Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Givlaari
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Revestive XGVS Aanvullende monitoring Takeda Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 1,25 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon + solvens 0,5 ml in wegwerpspuit
Bevat na reconstitutie: 2,5 mg/ml.
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 5 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon + solvens 0,5 ml in wegwerpspuit
Bevat na reconstitutie: 10 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Givosiran heeft een therapeutische meerwaarde ten opzichte van best ondersteunende zorg voor patiënten met een bevestigde diagnose van acute hepatische porfyrie met een recente voorgeschiedenis van frequente acute porfyrie aanvallen (≥ 2 acute aanvallen over 6 maanden of op hemine profylaxe).
Aan de vergoeding van givosiran zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering bijlage 2.
Advies
Het belangrijkste behandeldoel bij patiënten met intestinaal falen (IF) is het in balans houden van voeding en vocht en te zorgen voor zo weinig mogelijk complicaties. De beste ondersteunende zorg bestaat uit voeding (voedingsregime waaronder parenterale voeding, ORS) en ondersteunende therapie (zoals maagzuurremmers of motiliteitsremmende middelen).
Bij patiënten met type 3 intestinaal falen door kortedarm-syndroom (SBS-IF) kan teduglutide worden toegepast. Begin de behandeling met teduglutide nadat de patiënt stabiel is geworden na de darmoperatie. De periode van intestinale aanpassing duurt meestal 1 tot 2 jaar.
In een direct vergelijkend studie van 24 weken is bij 63% van de patiënten die teduglutide gebruikten een volumereductie gemeten van ten minste 20% van de parenterale ondersteuning. In de controlegroep met placebo bereikte 30% van de patiënten, door natuurlijke adaptatie, deze resultaten. Tussen de groep die behandeld is met teduglutide en de controlegroep kon geen verschil in de kwaliteit van leven worden gemeten.
Evalueer het behandelingseffect na 6 maanden. Wanneer geen algemene verbetering is bereikt, het nut van voortzetting van de behandeling overwegen.
Indicaties
- Acute hepatische porfyrie (AHP) bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Kortedarm-syndroom (SBS) bij volwassenen en kinderen met een gecorrigeerde gestatieleeftijd van ≥ 4 maanden. Na operatief ingrijpen dient de patiënt stabiel te zijn na een periode van intestinale aanpassing.
Doseringen
Acute hepatische porfyrie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
S.c. 2,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/maand.
Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden: overweeg de behandeling te onderbreken of te staken. In geval van verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met 1,25 mg/kg of 2,5 mg/kg 1×/maand.
Een gemiste dosis zo spoedig mogelijk alsnog toedienen. De dosering daarna hervatten met maandelijkse intervallen.
Bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 15 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
Bij een licht verminderde leverfunctie (bilirubine ≤ 1 × ULN en ASAT > 1 × ULN of bilirubine 1-1,5 × ULN) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Toediening
- Subcutaan injecteren in de buik of anders het dijbeen of de bovenarm.
- Het enkelvoudige injectievolume is max. 1,5 ml. Een dosis > 1,5 ml gelijkmatig verdelen over meerdere injecties, om eventueel ongemak op de injectieplaats te minimaliseren.
- Verander de injectieplaats bij meerdere injecties.
- Niet toedienen in littekenweefsel of gebieden die rood, ontstoken of opgezwollen zijn.
Doseringen
Vóór aanvang van de behandeling moet de intraveneuze vocht- en voedingsondersteuning optimaal en stabiel zijn.
Kortedarm-syndroom
Volwassenen (incl. ouderen)
0,05 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Gebruik de injectieflacon 5 mg (na reconstitutie 10 mg/ml). Overweeg voor sommige patiënten geleidelijk verminderen van de dagdosis onder nauwlettende controle, met als doel de behandeling beter te verdragen. Evalueer het effect van de behandeling na 6 maanden en zo nodig opnieuw na 12 maanden. Zet de behandeling voort na staken van de parenterale voeding. Staak de behandeling als geen algemene verbetering van de toestand van de patiënt wordt bereikt.
Kinderen ≥ 4 maanden
0,05 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Gebruik bij een lichaamsgewicht > 20 kg de injectieflacon 5 mg (na reconstitutie 10 mg/ml) en bij een lichaamsgewicht ≤ 20 kg de injectieflacon 1,25 mg (na reconstitutie 2,5 mg/ml). Bij kinderen ≥ 2 jaar wordt een behandelduur van 6 maanden aanbevolen, daarna het effect van de behandeling evalueren. Bij kinderen < 2 jaar de behandeling na 12 weken evalueren. Staak de behandeling als geen algemene verbetering van de toestand van de patiënt wordt bereikt.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min. Bij een creatinineklaring < 50 ml/min: verlaag de dagdosis met 50%.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≤ 9). Gebruik is niet onderzocht bij ernstige leverfunctiestoornis.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen op dezelfde dag.
Toediening
- De gereconstitueerde oplossing toedienen via subcutane injectie bij voorkeur in de buik:
- Wissel de plaats van toediening af tussen 1 van de 4 kwadranten van het abdomen;
- Als een injectie in het abdomen belemmerd wordt door pijn, littekens of verhard weefsel kan ook de dij worden gebruikt.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Stijging transaminasewaarden (voornamelijk tijdens de eerste 3–5 maanden na aanvang van de behandeling). Huiduitslag. Daling glomerulaire filtratiesnelheid (vooral in het begin van de behandeling, met stabilisatie of normalisering in de zesde maand). Reactie op de injectieplaats. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): overgevoeligheid. Pancreatitis. Stijging homocysteïne-gehalte in bloed.
Soms (0,1-1%): anafylactische reactie.
Verder is gemeld: progressie van nierfunctiestoornis bij reeds bestaande nierziekte.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): luchtweginfectie. Hoofdpijn. Opgezette buik, buikpijn, misselijkheid, braken. Reacties op de injectieplaats (waaronder erytheem, hematoom, pijn, zwelling en hemorragie). Complicaties van een gastro-intestinaal stoma.
Vaak (1-10%): griepachtige verschijnselen. Verminderde eetlust, overvulling (met name gedurende de eerste vier weken van de behandeling). Angst, slapeloosheid. Congestief hartfalen. Dyspneu, hoesten. Colorectale poliep, pancreatitis, flatulentie, darmobstructie, stenose van de dunne darm, dikke darm of ductus pancreaticus. (Acute) cholecystitis. Perifeer oedeem.
Soms (0,1-1%): syncope. Dunnedarmpoliep.
Verder zijn gemeld: overgevoeligheid. Maagpoliep. Cholangitis, cholelithiase. Vochtretentie. Stijging bloedwaarden amylase en lipase.
Interacties
Givosiran is een zwakke tot matige remmer van bepaalde CYP450-enzymen in de lever. De plasmablootstelling neemt toe van coffeïne (factor 3,1), dextromethorfan (factor 2,4), omeprazol (factor 1,6) en midazolam (factor 1,5); resp. door remming via CYP1A2, -2D6, -2C19 en -3A4.
Wees met name voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden omgezet via CYP1A2 of -2D6. Overweeg de dosering te verlagen van deze CYP1A2 of -2D6 substraten.
Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Gebaseerd op het farmacodynamische effect van teduglutide neemt de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen mogelijk toe. Controleer daarom nauwlettend bij gelijktijdig gebruik van orale geneesmiddelen die titratie vereisen of die een smalle therapeutische breedte hebben.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in aanwezigheid van maternale toxiciteit, schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens geen gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, in geringe mate bij dieren.
Farmacologisch effect: Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor restsporen van tetracycline;
- (vermoeden van) maligniteit;
- voorgeschiedenis, gedurende de voorgaande 5 jaar, van maligniteit in het maag-darmstelsel, waaronder het hepatobiliaire systeem en de pancreas.
Waarschuwingen en voorzorgen
Anafylaxie is opgetreden bij een patiënt met een voorgeschiedenis van allergisch astma en atopie. Staak de behandeling direct bij het optreden van een anafylactische reactie.
Controleer de leverfunctie vóór aanvang van de behandeling, vervolgens maandelijks tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden overwegen de behandeling te onderbreken of staken. Bij verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met een lagere dosis. Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van de lagere dosis. Er zijn geen gegevens over het verhogen van deze dosis na dosisonderbreking.
Controleer zorgvuldig de nierfunctie bij patiënten met reeds bestaande nierziekte, omdat progressie van nierfunctiestoornis is waargenomen.
Meet het gehalte homocysteïne in bloed vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling, omdat dit gehalte kan stijgen. De klinische relevantie is onbekend, maar een verhoogde waarde is eerder in verband gebracht met een toegenomen kans op trombo-embolische voorvallen. Overweeg bij een verhoogd gehalte, een homocysteïneverlagende behandeling.
Onderzoeksgegevens:
- Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij de AHP-subtypen hereditaire coproporfyrie, porphyria variegata en ALA-dehydratasedeficiënte porfyrie.
- Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie, terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
- De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij volwassenen
Voer een coloscopie met verwijdering van poliepen uit bij aanvang van de behandeling, vanwege het trofische effect van teduglutide op de intestinale mucosa. Tijdens de eerste twee jaar van behandeling is een coloscopie (of andere beeldvorming) 1×/jaar aanbevolen en daarna met een minimuminterval van 5 jaar. Vaker controleren kan nodig zijn bij bepaalde patiëntkenmerken (bv. leeftijd, onderliggende ziekte). Als een maligniteit wordt ontdekt, de behandeling met teduglutide staken.
Bij kinderen
Vóór aanvang van de behandeling, een test op fecaal occult bloed uitvoeren. Coloscopie/sigmoïdoscopie is vereist bij tekenen van onverklaard bloed in de ontlasting. Test vervolgens gedurende de behandeling jaarlijks op fecaal occult bloed.
Een coloscopie/sigmoïdoscopie is aanbevolen na één jaar behandeling, vervolgens elke 5 jaar (bij continue behandeling) én bij nieuwe of onverklaarde gastro-intestinale bloedingen.
Gebruik is niet onderzocht bij zuigelingen met een gecorrigeerde gestatieleeftijd van < 4 maanden.
Algemeen
Pas de parenterale ondersteuning zorgvuldig aan bij gebruik van teduglutide. Controleer de elektrolytenbalans en de vochtstatus, vooral tijdens de initiële therapeutische respons en bij staken van de behandeling. Overvulling met vocht kan met name gedurende de eerste vier weken van de behandeling optreden door een toename van de vochtabsorptie. Verlaag de parenterale ondersteuning voorzichtig en zet deze niet abrupt stop, wegens risico op dehydratie (mogelijk leidend tot acuut nierfalen).
Controleer patiënten met cardiovasculaire ziekte, zoals hartfalen of hypertensie, nauwlettend op overvulling met vocht, met name in het begin van de behandeling. Laat de patiënt contact opnemen met de arts in geval van plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, opgezwollen enkels en/of dyspneu.
Bij optreden van bijwerkingen gerelateerd aan de galblaas, galwegen of pancreas, de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling opnieuw evalueren.
Gebruik is niet onderzocht bij:
- gelijktijdig aanwezige ernstige, klinisch instabiele aandoening (bv. cardiovasculair, respiratoir, renaal, infectieus, endocrien, hepatisch of CZS);
- maligniteit in de voorgaande 5 jaar (zie rubriek Contra-indicaties);
- ernstige leverfunctiestoornis.
Staken van de behandeling moet voorzichtig gebeuren, wegens risico op dehydratie.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met givosiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met teduglutide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Givosiran is een dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat zorgt voor degradatie van messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) van aminolevulinezuursynthetase 1 (ALAS1) in hepatocyten door middel van RNA-interferentie. Daarmee wordt de activiteit van het enzym ALAS1 geremd. Dit leidt uiteindelijk tot lagere circulerende niveaus van de neurotoxische heem-tussenproducten aminolevulinezuur en porfobilinogeen. Accumulatie van deze stoffen is de oorzaak van aanvallen en andere ziektemanifestaties van AHP.
Kinetische gegevens
| T max | 0,5–2 uur. |
| Eiwitbinding | > 90%. |
| V d | ca. 0,15 l/kg. |
| Overig | Na s.c.-toediening worden givosiran en de actieve metaboliet voornamelijk gedistribueerd naar de lever. |
| Metabolisering | Givosiran wordt door nucleasen gemetaboliseerd tot kortere oligonucleotiden. De metaboliet AS(N-1)3’ givosiran is net zo actief als givosiran en heeft een blootstelling (AUC0–24) van 45% ten opzichte van givosiran bij de aanbevolen dosering. |
| Eliminatie | met de urine ca. 14% (onveranderd givosiran), ca. 13% (actieve metaboliet). |
| T 1/2el | ca. 5 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Teduglutide is een analoog van humaan glucagon-like-peptide-2 (GLP-2), geproduceerd in Escherichia coli-cellen door middel van recombinante DNA-technologie. GLP-2 is een peptide dat wordt uitgescheiden door de L-cellen van de darm; het verhoogt de intestinale en portale bloeddoorstroming, remt de maagzuursecretie en vermindert de maag-darmmotiliteit. Teduglutide bevordert herstel en normale groei van de darm doordat het de villushoogte en de cryptediepte van het darmepitheel verhoogt.
Teduglutide is resistent tegen afbraak door het dipeptidylpeptidase-IV-(DPP-IV)-enzym, vanwege een aminozuursubstitutie. Dit resulteert in een verlengde halfwaardetijd ten opzichte van het natuurlijk voorkomende GLP-2.
Kinetische gegevens
| F | 88%. |
| T max | 3–5 uur. |
| V d | 0,37 l/kg bij patiënten met SBS. |
| Eliminatie | met de urine. |
| T 1/2el | ca. 2 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
givosiran hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
teduglutide hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.