de behandeling, maar kan ook bij langdurig gebruik optreden. Bij een pre-existente leveraandoening, comedicatie met mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en bij gebruik van aanzienlijke hoeveelheden alcohol is er meer kans op verhoging van leverenzymwaarden en geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel; daarom is nauwgezette controle op symptomen van leveraandoeningen nodig. Staak de therapie bij verdenking van leverletsel en overweeg een versnelde eliminatieprocedure. Overweeg de behandeling te stoppen bij een leverenzymconcentratie boven 3× ULN. Ga na stoppen door met de levertesten tot normalisatie van de transaminasewaarden.

Stop de behandeling definitief bij huid- en/of spierreacties (etterende stomatitis) met vermoeden van ernstige, over het gehele lichaam verspreide huidreacties (Stevens-Johnsonsyndroom, Lyell-syndroom (toxische epidermale necrolyse) of geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)) en start direct een versnelde eliminatieprocedure. Stel patiënten hierna niet opnieuw bloot aan teriflunomide. Overweeg bij ontstaan of verergering van psoriasis de behandeling te stoppen en een versnelde eliminatieprocedure te starten.

Vermijd het gebruik van levende verzwakte vaccins.

Overweeg bij ontwikkeling van een perifere neuropathie de behandeling te stoppen en versnelde eliminatieprocedure uit te voeren.

Leflunomide en/of teriflunomide kunnen foutief lage waarden van geïoniseerd calcium veroorzaken; bepaal bij twijfel de totale albumine-gecorrigeerde serumcaliumconcentratie.

Bij kinderen is pancreatitis gemeld met symptomen als buikpijn, misselijkheid en/of braken en verhoogde waarden voor amylase en lipase in het serum. Bepaal bij vermoeden van pancreatitis, pancreatische enzymen en gerelateerde laboratoriumparameters. Als pancreatitis wordt bevestigd, de behandeling staken en een versnelde eliminatieprocedure starten met colestyramine of actieve kool (zie onder Dosering).

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; gebruik bij kinderen < 10 jaar wordt niet relevant geacht.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire effecten

Siponimod geeft binnen het uur na start van de behandeling een tijdelijke afname van de hartslag, daarom bouwt men de dosis de eerste zes dagen via titratie op. De daling is op dag 1 na ca. 3 tot 4 uur maximaal (met gem. 5 tot 6 slagen/min). Gedurende de volgende dagen, is de verlaging maximaal op dag 5 tot 6, maar geringer dan op dag 1. Bij een continue toediening stijgt de hartslag na dag zes en bereikt deze weer placebowaarden binnen 10 dagen na de start van de behandeling. Symptomen van bradycardie (duizeligheid en niet-cardiale pijn op de borst) en hoofdpijn verdwijnen binnen 24 uur; deze behandelen en monitoring voortgezetten totdat de symptomen zijn verdwenen; indien nodig kunnen ze met parenteraal atropine of isoprenaline worden tegengegaan.

Tijdelijke vertraging van de atrioventriculaire geleiding is ook waargenomen aan de start van de behandeling, gepaard gaande met de hartslagdaling; deze verdwijnt meestal binnen 24 uur. De vertraging manifesteert zich meestal als eerstegraads atrioventriculair (AV) blok (verlengd PR-interval) op ECG.

Controles: Vóór de start van de behandeling moet bij patiënten met de hartaandoeningen: sinusbradycardie (hartslag < 55 slagen/min), voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads AV-blok (type Mobitz-I), voorgeschiedenis van myocardinfarct, of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I en II), een ECG beschikbaar zijn. Controleer deze patiënten na de eerste dosis gedurende een periode van zes uur op klachten en verschijnselen van bradycardie. Als bradyaritmie of geleidingsgerelateerde klachten optreden of als het ECG zes uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QT_c ≥ 500 ms, start dan met een geschikte behandeling en zet de observatie voort totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een farmacologische behandeling nodig is, vervolg de monitoring dan gedurende de nacht en hervat de controleperiode van zes uur na de tweede dosis.

Niet gebruiken bij een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen. Als bij deze patiënten siponimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoringstrategie voor start van de behandeling. Bij patiënten met bestaande significante QT-verlenging of die al behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, eerst advies van een cardioloog inwinnen voor de meest geschikte monitoringstrategie tijdens de start van de behandeling.

Controleer de bloeddruk tijdens behandeling regelmatig. Wees voorzichtig met patiënten met ongecontroleerde hypertensie; siponimod heeft een bloeddrukverhogend effect (na zes maanden systolisch 3 mmHg, diastolisch 1,2 mmHg); patiënten met ongecontroleerde hypertensie waren bovendien uitgesloten in de klinische studies met siponimod.

Infectierisico

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties. Voorafgaand aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden of na staken, van een eerdere behandeling) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Bepaal tijdens de behandeling periodiek het CBC, op maand 3-4 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 10⁹/l de dosering verlagen tot 1 mg/dag. Als de patiënt al werd behandeld met 1 mg/dag de behandeling onderbreken totdat herstel (≥ 0,6 × 10⁹/l) is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.

Bij een ernstige actieve infectie de behandeling uitstellen. Tot 3–4 weken na staken van de behandeling is waakzaamheid voor infectie geboden. Patiënten dienen symptomen van infectie gelijk aan de arts te melden. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie onderbreking van de behandeling. Cryptococcus-meningitis is gemeld bij siponimod. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld. De symptomen van PML lijken op die van multiple sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Herpesvirusinfectie (waaronder meningitis of meningo-encefalitis door varicella-zostervirus; VZV) is gemeld. Bij optreden van meningitis of meningo-encefalitis siponimod stoppen.

Vaccinatie: Test patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het VZV vóór de start van een behandeling op VZV-antilichamen. Vaccineer antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling tegen VZV, en stel vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uit voor een volledig effect van de vaccinatie. Vermijd tijdens behandeling en tot vier weken na het stoppen met siponimod gebruik van levend verzwakte vaccins. Vaccinaties kunnen tijdens behandeling minder effectief zijn; daarom 1 week vóór tot vier weken na een geplande vaccinatie de behandeling staken. Hou dan wel rekening met opnieuw optreden van ziekteactiviteit.

Overige waarschuwingen

Huidkanker: Basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren (waaronder plaveiselcelcarcinoom) zijn gemeld vooral bij langere blootstelling aan siponimod. Zorg voor huidonderzoek bij de start van de behandeling en na elke 6-12 maanden en laat patiënten verdachte huidlaesies onmiddellijk melden. Tijdens behandeling dienen patiënten zich te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES): Plan bij onverwachte neurologische of psychische klachten/verschijnselen (bv. cognitieve stoornissen, gedragsveranderingen, corticale visuele stoornissen of andere neurologische corticale klachten/verschijnselen of klachten/verschijnselen die wijzen op een verhoging van de intracraniale druk) of bij een versnelde neurologische achteruitgang direct een volledig lichamelijk en neurologisch onderzoek en overweeg een MRI; zeldzame gevallen van PRES zijn gemeld voor een andere S1P-receptormodulator, maar niet bij siponimod.

Macula-oedeem: Vanwege de kans op macula-oedeem 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula). Verder moeten patiënten gezichtsstoornissen die optreden tijdens de behandeling melden en wordt dan onderzoek van de oogfundus, inclusief macula aangeraden. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus, uveïtis of een retina-aandoening is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.

Leverfunctiestoornis: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van een significante leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis start van de behandeling uit totdat deze is verdwenen. Voorafgaand aan de behandeling moeten recente (van de laatste zes maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden controleren en bij bevestiging van een aanzienlijke leverbeschadiging de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken van een andere S1P-receptormodulator ernstige exacerbaties van MS gemeld; na staken met siponimod controleren op relevante klachten en symptomen van mogelijk ernstige exacerbatie of terugkeer van ziekteactiviteit en indien nodig een geschikte behandeling instellen. Na staken van de behandeling blijft siponimod max. 10 dagen in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten binnen 10 dagen na het staken van de behandeling terug naar het normale bereik; resteffecten zoals verlaging van het perifere lymfocytenaantal kunnen echter 3–4 weken aanhouden na de laatste dosis. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom na het staken met siponimod gedurende deze periode voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva; zie verder de rubriek interacties.

Vrouwen die zwanger kunnen worden: Zie de rubriek Zwangerschap.

Verstoring van testen: Omdat siponimod het aantal lymfocyten in het bloed vermindert door herdistributie, kan men de lymfocyten-subsets niet bepalen vanuit het aantal lymfocyten in het perifere bloed. Ook voor laboratoriumtesten waarvoor circulerende mononucleaire cellen nodig zijn, zijn daarom grotere bloedvolumes nodig.

Hulpstoffen: Vanwege sojalecithine (in tabletten) is gebruik gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor pinda's of soja.

Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens.

Rijvaardigheid: Omdat bij de start van de behandeling incidenteel duizeligheid optreedt mogen patiënten op de eerste dag van de behandeling geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Overdosering

Therapie

Versnelde eliminatieprocedure: zie onder Dosering.

Neem voor informatie over een vergiftiging met teriflunomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Men kan siponimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen. Neem voor informatie over een vergiftiging met siponimod contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Immuunmodulator met ontstekingsremmende eigenschappen die het mitochondriale enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH), nodig voor de novo pyrimidinesynthese, selectief en reversibel remt. Hierdoor blokkeert teriflunomide de proliferatie van delende cellen die de novo pyrimidinesynthese nodig hebben om te vermeerderen. Het exacte mechanisme waarmee het therapeutische effect van teriflunomide bereikt wordt, is niet volledig bekend, maar mogelijk heeft het te maken met een daling van het aantal lymfocyten.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator. Siponimod bindt selectief aan twee van de vijf G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van S1P, namelijk S1P1 en S1P5. Als een functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt het ervoor dat lymfocyten niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Dit vermindert de hercirculatie van T-cellen naar het centraal zenuwstelsel en beperkt de centrale ontsteking.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

teriflunomide hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Groepsinformatie

siponimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten