misselijkheid en braken bij chemo- en radiotherapie

Advies

Geef aan de hand van het emetogene risico van de chemotherapie of radiotherapie anti-emetische profylaxe. Volg bij gecombineerde chemoradiotherapie het anti-emetische schema van chemotherapie tenzij de radiotherapie in een hogere emetogene categorie zit. Bij chemotherapie wordt een combinatie van de volgende middelen gegeven: een 5HT₃-(serotonine)receptorantagonist, neurokinine-1 (NK₁)-receptorantagonist, dexamethason en olanzapine. Bij radiotherapie wordt een combinatie van de volgende middelen gegeven: een 5HT₃-(serotonine)receptorantagonist, dexamethason en metoclopramide.

Behandelplan

Dit behandelplan beschrijft alleen de anti-emetische therapie bij chemo- en radiotherapie met curatieve opzet. Voor de palliatieve setting zie de IKNL-richtlijn misselijkheid en braken 1.

Behandelplan misselijkheid en braken bij chemotherapie

Onderstaande schema's geven per emetogene risicocategorie de algemene anti-emetische therapie weer bij chemotherapie, zoals opgesteld door de American Society of Clinical Oncology (ASCO). Soms wordt van de algemene adviezen afgeweken, raadpleeg hiervoor de noten onderaan ASCO-tabel 3 (Antiemetic dosing for adults by chemotherapy risk category). Zie voor behandelschema's en specifieke adviezen bij bepaalde emetogene middelen (zoals carboplatine) de ASCO Clinical Practice Guideline update (2017). In Nederland worden vaak lagere doseringen gegeven dan beschreven in de ASCO-richtlijn, zie hiervoor de IKNL-richtlijn misselijkheid en braken 1.


Risicocategorie: nauwelijks emetogeen
Geen standaard profylaxe

Het ASCO-expertpanel raadt af om een standaard anti-emetische profylaxe te geven aan patiënten die behandeld worden met nauwelijks emetogene middelen 2.


Risicocategorie: weinig emetogeen
Geef: granisetron of ondansetron of dexamethason.

Het voordeel van het gebruik van anti-emetica ter profylaxe van acuut braken bij weinig emetogene chemotherapie, kan op basis van het beschikbare klinisch onderzoek niet worden onderbouwd. Vanwege de kans op misselijkheid en braken wordt toch geadviseerd om patiënten die voor het eerst weinig emetogene chemotherapie krijgen, profylactisch te behandelen. Het geven van een 5HT₃-receptorantagonist als behandeloptie is gebaseerd op de effectiviteit en veiligheid van deze middelen in de behandeling van sterk- en matig-emetogene regimes en de noodzaak voor een alternatief wanneer corticosteroïden niet wenselijk zijn 2.


Risicocategorie: matig emetogeen
Geef een combinatie van twee middelen uit de volgende groepen: 5HT₃-receptorantagonist: granisetron, ondansetron Corticosteroïd: dexamethason

De ASCO-richtlijn heeft géén voorkeur voor een bepaalde 5HT₃-receptorantagonist ter preventie van braken als gevolg van matig emetogene cytostatica 2.

NK₁-receptorantagonist: De toevoeging hiervan bij carboplatine (AUC ≥ 4 mg/ml/minuut) vermindert misselijkheid en braken significant. De toegevoegde waarde van een NK₁-receptorantagonist bij lagere AUC’s is onbekend en wordt daardoor niet aangeraden 2.

Corticosteroïd: Er is onvoldoende bewijs om in deze emetogene categorie dexamethason routinematig meer dan eenmalig te geven. Slechts bij middelen met een bekend vertraagd emetogeen effect (cyclofosfamide, doxorubicine en oxaliplatine) is een gift op dag 2 en 3 gerechtvaardigd 2.

Olanzapine wordt bij deze risicocategorie niet standaard aangeraden als profylactische anti-emetische behandeling 2.


Risicocategorie: sterk emetogeen
Geef een combinatie van vier middelen uit de volgende groepen: NK₁-receptorantagonist: aprepitant, fosaprepitant of netupitant/palonosetron* 5HT₃-receptorantagonist: granisetronof ondansetron Corticosteroïd: dexamethason Antipsychoticum: olanzapine
_{* Bij netupitant/palonosetron (NEPA) is geen tweede 5HT3-receptorantagonist nodig.}

De aanbevelingen over anti-emetische profylaxe bij patiënten met een combinatie van antracycline en cyclofosfamide is grotendeels gebaseerd op onderzoeken bij borstkanker. De behandeling en dosering kan voor andere typen kanker, zoals non-Hodgkin-lymfoom, anders zijn. Raadpleeg hiervoor, en voor advies over anti-emetische behandeling bij chemoradiatie bij beenmergtransplantatie, de ASCO Clinical Practice Guideline update (2017).

NK₁-receptorantagonist: (Fos)aprepitant is een CYP3A4-remmer. Na afloop van de behandeling geeft (fos)aprepitant een lichte inductie van CYP3A4. Bij de combinatie met (fos)aprepitant wordt daarom een lagere dosering dexamethason gegeven. Aprepitant is ook geregistreerd voor gebruik na matig-emetogene chemotherapie, maar is vooral onderzocht bij combinatie van een antracyclinederivaat (doxorubicine of epirubicine) met cyclofosfamide (sterk emetogeen).

5HT₃-receptorantagonist: Orale toediening van een 5HT₃-receptorantagonist is even effectief en veilig als parenterale toediening. Tussen de 5HT₃-receptorantagonisten bestaan er geen duidelijke verschillen in werkzaamheid. Voor alle 5HT₃-receptorantagonisten is naast de parenterale ook een orale toedieningsvorm beschikbaar; ondansetron kan bovendien nog rectaal en granisetron transdermaal worden toegediend.

Olanzapine: Toevoeging van olanzapine aan tripeltherapie met NK₁- en 5HT₃-receptorantagonisten met dexamethason geeft significant minder misselijkheid na chemotherapie dan zonder olanzapine. In een fase III-studie uit 2016 werd door toevoeging van olanzapine ook een betere volledige respons van behandeling gezien met als nadeel toename van sedatie op dag 2 van behandeling 2. De ASCO-richtlijn heeft als aanbeveling om olanzapine toe te voegen aan de profylactische anti-emetische therapie bij hoog-emetogene chemotherapie 2.

Opmerking Er is onvoldoende bewijs voor een aanbeveling over het gebruik van cannabinoïden of alternatieve behandelingen zoals gebruik van gember, acupunctuur of acupressuur als behandelingen van misselijkheid en braken bij chemotherapie 2.

Behandelplan misselijkheid en braken bij radiotherapie

Onderstaande schema's geven per emetogene risicocategorie de algemene anti-emetische therapie weer bij radiotherapie, zoals opgesteld door de American Society of Clinical Oncology. Soms wordt van de algemene adviezen afgeweken, raadpleeg hiervoor de noten onderaan ASCO-tabel 5 (Antiemetic administration in adults by radiation therapy risk category). Zie voor behandelschema's de ASCO Guideline update (2017). In Nederland worden vaak lagere doseringen gegeven dan beschreven in de ASCO-richtlijn, zie hiervoor de IKNL-richtlijn misselijkheid en braken 1.


Risicocategorie: nauwelijks emetogeen
Geef zo nodig (als 'rescue treatment'): granisetron of ondansetron of dexamethason of metoclopramide.

Er is onvoldoende bewijs om standaard anti-emetische profylaxe aan te bevelen bij nauwelijks emetogene radiotherapie, ook gezien de potentiële toxische bijwerkingen van de middelen.


Risicocategorie: weinig emetogeen
Geef zo nodig (als 'rescue treatment'): Bij bestraling van hersenen: dexamethason als nog geen corticosteroïd is gestart. Bij bestraling van hoofd, nek, thorax of bekken: granisetron of ondansetron of dexamethason of metoclopramide.

Er is onvoldoende bewijs om standaard anti-emetische profylaxe aan te bevelen bij weinig emetogene radiotherapie, ook gezien de potentiële toxische bijwerkingen van het middel. Indien vóór bestraling van de hersenen al gestart is met dexamethason, kan, als anti-emetische behandeling, de dosering worden verhoogd 2.


Risicocategorie: matig emetogeen
Geef: granisetron of ondansetron. Combineer eventueel met: dexamethason

Op basis van een informele consensus heeft het ASCO-expertpanel de voorkeur om profylactisch met een 5HT₃-receptorantagonist te behandelen voor elke fractie radiotherapie (de dag daarna niet meer) 2. Het advies is om de patiënt nauwkeurig te monitoren bij behandelschema’s die wekenlang duren. De ASCO-richtlijn geeft de mogelijkheid aan om, op basis van een studie uit 2006, dexamethason voor de eerste vijf fracties radiotherapie toe te voegen aan de behandeling 2.


Risicocategorie: sterk emetogeen
Geef een combinatie van 2 middelen: 5HT₃-receptorantagonist: granisetron ofondansetron Corticosteroïd: dexamethason

Gerandomiseerde studies om een optimale frequentie en duur van anti-emetische behandeling te geven met 5HT₃-receptorantagonisten en dexamethason ontbreken. Gebaseerd op consensus heeft het ASCO-expertpanel de voorkeur om een duale profylactische behandeling te geven op elke dag van bestraling en de dag na bestraling, als er die dag geen bestraling is gepland om uitgestelde misselijkheid en braken tegen te gaan 2.

Achtergrond

Definitie

Misselijkheid en braken vormen één van de meest belastende bijwerkingen van een chemo- en/of radiotherapie. Het heeft een bifasisch verloop. Binnen 24 uur na toediening kan acuut braken optreden. In een latere fase kan vertraagd braken optreden, beginnend 24 uur of langer na toediening. Verder kan, als reactie op eerdere misselijkheid en braken ten gevolge van chemo- en/of radiotherapie, anticipatoir braken optreden.

De kans op het optreden van misselijkheid en braken is sterk afhankelijk van de aard en de dosering van de gebruikte chemotherapeutica en de lokalisatie van de radiotherapie.

De American Society of Clinical Oncology (ASCO) heeft een classificering gemaakt aan de hand van ‘emetogeen risico’ 2.

Chemotherapie

Middelen met:

> 90% kans op braken zonder anti-emetische profylaxe zijn sterk emetogeen;
30–90% kans op braken zonder anti-emetische profylaxe zijn matig emetogeen;
10–30% kans op braken zonder anti-emetische profylaxe zijn weinig emetogeen;
< 10% kans op braken zonder anti-emetische profylaxe zijn nauwelijks emetogeen.

Zie voor een indeling van geneesmiddelen met hun bijbehorende emetogene risico de ASCO Clinical Practice Guideline update (2017).

Radiotherapie

Het emetische risico is:

> 90% bij bestraling van het hele lichaam: sterk emetogeen;
30–90% bij craniospinale bestraling en bestraling van het bovenste gedeelte van het abdomen (T11-L3): matig emetogeen;
10–30% bij bestraling van de hersenen, hoofd en nek, thorax en bekken: weinig emetogeen;
< 10% bij bestraling van de extremiteiten en de borsten: nauwelijks emetogeen 2.

Het risico op misselijkheid en braken is gebaseerd op de locatie van de bestraling. Dosering, hoeveelheid fracties en techniek zijn bij de classificatie niet meegenomen.

Symptomen

Misselijkheid en braken kunnen gepaard gaan met speekselvloed, bleekheid, zweten, tachycardie en/of diarree.

De aard van de bijwerking misselijkheid en braken kan zodanig zijn dat deze aanleiding geeft tot het verminderen van de dosering van de chemotherapie (of bestraling) of het staken van de behandeling.

Behandeldoel

Het doel is vermindering van de klachten en behoud van de mogelijkheid tot adequate behandeling.

Uitgangspunten

Braken wordt in gang gezet wanneer het braakcentrum, dat in het verlengde ruggenmerg in de hersenstam zit, wordt geprikkeld. Het braakcentrum ontvangt signalen vanuit de chemoreceptortriggerzone (CTZ), de nervus vagus, het evenwichtsorgaan en de hogere corticale centra die geactiveerd worden door zintuigen, herinneringen en angst (zoals bij anticipatoir braken) 2. In het braakcentrum bevinden zich 5HT₂-,5HT₃-, M-, H₁- en NK₁-receptoren.

Het is nog niet helemaal bekend hoe chemotherapie en radiotherapie braken induceren. Activatie van het braakcentrum door stimulering van receptoren speelt een rol. Anti-emetica die op deze receptoren aangrijpen kunnen signalen naar het braakcentrum onderdrukken. De meest effectieve middelen voor preventie van misselijkheid en braken door chemotherapie zijn de 5HT₃-, NK₁-antagonisten en corticosteroïden. Het werkingsmechanisme van corticosteroïden bij misselijkheid is nog niet volledig bekend. Bij radiotherapie zijn 5HT₃-antagonisten de effectiefste middelen.

Toediening van anti-emetica is primair gericht op het voorkómen van acute en vertraagde misselijkheid en braken door chemo- en radiotherapie; deze worden daarom vaak vóór het begin van de behandeling toegediend. Welke anti-emetica nodig zijn is afhankelijk van het emetisch risico en de aard van de behandeling (chemotherapie of radiotherapie).

Zie voor een indeling van geneesmiddelen met hun bijbehorende emetogene risico de ASCO Clinical Practice Guideline update (2017).

Indien de patiënt gelijktijdig chemo- en radiotherapie krijgt wordt door de ASCO-richtlijn aanbevolen om de anti-emetische therapie van de chemotherapie te volgen tenzij de radiotherapie in een hogere emetogene categorie zit 2.

Bij een combinatie van verschillende cytostatica worden anti-emetica gekozen op basis van het sterkst emotogene cytostaticum. Dit geldt niet voor de combinatie van cyclofosfamide met een antracyclinederivaat. De kans op misselijkheid en/of braken is hier zo groot dat deze combinatie als sterk emetogeen wordt beschouwd 3.

Wanneer radiotherapie continueert maar chemotherapie is gestopt wordt het anti-emetische schema van de radiotherapie gevolgd totdat chemotherapie weer wordt gestart. Dit heeft de voorkeur boven het ‘zo nodig’ behandelen van misselijkheid en braken tussen de chemo- en radiotherapie in 2.

Voor en tijdens de chemotherapie kan zich anticipatoire misselijkheid en (minder vaak) braken ontwikkelen. Dit is een geconditioneerde reactie op het gebruik van cytostatica, met mogelijk nadelige gevolgen voor de therapietrouw. De kans hierop neemt toe in de loop van de behandeling, vooral wanneer er bij de eerste kuren klachten van hevige misselijkheid en/of braken zijn opgetreden. De beste preventie is een goede anti-emetische behandeling tijdens de eerste chemokuur. Toevoeging van een benzodiazepine (meestal lorazepam) ter vermindering van angst en spanning kan bij anticipatoire misselijkheid helpen 3.

Bij doorbraak van misselijkheid en braken ondanks adequate profylaxe, wordt olanzapine toegevoegd. Indien olanzapine al gegeven wordt kan een middel van een andere klasse worden toegevoegd zoals een NK₁-receptorantagonist, lorazepam, alprazolam of een dopamine-antagonist 2.