Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Translarna
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
PTC Therapeutics International Ltd.
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor orale suspensie
- Sterkte
- 125 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor orale suspensie
- Sterkte
- 250 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor orale suspensie
- Sterkte
- 1000 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Spinraza Na-zout XGVS Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 2,4 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De voorwaardelijke toelating van ataluren is verlengd tot 1 oktober 2025.
Aan de vergoeding van ataluren zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering bijlage 2.
Advies
Nusinersen is een weesgeneesmiddel dat versneld is geregistreerd voor de behandeling van SMA, een zeldzame, erfelijke, progressieve spierziekte. Het middel is effectief is voor drie groepen patiënten:
• SMA met de eerste symptomen op zuigelingenleeftijd (jonger dan 6 maanden) met een ziekteduur korter dan 26 weken bij de start van de behandeling.
• SMA met de eerste symptomen op latere leeftijd (van 6-20 maanden) bij kinderen met een ziekteduur korter dan 94 maanden bij de start van de behandeling.
• presymptomatische zuigelingen met een genetische diagnose van 5q spinale spieratrofie en met 2 of 3 SMN2-kopieën.
De effectiviteit van nusinersen bij SMA-patiënten ≥ 9,5 jaar oud is (nog) niet vastgesteld. Echter is de behandeling van deze groep patiënten met ingang van 1 januari 2020 voorwaardelijk toegelaten tot het basispakket voor een periode van 7 jaar. De voorwaarde is dat patiënten deelnemen aan het onderzoek naar de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van nusinersen. Zie voor meer informatie het 'Stappenplan om te komen tot voorwaardelijks toelating van de behandeling met nusinersen (Spinraza®) bij SMA-patiënten van 9,5 jaar en ouder op zorginstituutnederland.nl.
Indicaties
- Spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, bij ambulante patiënten van 2 jaar en ouder. De aanwezigheid van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen moet worden vastgesteld door middel van genetisch onderzoek.
Indicaties
- Behandeling van 5q spinale musculaire atrofie (SMA).
Doseringen
Spierdystrofie van Duchenne
Kinderen ≥ 2 jaar met lichaamsgewicht ≥ 12 kg
Oraal: 10 mg/kg lichaamsgewicht 's ochtends, 10 mg/kg lichaamsgewicht ’s middags en 20 mg/kg lichaamsgewicht 's avonds (totale dagelijkse dosis: 40 mg/kg lichaamsgewicht). Hanteer een toedieningsinterval van 6 uur tussen de ochtenddosis en de middagdosis, 6 uur tussen de middagdosis en de avonddosis en 12 uur tussen de avonddosis en de eerste dosis de volgende dag. Voor een tabel met de benodigde sachets bij een bepaald lichaamsgewicht, raadpleeg de officiële productinformatie CBG/EMA, rubriek 4.2.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min), gebruik ontraden vanwege verhoging van de blootstelling aan ataluren (mogelijk gepaard gaand met verminderde werkzaamheid) en zijn metaboliet. Indien de behandeling noodzakelijk is, een lagere dosering overwegen en zorgvuldig controleren op mogelijke toxiciteit van de metaboliet en verminderde werkzaamheid van ataluren.
Verlate of gemiste dosis: Als de ochtend- of middagdosis < drie uur of de avonddosis < zes uur verlaat is, de volgende dosis op de gebruikelijke tijd innemen zonder het verdere doseerschema te wijzigen. Als de ochtend- of middagdosis meer dan drie uur of de avonddosis meer dan zes uur verlaat is, de volgende dosis niet meer innemen maar het gewone doseerschema hervatten. De patiënt mag geen dubbele of extra dosis innemen, als er een dosis is overgeslagen. Verhoging van de dosis tot boven de aanbevolen dosis kan gepaard gaan met een verminderde werkzaamheid.
Toediening: Open de sachet alleen bij het klaarmaken van een dosis. Vermeng de inhoud met minimaal 30 ml vloeistof (zoals water, melk, vruchtensap) of met minimaal drie eetlepels dik vloeibare voeding (yoghurt, appelmoes) zodanig dat de gehele dosis ingenomen wordt.
Doseringen
5q spinale musculaire atrofie (SMA)
Kinderen
Intrathecaal: De behandeling zo snel mogelijk na diagnosestelling inzetten met 4 oplaaddoses van ieder 12 mg, intrathecaal toe te dienen via lumbaalpunctie op dag 0, 14, 28 en 63. Daarna om de 4 maanden een onderhoudsdosis (ook 12 mg) toedienen. Er is onvoldoende informatie beschikbaar over de werkzaamheid op de lange termijn; de noodzaak om de behandeling voort te zetten regelmatig beoordelen en afhankelijk van de klinische presentatie van de patiënt en diens respons op de therapie afwegen.
Verminderde nierfunctie: zorgvuldig observeren omdat nusinersen hierbij niet is onderzocht; de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Verminderde leverfunctie: het is onwaarschijnlijk dat een dosisaanpassing nodig is, omdat het metabolisme niet verloopt via het cytochroom-P450-enzymsysteem.
Vergeten of uitgestelde dosis
- Bij een gemiste oplaaddosis:
- deze zo snel mogelijk alsnog toedienen, met behoud van een interval van ten minste 14 dagen tussen twee doses; de toediening voortzetten met de voorgeschreven intervallen vanaf de laatste dosis.
- Voorbeeld: als de derde oplaaddosis 30 dagen te laat wordt toegediend op dag 58 (in plaats van volgens het oorspronkelijke schema op dag 28), dan moet de vierde oplaaddosis op dag 93 worden toegediend (in plaats van volgens het oorspronkelijke schema op dag 63) met een onderhoudsdosis 4 maanden daarna.
- Bij een gemiste onderhoudsdosis:
- 4–8 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe. Daarna de volgende onderhoudsdosis in principe op de oorspronkelijke geplande datum toedienen, mits een interval van ten minste 14 dagen tussen twee doses wordt gehandhaafd. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
- 8–16 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe en vervolgens de volgende dosis 14 dagen later. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
- 16–40 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe en vervolgens de volgende dosis 14 dagen later, gevolgd door een derde dosis 14 dagen later. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
- ≥ 40 maanden na de laatste dosis: dien de gehele oplaaddosis (opnieuw) toe op de voorgeschreven intervallen (op dag 0, 14, 28 en 63). Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
Toediening
- Afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt kan sedatie aangewezen zijn rondom de toediening.
- Het wordt aangeraden vóór toediening een volume cerebrospinale vloeistof equivalent aan de hoeveelheid te injecteren vloeistof te verwijderen.
- Toedienen als intrathecale bolusinjectie gedurende 1-3 minuten met behulp van een naald voor spinale anesthesie.
- Niet toedienen in gebieden van infectie of ontsteking. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): braken.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, hypertensie. Hoest, neusbloeding. Maagklachten, misselijkheid, buikpijn, flatulentie, obstipatie. Verminderde eetlust. Erytheem. Pijn in de ledematen, skeletspierpijn op de borst. Hematurie, enurese. Koorts. Gewichtsafname. Hypertriglyceridemie.
Verder zijn gemeld: verhoogde concentratie cholesterol, verandering in nierfunctietesten (verhoogde waarden van serumcreatinine, ureum, cystatine C).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, rugpijn. Braken. Deze bijwerkingen kunnen worden beschouwd als gerelateerd aan de lumbaalpunctie, ofwel als manifestaties van postlumbaalpunctiesyndroom.
Verder zijn gemeld: verschijnselen passend bij (communicerende) hydrocefalie. Complicaties in verband gebracht met lumbaalpunctie, waaronder (aseptische) meningitis en arachnoïditis. Ook overgevoeligheid (bv. angio-oedeem, urticaria, huiduitslag) is waargenomen. Vorming van antigeneesmiddel-antilichamen (ADA's) bij ca. 4%, zonder invloed op bijwerkingen. Bij vorming van ADA's is de respons in sommige gevallen aanhoudend, en in andere gevallen van voorbijgaande aard.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van intraveneuze aminoglycosiden is gecontra-indiceerd vanwege gevallen met een verminderde nierfunctie bij gelijktijdig gebruik. Ook verminderen aminoglycosiden de 'read through'-activiteit van ataluren. Indien intraveneus aminoglycoside nodig is, de behandeling met ataluren tijdelijk staken en deze 2 dagen na de laatste toediening van de aminoglycoside weer hervatten. Aangezien het mechanisme waarmee ataluren de nefrotoxiciteit van intraveneuze aminoglycosiden verhoogt niet bekend is, wordt gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen en ataluren niet aanbevolen. Indien onvermijdelijk (bv. vancomycine bij de behandeling van MRSA), de nierfunctie zorgvuldig controleren. Patiënten dienen voldoende te drinken tijdens behandeling met ataluren.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van inductoren voor UGT1A9, of substraten van OAT1, OAT3 of OATP1B3. Ataluren is een substraat voor UGT1A9. Gelijktijdig gebruik met rifampicine (een sterke inductor van o.a. UGT1A9) verlaagt de blootstelling aan ataluren met 29%. Ataluren kan mogelijk OAT1, OAT3 en OATP1B3 remmen; ataluren verhoogt de blootstelling aan ciprofloxacine (OAT3-substraat) met 32%.
Interacties
Er is geen in vivo onderzoek naar interacties uitgevoerd. Nusinersen is geen inductor of remmer van CYP450-gemedieerd metabolisme (op basis van gegevens uit in vitro onderzoek). In vitro onderzoeken wijzen uit dat de kans op interacties door competitie voor de plasma-eiwitbinding of door competitie met of remming van transporteiwitten laag is.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen effecten op embryonale/foetale ontwikkeling of pre-/postnatale ontwikkeling.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie voor gecontra-indiceerd gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer:
- het serumcreatinine, ureum en cystatine C iedere 6–12 maanden en totaalcholesterol, LDL, HDL, en triglyceriden jaarlijks, vaker indien nodig;
- de bloeddruk iedere 6 maanden bij comedicatie met corticosteroïden, vaker indien nodig.
Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min), gebruik ontraden vanwege verhoging van de blootstelling aan ataluren en zijn metaboliet. Aangezien de toxiciteit van de metaboliet niet bekend is en een verhoogde blootstelling aan ataluren geassocieerd is met een verminderde werkzaamheid, raadt de fabrikant aan bij een ernstig verminderde nierfunctie uitsluitend te behandelen indien dit strikt noodzakelijk is. Overweeg dan een lagere dosering van ataluren en controleer zorgvuldig op mogelijke toxiciteit (van de metaboliet) en verminderde werkzaamheid. Controleer alle patiënten met nierinsufficiëntie zorgvuldig.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 12 kg;
- kinderen van 6 maanden–2 jaar;
- patiënten ≥ 65 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Laboratoriumonderzoek (bloedplaatjes, stollingsfunctie) verrichten vóór de toediening, indien klinisch geïndiceerd, met oog op de melding van trombocytopenie (waaronder acute ernstige trombocytopenie) en afwijkingen in de coagulatie bij andere antisense-oligonucleotiden.
Er bestaat een risico op bijwerkingen die verband houden met de punctie (bv. arachnoïditis, hoofdpijn, rugpijn, braken). Overweeg echoscopie of andere beeldvormende technieken als hulpmiddel bij de intrathecale toediening, met name bij jongere patiënten of indien er sprake is van scoliose.
Bij een vermoeden van arachnoïditis, verricht een MRI ter bevestiging en voor de omvang van de ontsteking. Bij vaststelling van arachnoïditis kan de injectieplaats niet worden gebruikt totdat lokale ontsteking is uitgesloten.
Tijdens de behandeling kunnen verschijnselen passend bij (communicerende) hydrocefalie ontstaan zoals aanhoudend braken of hoofdpijn, onverklaarbare verandering van het bewustzijn (hangerig, veel slapen, minder alert reageren). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden wanneer deze symptomen zich voordoen en sluit een verhoogde druk door cerebrospinaal vocht en een infectie uit alvorens hydrocephalus vast te stellen. Overweeg de noodzaak van een ventriculoperitoneale shunt (VPS). De werkzaamheid en veiligheid van nusinersen bij patiënten met een VPS zijn niet vastgesteld; daarom dergelijke patiënten nauwgezet volgen als wordt besloten de behandeling voort te zetten.
Nusinersen is niet onderzocht bij patiënten met aanzienlijke hypotonie en ademhalingsfalen bij de geboorte; deze patiënten ervaren mogelijk geen klinisch betekenisvol voordeel vanwege een ernstige deficiëntie van het SMN-eiwit.
Renale toxiciteit is waargenomen bij de toediening van andere antisense-oligonucleotiden. Op klinische indicatie wordt aanbevolen het eiwitgehalte in de urine te bepalen (bij voorkeur op een monster van de eerste ochtendurine). Overweeg bij een aanhoudend verhoogd eiwitgehalte in de urine verdere evaluatie hiervan.
Overdosering
Symptomen
Bij gezonde vrijwilligers zijn vastgesteld (na een enkelvoudige orale dosis van 200 mg/kg) tijdelijke lichte symptomen van hoofdpijn, misselijkheid, braken en diarree.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ataluren contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over symptomen en behandeling van een overdosering met nusinersen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Bij een nonsense-mutatie in het DNA is er een voortijdig stopcodon in de genetische mRNA-code aanwezig, waardoor de aanmaak van een volledig eiwit niet mogelijk is; de translatie stopt voordat de volledige lengte van een eiwit is bereikt. Door interactie van ataluren met het ribosoom leest het ribosoom over het nonsense-stopcodon in het mRNA molecuul heen. Deze ribosomale 'read-through' van mRNA resulteert in de productie van een eiwit van volledige lengte.
Kinetische gegevens
| F | ≥ 55%. |
| T max | 1,5 uur. |
| Metabolisering | via conjugatie door met name UGT1A9 in de lever en darmen. |
| Eliminatie | is waarschijnlijk afhankelijk van hepatische en intestinale glucuronidering gevolgd door renale klaring van de glucuronide metaboliet; < 1% onveranderd met de urine. |
| T 1/2el | 2–6 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Antisense-oligonucleotide dat wordt toegepast bij de aandoening 5q spinale musculaire atrofie (SMA); een progressieve neuromusculaire aandoening veroorzaakt door mutaties in het 'survival'-motorneuron(SMN)1-gen, gelegen op chromosoom 5q. Hierbij maakt het SMN1-gen geen functioneel SMN-eiwit aan. Het nabij op het chromosoom gelegen SMN2-gen (een 'reserve-gen') is wel normaal echter produceert dit slechts kleine hoeveelheden functioneel SMN-eiwit (ca. 10%). De andere 90% van het eiwit dat het SMN2-gen maakt wordt snel afgebroken omdat het niet werkzaam is. Het gevolg is dat er bij SMA een tekort aan goed functionerend SMN-eiwit ontstaat. Aangezien het SMN-eiwit essentieel is voor motorneuronen, leidt een tekort hieraan bij SMA tot zwakte van de spieren in de schouders, heupen, bovenbenen en bovenrug en soms van de ademhalingsspieren en de spieren die worden gebruikt bij het slikken. SMA is een aandoening met een klinisch spectrum, die ernstiger verloopt bij een lager aantal kopieën van het SMN2-gen en een jongere leeftijd waarop de symptomen zich voor het eerst voordoen.
Nusinersen verbetert de werking van SMN2. Op celniveau bindt het aan een 'intronic splice silencing site' (ISS-N1) in intron 7 van het SMN2 pre-mRNA. Dit verhoogt de mate van inclusie van exon 7 in het SMN2 mRNA transcript. De binding van nusinersen aan het betreffende ISS-N1 brengt een dislocatie teweeg van splicing-factoren die normaliter de mate van splicing onderdrukken. Dit leidt tot het behoud van exon 7 in het SMN2 mRNA, waardoor vervolgens translatie van het functionele SMN-eiwit van volledige lengte kan plaatsvinden.
Kinetische gegevens
| T max | in plasma: variabel van 1,7–6,0 uur. |
| Overig | brede verspreiding door het CZS, waarbij therapeutische concentraties in doelweefsels van het ruggenmerg. De aanwezigheid is ook aangetoond in neuronen en andere celtypen in de hersenen, alsmede perifere weefsels als skeletspieren, lever en nier. |
| Metabolisering | langzaam en voornamelijk via exonuclease (3'- en 5')-gemedieerde hydrolyse. |
| Eliminatie | door uitscheiding van nusinersen en metabolieten ervan in de urine. |
| T 1/2el | in de cerebrospinale vloeistof: ca. 135–177 dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ataluren hoort bij de groep middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige.
Groepsinformatie
nusinersen hoort bij de groep middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige.