Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ketoconazole Aanvullende monitoring Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Isturisa (als fosfaat) Aanvullende monitoring Recordati
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 1 mg, 5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Ketoconazol kan de klinische symptomen (zoals verhoogde bloeddruk, hyperglykemie en hypokaliëmie) verbeteren en de cortisolspiegels normaliseren bij patiënten ouder dan 12 jaar met endogeen Cushing-syndroom (incl. de ziekte van Cushing). Het is bij deze patiënten een alternatief voor metyrapon bij een kortdurende prechirurgische behandeling (3–4 maanden) of bij langdurig gebruik, maanden tot jaren, indien een operatie gecontra-indiceerd is òf een operatie faalde; òf wanneer gewacht wordt op de effectiviteit van radiotherapie. Tevens vormt ketoconazol een alternatief voor de geïndiceerde toepassing van pasireotide: bij patiënten met de ziekte van Cushing die niet in aanmerking komen voor een operatie óf waarbij de operatie faalde.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
Osilodrostat kan de cortisolspiegels normaliseren bij volwassenen met de ziekte van Cushing die niet in aanmerking komen voor een operatie, bij wie een operatie niet geslaagd is, bij wie er wordt gewacht op de effectiviteit van radiotherapie of als kortdurende pre-operatieve behandeling (3–4 maanden). Osilodrostat heeft ook een positief effect op de kwaliteit van leven. Het is daarmee bij patiënten met de ziekte van Cushing een alternatief voor metyrapon, ketoconazol en pasireotide. Op basis van relatief weinig gegevens lijkt osilodrostat ook de cortisolspiegels te kunnen verlagen bij patiënten met het endogeen syndroom van Cushing, anders dan de ziekte van Cushing. Bij deze patiënten is het een alternatief voor ketoconazol en metyrapon. De behandelaar zal per patiënt moeten bepalen welke behandeling het meest geschikt is.
Indicaties
- Endogeen syndroom van Cushing bij volwassenen en kinderen > 12 jaar.
Indicaties
- Endogeen syndroom van Cushing bij volwassenen.
Doseringen
Doseren op geleide van de hoeveelheid vrij cortisol in de urine en/of de cortisolspiegel.
Endogeen syndroom van Cushing
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen > 12 jaar
Aanbevolen orale startdosering: 400-600 mg/dag in 2-3 doses. De dosis kan zonodig elke 7-28 dagen met 200 mg/dag worden opgehoogd naar 800-1200 mg/dag in 2-3 doses, als de hoeveelheid vrije cortisol in de urine en/of de cortisolspiegel boven het normale bereik blijven vallen.
Onderhoudsdosering zonder substitutie: gebruikelijk is 600-800 mg/dag. Onderhoudsdosering met substitutie: 800-1000 mg/dag + gelijktijdige substitutie. De maximale dosering is 1200 mg/dag.
De behandeling mag abrupt worden gestaakt, indien verandering van de behandelstrategie gewenst is (zoals een operatie).
Zie voor controle van de leverfunctie en bijnierfunctie met eventuele dosisaanpassingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Nierinsufficiëntie: geen specifieke dosisaanpassing nodig.
Leverfunctiestoornis: zie rubriek Contra-indicaties.
Doseringen
Dosering op geleide van individuele respons en tolerantie, met als doel het bereiken van normale cortisolspiegels.
Syndroom van Cushing
Volwassenen
Begindosis 2 mg 2×/dag, voor patiënten van Aziatische afkomst 1 mg 2×/dag. De dosering zo nodig elke 1-2 weken verhogen, in eerste instantie met stappen van 1 of 2 mg 2×/dag. Controleer de concentraties cortisol (bv. vrij cortisol in 24-uurs urine, serum-/plasmacortisol) elke 1-2 weken totdat een adequate klinische respons wordt gehandhaafd. De onderhoudsdosering is veelal 2-7 mg 2×/dag, max. 30 mg 2×/dag.
Dosisaanpassingen: Verlaag de dosis of onderbreek de behandeling tijdelijk als de cortisolspiegel lager is dan de ondergrens van normaal, bij een snelle daling van de cortisolspiegel of bij symptomen van hypocortisolisme. Na herstel de behandeling hervatten met een lagere dosis, mits de cortisolspiegel boven de ondergrens van normaal is en in afwezigheid van glucocorticoïdsubstitutie.
Verminderde leverfunctie: Bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) is de begindosis 1 mg 2×/dag. Bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de begindosis 1 mg 1×/ dag in de avond, zo nodig verhogen tot 1 mg 2×/dag. Tijdens dosistitratie bij verminderde leverfunctie kan frequentere controle van de bijnierfunctie nodig zijn.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig. Overweeg bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie een alternatieve methode voor het controleren van de hoeveelheid cortisol, wegens de verminderde klaring van vrij cortisol in urine.
Bij het vergeten van een dosis, wachten tot de volgende geplande dosis en deze innemen; neem geen dubbele dosis in.
Toediening: de tablet innemen met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): stijging van leverenzymwaarden.
Vaak (1-10%): bijnierschorsinsufficiëntie. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag, jeuk.
Soms (0,1-1%): allergische reacties (waaronder urticaria, anafylactoïde reacties, anafylactische shock en angio-oedeem). Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Alopecia. Asthenie. Trombocytopenie.
Zelden (0,01-0,1%): ernstige hepatotoxiciteit, zoals geelzucht, hepatitis, levercirrose, levernecrose en leverfalen (soms fataal of met noodzaak tot levertransplantatie).
Zeer zelden (< 0,01%): koorts.
Verder zijn gemeld: slapeloosheid, nervositeit, verhoogde intracraniële druk, paresthesie. Alcoholintolerantie, anorexie, meer eetlust. Fotofobie. Neusbloeding. Droge mond, tongverkleuring, smaakstoornis, dyspepsie, flatulentie. Dermatitis, erytheem, erythema multiforma, xeroderma, fotosensibilisatie. Spierpijn, gewrichtspijn. Perifeer oedeem. Gynaecomastie, menstruatiestoornis, azoöspermie, erectiestoornis, tijdelijke afname van de testosteronspiegel. Malaise, opvliegers.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bijnierinsufficiëntie. Hypokaliëmie, verminderde eetlust. Duizeligheid, hoofdpijn. Tachycardie. Hypotensie. Braken, misselijkheid, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Hirsutisme en acne bij vrouwen. Spierpijn, gewrichtspijn. Vermoeidheid, oedeem. Stijging testosteron in bloed, stijging corticotropine (ACTH) in bloed.
Vaak (1-10%): syncope. Malaise. Elektrocardiogram QT verlengd, stijging transaminasen.
Interacties
Ketoconazol heeft een groot vermogen tot geneesmiddeleninteracties. Ketoconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en kan het metabolisme remmen van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd. Ketoconazol is een krachtige Pgp-remmer en kan de blootstelling aan Pgp-substraten verhogen en zo leiden tot een toename van de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen. In vitro-gegevens tonen tevens CYP1A2-remming aan; remming van CYP2B6, CYP2C9/C8, CYP2C19, CYP2D6 kan niet worden uitgesloten. Mogelijk remt ketoconazol tevens het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) op intestinaal niveau; wacht 2 uur na inname van ketoconazol met het innemen van een BCRP-substraat.
Gecontra-indiceerd: Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in belangrijke mate door voornamelijk CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische breedte hebben is gecontra-indiceerd, zoals:
- methadon, disopyramide, kinidine, pimozide, sertindol en mizolastine, vanwege meer kans op QT-verlenging bij een verhoogde plasmaconcentratie; de combinatie met methadon kan daarnaast o.a. ook ademhalingsdepressie geven;
- alprazolam en oraal toegediend midazolam, vanwege meer kans op toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie;
- dabigatran, vanwege een verhoogd risico op bloedingen;
- eplerenon, vanwege een verhoogd risico op hypotensie en hyperkaliëmie;
- ergot-alkaloïden (zoals ergotamine en methylergometrine), vanwege een verhoogd risico op ergotisme en andere ernstige vasospastische bijwerkingen;
- felodipine, vanwege een verhoogd risico op oedeem en congestief hartfalen;
- irinotecan, vanwege een veranderend metabolisme van dit middel;
- quetiapine (6-voudige toename van de AUC), vanwege een verhoogd risico op toxiciteit;
- CYP3A4-gemetaboliseerde statinen (zoals atorvastatine en simvastatine), vanwege meer kans op toxiciteit in skeletspieren, waaronder rabdomyolyse;
- everolimus en sirolimus, vanwege de grote toename in de plasmaconcentratie van deze middelen;
- claritromycine bij ernstige nierinsufficiëntie, vanwege een verhoogd risico op hepatotoxiciteit en QT-verlenging;
- colchicine bij nierinsufficiëntie, vanwege een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen;
- fesoterodine en solifenacine bij nierinsufficiëntie;
- tolvaptan, vanwege toename van de plasmaconcentratie;
- vardenafil bij mannen > 75 jaar, vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen;
- lurasidon (9-voudige toename van de AUC).
Niet aanbevolen is gelijktijdig gebruik van
- colchicine, vanwege een toename in colchicine-gerelateerde toxiciteit bij een normale nierfunctie (colchicine is gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie);
- fesoterodine en solifenacine beide bij een normale nierfunctie (beide gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie), tolterodine, domperidon, ebastine, salmeterol, cabozantinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, nilotinib en sunitinib, vanwege een verhoogde blootstelling aan al deze middelen en meer kans op QT-verlenging;
- crizotinib, vanwege het risico op QT-verlenging en ernstige hepatische bijwerkingen;
- ibrutinib, vanwege 24-voudige toename van de AUC; de ibrutinib-gerelateerde toxiciteit kan toenemen;
- pasireotide, omdat dit kan leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen;
- apixaban of rivaroxaban, vanwege een verhoogd risico op bloedingen;
- budesonide en ciclesonide, vanwege toename van de plasmaconcentratie van deze middelen;
- CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, isoniazide, nevirapine, mitotaan, fenytoïne en sint-janskruid) omdat dit leidt tot een verminderde biologische beschikbaarheid van ketoconazol. Daarnaast kunnen de plasmaspiegels van carbamazepine en fenytoïne significant stijgen. Ook de plasmaspiegel van rifabutine kan stijgen; controleer op neutropenie en uveïtis;
- ciclosporine, tacrolimus, temsirolimus, tenzij de toepassing van deze middelen noodzakelijk is; controleer dan zorgvuldig en dosisaanpassing van deze middelen kan nodig zijn;
- eletriptan (bijna 6-voudige toename van de AUC);
- geneesmiddelen met de potentie voor levertoxiciteit (zoals paracetamol, bosentan, claritromycine en crizotinib);
- haloperidol geeft meer kans op QT-verlenging en extrapiramidale symptomen, indien toch gebruikt kan het nodig zijn de dosis te verminderen;
- isavuconazol (5-voudige toename van de AUC), vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen, raadpleeg de rubriek Interacties van isavuconazol;
- naloxegol (bijna 13-voudige toename van de AUC);
- sildenafil, tadalafil en vardenafil, vanwege het verhoogde risico op bijwerkingen; vardenafil is gecontra-indiceerd bij mannen > 75 jaar;
- alcohol, vanwege een disulfiram-achtige reactie (gekenmerkt door hoofdpijn, blozen, misselijkheid, uitslag en perifeer oedeem).
Bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen geven, wordt regelmatige controle aanbevolen.
Bij de volgende geneesmiddelen kan (in overleg met de apotheker) dosisaanpassing of aanpassing van het middel vereist zijn, vanwege een mogelijke stijging van de plasmaspiegel:
- buprenorfine i.v. en sublinguaal, fentanyl, alfentanil, oxycodon;
- calciumantagonisten: de dihydropyridinen (anders dan het gecontra-indiceerde felodipine) en verapamil;
- midazolam indien i.v. toegediend (oraal gebruik is gecontra-indiceerd);
- repaglinide, saxagliptine, tolbutamide;
- aliskiren;
- aprepitant;
- aripiprazol (dosis halveren), buspiron, haloperidol, risperidon;
- bortezomib, busulfan, cabazitaxel, docetaxel, imatinib, paclitaxel;
- budesonide, ciclesonide, dexamethason, fluticason, methylprednisolon;
- ciclosporine, tacrolimus, temsirolimus;
- cinacalcet;
- edoxaban, zie onder de betreffende indicatie in de rubriek Dosering in de geneesmiddeltekst ervan;
- maraviroc (dosis verminderen tot 150 mg 2×/dag);
- praziquantel.
Gelijktijdig gebruik van antacida en zuursecretieremmers (H2-antagonisten, protonpompremmers) vermindert de absorptie van ketoconazol. Antacida niet innemen binnen 2 uur na inname van ketoconazol, vanwege een verminderde absorptie van ketoconazol. Bij achloorhydrie en bij gebruik van zuursecretieremmers wordt aanbevolen om ketoconazol in te nemen met zuurrijke drank (bv. koolzuurhoudende dranken, (sinaas)appelsap, karnemelk). Bij toevoegen of weglaten van zuursecretieremmers aan de behandeling, moet de dosis ketoconazol worden aangepast op basis van de cortisolwaarden.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers (zoals cobicistat, ritonavir), dit leidt tot een toegenomen biologische beschikbaarheid van ketoconazol, een verlaging van de dosis kan nodig zijn.
Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon) wordt zorgvuldige controle van de INR aanbevolen.
De digoxinespiegel kan stijgen; controleer bij gelijktijdig gebruik de digoxinespiegel zorgvuldig.
Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van vincristine en vinblastine, vanwege eerder optredende en ernstigere bijwerkingen.
Interacties
Osilodrostat is substraat voor meerdere CYP-enzymen (vnl. CYP3A4, CYP2B6 en CYP2D6). Osilodrostat kan meerdere enzymen en transporters remmen en/of induceren; het is een lichte remmer van CYP2D6 en CYP3A4/5, een lichte tot matige remmer van CYP2C19 en een matige remmer van CYP1A2.
Effecten van andere geneesmiddelen op osilodrostat: Wees voorzichtig en controleer nauwlettend bij starten of stoppen van geneesmiddelen die meerdere enzymen sterk remmen of induceren (bv. rifampicine) tijdens de behandeling met osilodrostat; de blootstelling aan osilodrostat kan wijzigen. De kans op klinische geneesmiddeleninteracties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die transporteiwitten of één enkel CYP- of UGT-enzym remmen is laag.
Effecten van osilodrostat op andere geneesmiddelen: Wees in het algemeen voorzichtig bij gelijktijdige toediening met enzym- of transportersubstraten met een smalle therapeutische index, omdat de blootstelling aan deze substraten kan wijzigen. De volgende interacties zijn onderzocht:
- Osilodrostat verhoogt de blootstelling aan dextromethorfan (CYP2D6-substraat) en midazolam (CYP3A4-substraat) met ca. een factor 1,5.
- Osilodrostat verhoogt de blootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat) met ca. een factor 1,9. In-vitro is tijdsafhankelijke remming van CYP2C19 waargenomen; het gevolg na herhaalde toediening is onduidelijk.
- Osilodrostat verhoogt de blootstelling aan coffeïne (CYP1A2-substraat) met ca. een factor 2,5. In-vitro is mogelijk ook inductie van CYP1A2 waargenomen; het gevolg na herhaalde toediening is onduidelijk. Wees voorzichtig bij combinatie met CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische index, zoals theofylline en tizanidine.
QT-verlenging: Gelijktijdige toediening van osilodrostat met andere geneesmiddelen die het QT-interval beïnvloeden, kan leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen. Overweeg een 'wash out'-periode bij overschakelen van andere middelen die het QT-interval beïnvloeden, zoals pasireotide of ketoconazol.
Zwangerschap
Ketoconazol passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens voor een goede risico-inschatting. Bij dieren zijn bij hoge doses teratogene effecten geconstateerd (gespleten verhemelte, brachydactylie, ectrodactylie en syndactylie).
Farmacologisch effect: Ketoconazol geeft een verhoogd risico op levertoxiciteit.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn vooral bij hogere dosering bij mannetjes nadelige effecten op de vruchtbaarheid gezien, zoals afwijkingen van het sperma en een verminderde vruchtbaarheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij vrouwtjesratten zijn effecten op de menstruatiecyclus en een verminderde vruchtbaarheid aangetoond.
Overig: Vóór starten van de behandeling een eventuele zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende én tot ten minste één week na de behandeling. Bij gebruik van een hormonaal anticonceptivum anders dan een oraal combinatiepreparaat met ethinylestradiol/levonorgestrel, aanvullend een barrièremiddel gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden. De maximale concentratie wordt na ca. 3 uur bereikt. Na 24 uur is ketoconazol niet meer aantoonbaar in de moedermelk. Het basische mileu van de moedermelk beperkt de opname van ketoconazol vanuit het maag-darmkanaal. Een nadelig effect kan niet geheel worden uitgesloten.
Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Gebruik tijdens lactatie is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende én tot ten minste één week na de behandeling.
Contra-indicaties
- acute of chronische leveraandoening en/of wanneer voorafgaand aan de behandeling de leverenzymwaarden > 2× de ULN bedragen;
- verlengd QTc-interval (congenitaal of gedocumenteerd verworven);
- overgevoeligheid voor imidazolen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Contra-indicaties
- Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Levertoxiciteit: Controleer vanwege het risico op ernstige levertoxiciteit de leverenzymen (ALAT, ASAT, γGT, AF) en bilirubine bij iedere patiënt nauwgezet; vóóraf aan de behandeling, wekelijks tijdens de eerste maand, daarna maandelijks de volgende 6 maanden; indien de dosis wordt verhoogd weer wekelijks gedurende 1 maand. Intensievere controle is noodzakelijk bij stijging van de leverenzymwaarden van < 3× de ULN; staak de behandeling blijvend bij een stijging van de leverenzymwaarden ≥ 3× ULN. Bij een stijging van de leverenzymen van < 3× de ULN de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van geelzucht, donkere urine, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid en/of braken. Staak de behandeling bij het optreden van hepatotoxiciteit.
Bijnierschorsinsufficiëntie: Bepaal in het begin van de behandeling elke paar dagen/weken de hoeveelheid vrije cortisol in 24-uursurine en/of de cortisolspiegel, omdat als gevolg van een relatieve cortisoldeficiëntie bijnierschorsinsufficiëntie kan optreden. Zodra de werkzame dosis is vastgesteld en de cortisolspiegel dicht bij de streefwaarde ligt, kan de controle na elke 3-6 maanden plaatsvinden. Het is noodzakelijk patiënten te controleren op, en te waarschuwen voor, symptomen die met hypocortisolisme gepaard gaan, zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie. Bij het ontwikkelen van bijnierinsufficiëntie/hypocortisolisme de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Patiënten met tevens een substitutie-behandeling moet worden geleerd hoe zij de dosis glucocorticoïden kunnen aanpassen op momenten van stress.
In verband met de kans op QT-verlenging, wordt aanbevolen een ECG te maken: aan het begin én één week na start van de behandeling; daarna op klinische indicatie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, relevante hartziekte, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, en comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties).
Exacerbaties en ontwikkeling van ontstekings- of auto-immuunziekten zijn beschreven na remissie en behandeling met ketoconazol.
Ervaring: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar is niet vastgesteld. Gegevens over de effectiviteit en bijwerkingen zijn beperkt bij ouderen (> 65 jaar).
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig de cortisolspiegel wegens kans op hypocortisolisme en bijnierinsufficiëntie. Gebruik laboratoriummethoden die geen kruisreactiviteit vertonen met precursoren van cortisol zoals 11-deoxycortisol. Controleer extra tijdens omstandigheden met een verhoogde cortisolbehoefte, zoals lichamelijke of psychische stress, of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de blootstelling aan osilodrostat kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij vermoeden van hypocortisolisme, de cortisolspiegel bepalen en een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking van de behandeling overwegen. Indien nodig corticosteroïdsubstitutie starten. Na herstel kan osilodrostat worden hervat met een lagere dosis, mits de cortisolspiegel boven de ondergrens van normaal is en in afwezigheid van glucocorticoïdsubstitutie. Attendeer patiënten op symptomen van hypocortisolisme (bv. misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn, verminderde eetlust en duizeligheid). Controleer symptomatische patiënten op hypotensie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie en hypoglykemie.
Osilodrostat wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval, wat hartaritmieën kan veroorzaken. Maak een ECG vóór starten van de behandeling, binnen één week ná start van de behandeling en daarna indien klinisch aangewezen. Raadpleeg een cardioloog indien het QTc-interval langer is dan 480 ms. Tijdelijke dosisverlaging of onderbreking kan nodig zijn. Corrigeer eventuele hypokaliëmie, hypocalciëmie en/of hypomagnesiëmie vóór starten van de behandeling en controleer periodiek tijdens de behandeling de elektrolytspiegels. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging, zoals congenitaal lang-QT-syndroom, significante hart- en vaatziekte (incl. hartfalen, recent myocardinfarct, instabiele angina pectoris, aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- en derdegraads hartblok en bradyaritmieën) en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Bij risicogroepen het ECG frequenter controleren.
Overweeg staken van de behandeling indien tijdens de behandeling door MRI geverifieerde corticotrope tumorinvasie optreedt.
Voor vruchtbare vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoek: Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 65 j.) of bij patiënten met leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Symptomen
Zijn van gastro-intestinale aard, verder is acute bijnierinsufficiëntie mogelijk.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met ketoconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
(ernstig) hypocortisolisme, met symptomen zoals misselijkheid, braken, vermoeidheid, hypotensie, buikpijn, verminderde eetlust, duizeligheid en syncope.
Therapie
Controleer de cortisolspiegel en geef zo nodig corticosteroïden. Controleer QT-interval, bloeddruk, glucose en vocht- en elektrolytevenwicht, totdat de toestand van de patiënt stabiel is.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met osilodrostat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ketoconazol is een imidazoolderivaat en krachtige remmer van de cortisol- en androgeensynthese; het remt enkele cytochroom-P450-enzymen in de bijnieren en Leydig-cellen. Tevens remmer van de aldosteronsynthese. Primair remt ketoconazol de activiteit van 17α-hydroxylase, maar het remt ook stappen van 11-hydroxylatie en bij hogere doseringen het P450scc-enzym ('cholesterol side-chain cleavage'-enzym). Daarnaast heeft het een rechtstreeks effect op corticotrofische tumorcellen bij Cushing-syndroom.
Kinetische gegevens
| Resorptie | zwak, tweebasisch middel, dat zuur nodig heeft voor oplossing en absorptie. |
| T max | ca. 1-2 uur. |
| Eiwitbinding | 99%, vnl. aan albumine. |
| Overig | wijdverbreide distributie in de weefsels, echter nauwelijks passage door de bloed-hersenbarrière. |
| Metabolisering | uitgebreid, vnl. door CYP3A4, tot een groot aantal inactieve metabolieten, o.a. door oxidatie en degradatie van de imidazool- en piperazineringen, oxidatieve O-dealkylering en aromatische hydroxylering. |
| Eliminatie | vnl. via de gal, vooral als inactieve metabolieten, ca. 13% met de urine, waarvan 2–4% onveranderd ketoconazol is. |
| T 1/2el | 8–10 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Osilodrostat remt de synthese van cortisol. Het is een krachtige remmer van 11β-hydroxylase (CYP11B1), het enzym dat de laatste stap van de biosynthese van cortisol in de bijnieren katalyseert. Remming van dit enzym gaat gepaard met accumulatie van precursoren zoals 11-deoxycortisol en versnelde biosynthese van o.a. androgenen. Bij de ziekte van Cushing stimuleert de daling in de plasmaconcentratie cortisol de ACTH-secretie, via het terugkoppelingsmechanisme dat de biosynthese van steroïden versnelt.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vrijwel volledig. |
| T max | ca. 1 uur. |
| V d | ca. 1,43 l/kg. |
| Metabolisering | uitgebreid, via meerdere CYP-enzymen (vnl. CYP3A4, CYP2B6 en CYP2D6) en UDP-glucuronosyltransferasen. Van de totale klaring is ca. 26% CYP-gemedieerd, 19% UGT-gemedieerd, en 50% via andere enzymen. De metabolieten zijn farmacologisch niet actief. |
| Eliminatie | met de urine ca. 91% (ca. 5,2% onveranderd), met de feces ca. 1,6%. |
| T 1/2el | ca. 4 uur. |
| Overig | Bij matige (Child-Pughscore 7–9) en ernstige (Child-Pughscore 10–15) leverfunctiestoornis neemt de blootstelling toe met een factor 1,4 resp. 2,7 en de eliminatiehalfwaardetijd neemt toe tot 9,3 uur resp. 19,5 uur. |
| Overig | Bij patiënten van Aziatische afkomst is de relatieve biologische beschikbaarheid ca. 20% hoger dan bij andere afkomsten. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ketoconazol (bij Cushing-syndroom) hoort bij de groep anti-corticosteroïden.
Groepsinformatie
osilodrostat hoort bij de groep anti-corticosteroïden.