Samenstelling

Samenstelling

Advies

Nusinersen is een weesgeneesmiddel dat versneld is geregistreerd voor de behandeling van SMA, een zeldzame, erfelijke, progressieve spierziekte. Het middel is effectief is voor drie groepen patiënten:

• SMA met de eerste symptomen op zuigelingenleeftijd (jonger dan 6 maanden) met een ziekteduur korter dan 26 weken bij de start van de behandeling.

• SMA met de eerste symptomen op latere leeftijd (van 6-20 maanden) bij kinderen met een ziekteduur korter dan 94 maanden bij de start van de behandeling.

• presymptomatische zuigelingen met een genetische diagnose van 5q spinale spieratrofie en met 2 of 3 SMN2-kopieën.

De effectiviteit van nusinersen bij SMA-patiënten ≥ 9,5 jaar oud is (nog) niet vastgesteld. Echter is de behandeling van deze groep patiënten met ingang van 1 januari 2020 voorwaardelijk toegelaten tot het basispakket voor een periode van 7 jaar. De voorwaarde is dat patiënten deelnemen aan het onderzoek naar de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van nusinersen. Zie voor meer informatie het 'Stappenplan om te komen tot voorwaardelijks toelating van de behandeling met nusinersen (Spinraza®) bij SMA-patiënten van 9,5 jaar en ouder op zorginstituutnederland.nl.

• ZIN-rapport 2018_nusinersen_spinraza__sma_2

Advies

Onasemnogeen abeparvovec is een eenmalige behandeling die aangrijpt op de oorzaak van SMA, een zeldzame, erfelijke, progressieve spierziekte. Deze gentherapie is van groot belang voor de behandeling van een levensbedreigende aandoening bij zeer jonge kinderen en voldoet aan de stand van wetenschap en praktijk. De eerste resultaten zijn veelbelovend; pre-symptomatische behandeling draagt de belofte in zich om ziekte te kunnen voorkomen. Dat is waardevol. Er zijn echter ook grote onzekerheden over de effecten, zowel op de korte als op de lange termijn en over eventueel gebruik van aanvullende ziektemodulerende behandelingen. Aanvullend bewijs over de baten van onasemnogeen abeparvovec wordt afgewacht.

• ZIN-rapport 2021 onasemnogeen abeparvovec Zolgensma® bij spinale musculaire atrofie (SMA)

Indicaties

• Behandeling van 5q spinale musculaire atrofie (SMA).

Indicaties

• 5q spinale musculaire atrofie (SMA) met een bi-allelische mutatie in het 'survival motor neuron' 1-gen (SMN1-gen) én:
  • een klinische diagnose van SMA-type 1 óf
  • maximaal 3 kopieën van het SMN2-gen.

Doseringen

Verminderde nierfunctie: zorgvuldig observeren omdat nusinersen hierbij niet is onderzocht; de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.

Verminderde leverfunctie: het is onwaarschijnlijk dat een dosisaanpassing nodig is, omdat het metabolisme niet verloopt via het cytochroom-P450-enzymsysteem.

Vergeten of uitgestelde dosis

• Bij een gemiste oplaaddosis:
  • deze zo snel mogelijk alsnog toedienen, met behoud van een interval van ten minste 14 dagen tussen twee doses; de toediening voortzetten met de voorgeschreven intervallen vanaf de laatste dosis.
  • Voorbeeld: als de derde oplaaddosis 30 dagen te laat wordt toegediend op dag 58 (in plaats van volgens het oorspronkelijke schema op dag 28), dan moet de vierde oplaaddosis op dag 93 worden toegediend (in plaats van volgens het oorspronkelijke schema op dag 63) met een onderhoudsdosis 4 maanden daarna.
• Bij een gemiste onderhoudsdosis:
  • 4–8 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe. Daarna de volgende onderhoudsdosis in principe op de oorspronkelijke geplande datum toedienen, mits een interval van ten minste 14 dagen tussen twee doses wordt gehandhaafd. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
  • 8–16 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe en vervolgens de volgende dosis 14 dagen later. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
  • 16–40 maanden na de laatste dosis: dien de gemiste dosis zo snel mogelijk toe en vervolgens de volgende dosis 14 dagen later, gevolgd door een derde dosis 14 dagen later. Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.
  • ≥ 40 maanden na de laatste dosis: dien de gehele oplaaddosis (opnieuw) toe op de voorgeschreven intervallen (op dag 0, 14, 28 en 63). Daarna de toediening om de 4 maanden voortzetten.

Toediening

• Afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt kan sedatie aangewezen zijn rondom de toediening.
• Het wordt aangeraden vóór toediening een volume cerebrospinale vloeistof equivalent aan de hoeveelheid te injecteren vloeistof te verwijderen.
• Toedienen als intrathecale bolusinjectie gedurende 1-3 minuten met behulp van een naald voor spinale anesthesie.
• Niet toedienen in gebieden van infectie of ontsteking. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Doseringen

Start 24 uur voor het toedienen van onasemnogeen abeparvovec met een immuunmodulerend behandelingsschema met systemische corticosteroïden (zie het doseervoorschrift) om de immuunrespons (op de capside van de AAV9-vector) af te remmen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter 'Systemische immuunrespons op AAV9'.

Controleer vóór de toediening van onasemnogeen abeparvovec op AAV9-antistoffen, en controleer de leverfunctie (ALAT, ASAT, totaal bilirubine), het creatinine, volledig bloedbeeld (o.a. Hb, trombocyten) en troponine-I; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

0SMN1/1SMN2 genotype: bij een bi-allelische mutatie in het SMN1-gen en slechts één kopie van SMN2 dient dosisaanpassing niet te worden overwogen.

Antistoffen tegen AAV9: bij AAV9-antistoftiters > 1:50 in de uitgangssituatie, dient dosisaanpassing niet te worden overwogen; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde nierfunctie: behandeling zorgvuldig overwegen omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld. Overweeg geen dosisaanpassing.

Verminderde leverfunctie: bij bestaande leverschade de risico's en voordelen van behandeling zorgvuldig afwegen tegen de risico's van niet behandelen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Overweeg geen dosisaanpassing.

Toediening

• Toedienen met een spuitpomp als een éénmalige i.v.-infusie gedurende ca. 60 minuten. Niet toedienen als een intraveneuze injectie of bolus.
• Breng een tweede katheter ('back-up-katheter') in, voor het geval de eerste katheter geblokkeerd raakt.
• Spoel na afloop van de infusie de lijn met NaCl-oplossing 0,9%.
• Voor de te nemen voorzorgsmaatregelen m.b.t. hantering en toediening van onasemnogeen abeparvovec, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen en rubriek 6.6 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, rugpijn. Braken. Deze bijwerkingen kunnen worden beschouwd als gerelateerd aan de lumbaalpunctie, ofwel als manifestaties van postlumbaalpunctiesyndroom.

Verder zijn gemeld: verschijnselen passend bij (communicerende) hydrocefalie. Complicaties in verband gebracht met lumbaalpunctie, waaronder (aseptische) meningitis en arachnoïditis. Ook overgevoeligheid (bv. angio-oedeem, urticaria, huiduitslag) is waargenomen. Vorming van antigeneesmiddel-antilichamen (ADA's) bij ca. 4%, zonder invloed op bijwerkingen. Bij vorming van ADA's is de respons in sommige gevallen aanhoudend, en in andere gevallen van voorbijgaande aard.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stijging van leverenzymen (o.a. ALAT, ASAT, γ-GT) en ammonium. Toename van ALAT, ASAT > 2× ULN (soms > 20× ULN) trad in klinische studies op bij 31% van de patiënten (klinisch asymptomatisch, geen verhogingen van bilirubine); herstel trad op tijdens behandeling met prednisolon, zonder klinische gevolgen. Een kleine studie bij kinderen met een gewicht van ≥ 8,5 tot ≤ 21 kg toonde verhoogde transaminasewaarden bij 23/24 patiënten (asymptomatisch, geen verhogingen van bilirubine); behandeling vond plaats met prednisolon, meestal met een verlengde duur en/of een hogere dosis. 20/24 patiënten vertoonden trombocytopenie.

Vaak (1-10%): braken. Koorts. Hepatotoxiciteit (o.a. hepatische steatose en hypertransaminasemie). Afname aantal trombocyten, trombocytopenie (m.n. gedurende eerste drie weken, reversibel < 2 weken). Stijging van troponine, troponine-I en troponine-T (zonder klinische cardiale verschijnselen).

Soms (0,1-1%): trombotische microangiopathie waaronder gevallen met fatale afloop. Acuut leverfalen waaronder gevallen met fatale afloop. Klachten en verschijnselen van acuut leverfalen zoals geelzucht, coagulopathie, encefalopathie (< 2 maanden na behandeling met onasemnogeen abeparvovec).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Er is geen in vivo onderzoek naar interacties uitgevoerd. Nusinersen is geen inductor of remmer van CYP450-gemedieerd metabolisme (op basis van gegevens uit in vitro onderzoek). In vitro onderzoeken wijzen uit dat de kans op interacties door competitie voor de plasma-eiwitbinding of door competitie met of remming van transporteiwitten laag is.

Interacties

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

De ervaring met gelijktijdig gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen is beperkt; de veiligheid is niet vastgesteld.

De ervaring met gelijktijdige toepassing van andere 5q SMA middelen, is beperkt.

Indien mogelijk het vaccinatieschema aanpassen aan de gelijktijdige toediening van corticosteroïden voorafgaand aan en na de infusie met onasemnogeen abeparvovec. Seizoensgebonden RSV-profylaxe wordt aanbevolen. Dien geen levende vaccins, zoals het BMR- en het varicellavaccin, toe bij gelijktijdig gebruik van een immuunsuppressieve dosis corticosteroïden (d.w.z. ≥ 2 weken dagelijkse behandeling met 20 mg of 2 mg/kg lichaamsgewicht prednisolon of een equivalent).

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen effecten op embryonale/foetale ontwikkeling of pre-/postnatale ontwikkeling.

Advies: Gebruik ontraden.

Zwangerschap

Gezien de geregistreerde indicatie niet van toepassing.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Gezien de geregistreerde indicatie niet van toepassing.

Overig: Het is onbekend of voorafgaand aan de behandeling met onasemnogeen abeparvovec het geven van borstvoeding aan de SMA-patiënt moet worden beperkt door hun moeders, indien zij (mogelijk) seropositief zijn voor antistoffen tegen de AAV9-vector; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter 'Vooraf bestaande immuniteit voor AAV9'.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Laboratoriumonderzoek (bloedplaatjes, stollingsfunctie) verrichten vóór de toediening, indien klinisch geïndiceerd, met oog op de melding van trombocytopenie (waaronder acute ernstige trombocytopenie) en afwijkingen in de coagulatie bij andere antisense-oligonucleotiden.

Er bestaat een risico op bijwerkingen die verband houden met de punctie (bv. arachnoïditis, hoofdpijn, rugpijn, braken). Overweeg echoscopie of andere beeldvormende technieken als hulpmiddel bij de intrathecale toediening, met name bij jongere patiënten of indien er sprake is van scoliose.

Bij een vermoeden van arachnoïditis, verricht een MRI ter bevestiging en voor de omvang van de ontsteking. Bij vaststelling van arachnoïditis kan de injectieplaats niet worden gebruikt totdat lokale ontsteking is uitgesloten.

Tijdens de behandeling kunnen verschijnselen passend bij (communicerende) hydrocefalie ontstaan zoals aanhoudend braken of hoofdpijn, onverklaarbare verandering van het bewustzijn (hangerig, veel slapen, minder alert reageren). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden wanneer deze symptomen zich voordoen en sluit een verhoogde druk door cerebrospinaal vocht en een infectie uit alvorens hydrocephalus vast te stellen. Overweeg de noodzaak van een ventriculoperitoneale shunt (VPS). De werkzaamheid en veiligheid van nusinersen bij patiënten met een VPS zijn niet vastgesteld; daarom dergelijke patiënten nauwgezet volgen als wordt besloten de behandeling voort te zetten.

Nusinersen is niet onderzocht bij patiënten met aanzienlijke hypotonie en ademhalingsfalen bij de geboorte; deze patiënten ervaren mogelijk geen klinisch betekenisvol voordeel vanwege een ernstige deficiëntie van het SMN-eiwit.

Renale toxiciteit is waargenomen bij de toediening van andere antisense-oligonucleotiden. Op klinische indicatie wordt aanbevolen het eiwitgehalte in de urine te bepalen (bij voorkeur op een monster van de eerste ochtendurine). Overweeg bij een aanhoudend verhoogd eiwitgehalte in de urine verdere evaluatie hiervan.

Waarschuwingen en voorzorgen

Het voordeel van onasemnogeen abeparvovec bij symptomatische patiënten is afhankelijk van de mate waarin de ziekte is gevorderd op het moment van de behandeling, waarbij vroegere behandeling resulteert in een mogelijk groter voordeel. Houd rekening met het feit dat het voordeel veel kleiner is bij patiënten met ernstige spierzwakte en ademhalingsinsufficiëntie, patiënten die continu beademd worden en/of die niet kunnen slikken.

Onasemnogeen abeparvovec bevat genetisch gemodificeerd organismen; neem gepaste voorzorgsmaatregelen (handschoenen, veiligheidsbril, laboratoriumjas en armbeschermers) bij het hanteren of toedienen van onasemnogeen abeparvovec. Voor gedetailleerde instructies over de hantering, toediening, accidentele blootstelling aan en verwijdering (incl. de juiste hantering van lichaamsafval; zie de alinea Uitscheiding en hygiënische zorg) van onasemnogeen abeparvovec, zie rubriek 6.6 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Controleer op aanwezigheid van antistoffen tegen de AAV9-vector voorafgaand aan de infusie van onasemnogeen abeparvovec. Controleer bij AAV9-antistoftiters > 1:50 opnieuw, omdat de testuitslag door verschillende factoren beïnvloed kan worden, zoals hantering monster, tijdstip monstername en gelijktijdige comedicatie. Ook kan het staken van de borstvoeding aan SMA-patiënten van wie hun moeders seropositief zijn voor AAV9-antistoffen, mogelijk de AAV9-antistoftiters bij de SMA-patiënt verlagen; zie ook de rubriek Lactatie). Het is nog onbekend of en onder welke omstandigheden onasemnogeen abeparvovec veilig en effectief kan worden toegediend indien er sprake is van AAV9-antistoftiters > 1:50.

Na toediening treedt er een systemische immuunrespons op, incl. antistofvorming tegen de capside van de AAV9-vector. Dit kan leiden tot verhoogde transaminasewaarden, een verhoogd troponine-I of daling van het trombocytenaantal, hetgeen ernstig kan zijn; zie voor meer details de alinea's hierna. Om deze immuunrespons af te remmen wordt vanaf 24 uur voorafgaand aan de infusie een systemisch corticosteroïd gegeven (zie ook het Immuunmodulerend behandelschema in de rubriek Dosering). Er is geen verband vastgesteld tussen hoge AAV9-antistoftiters en de kans op bijwerkingen of werkzaamheid. Er is geen immuunrespons op het transgen waargenomen.

Immuungemedieerde levertoxiciteit is gemeld na toediening van onasemnogeen abeparvovec. De levertoxiciteit manifesteert zich over het algemeen als verhoogde ALAT- en/of ASAT-waarden. Soms manifesteert de levertoxiciteit zich als acute, ernstige leverschade of acuut leverfalen, waaronder fatale gevallen, meestal binnen 2 maanden na infusie en ondanks het ontvangen van corticosteroïden voor en na infusie. Zie ook de rubriek Bijwerkingen. Patiënten met een vooraf bestaande leverfunctiestoornis of een acute virale leverinfectie kunnen een verhoogd risico lopen op acute, ernstige leverschade. Beoordeel vóór de infusie en gedurende ten minste 3 maanden na de infusie de leverfunctie door middel van klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek. Controleer ASAT, ALAT en totaal bilirubine gedurende de eerste maand en de gehele afbouwperiode van corticosteroïden wekelijks, en vervolgens gedurende 1 maand om de 2 weken. Bij verslechterende leverfunctietesten en/of symptomen van acute ziekte de patiënt onmiddelijk klinisch beoordelen en nauwlettend volgen. Overweeg het afbouwen van de prednisolon (of ander corticosteroïd) pas bij ASAT/ALAT-waarden < 2 × ULN en als alle andere beoordelingen (bv. totaal bilirubine) weer binnen het normale bereik komen. Bij het optreden van immuungemedieerde levertoxiciteit kan het nodig zijn om de aanbevolen dosering prednisolon (of corticosteroïd equivalent) aan te passen (door verhoging van de dosering of verlenging van de behandelduur en/of afbouwperiode). Een kleine studie bij kinderen met een gewicht van ≥ 8,5 tot ≤ 21 kg toonde een hogere frequentie van ASAT- of ALAT-verhogingen (bij 23/24 patiënten, leeftijd ongeveer 1,5 tot 9 jaar) vergeleken met de frequenties van ASAT/ALAT-verhogingen bij patiënten met een gewicht van < 8,5 kg (bij 31/99 patiënten).

Verhogingen van cardiale troponine-I-concentraties zijn waargenomen na infusie van onasemnogeen abeparvovec, die kunnen wijzen op mogelijk letsel aan myocardweefsel. Controleer het troponine-I vóór de infusie van onasemnogeen abeparvovec en gedurende ten minste 3 maanden na de infusie of totdat de concentratie zich weer binnen het normale referentiebereik voor SMA-patiënten bevindt. Overweeg, indien nodig, om een cardioloog te raadplegen.

Voorbijgaande afname van het aantal bloedplaatjes incl. trombocytopenie zijn waargenomen, m.n. in de eerste drie weken na infusie van onasemnogeen abeparvovec. Controleer het aantal bloedplaatjes vóór de infusie, gedurende de eerste drie weken na de infusie en vervolgens ten minste wekelijks gedurende de eerste maand en om de 2 weken gedurende de tweede en de derde maand totdat het aantal bloedplaatjes genormaliseerd is tot de waarde in de uitgangssituatie. In geval van trombocytopenie is verdere evaluatie aangewezen vanwege het risico op trombotische microangiopathie (TMA; zie hieronder). Een kleine studie bij kinderen met een gewicht van ≥ 8,5 tot ≤ 21 kg toonde een hogere frequentie van trombocytopenie (bij 20/24 patiënten) vergeleken met de frequenties van trombocytopenie bij patiënten met een gewicht van < 8,5 kg (bij 22/99 patiënten).

Gevallen van trombotische microangiopathie (TMA) incl. acuut nierfalen zijn gemeld, binnen de eerste twee weken na infusie van onasemnogeen abeparvovec. TMA is een acute en levensbedreigende aandoening, gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie. Omdat trombocytopenie een belangrijk kenmerk is van TMA, het trombocytenaantal nauwkeurig controleren in de eerste drie weken na de infusie en vervolgens met regelmaat; zie de alinea Trombocytopenie hiervoor. In geval van trombocytopenie moet verdere evaluatie worden uitgevoerd, inclusief diagnostische testen voor hemolytische anemie en nierfunctiestoornissen. Bij klachten, verschijnselen of laboratoriumresultaten die wijzen op TMA, direct gespecialiseerd advies inwinnen en TMA onmiddellijk behandelen zoals klinisch geïndiceerd. Informeer zorgverleners over de klachten en verschijnselen van TMA, en adviseer direct medische hulp in te roepen bij het optreden ervan.

In het geval van een tumor, neem contact op met de handelsvergunninghouder over hoe monsters van patiënten moeten worden getest. Er zijn vooralsnog geen gevallen gemeld van maligniteiten geassocieerd met een behandeling met onasemnogeen abeparvovec, maar er bestaat een theoretisch risico op tumorgeniciteit als gevolg van integratie van het DNA van de AAV-vector in het genoom.

Als de patiënt niet adequaat reageert op het immuunmodulerend behandelschema met oraal prednisolon, raadpleeg een kinder-gastro-enteroloog of -hepatoloog. Overweeg dan aanpassing van het aanbevolen immuunmodulerend behandelschema (o.a. verhoging van de dosering, verlenging van de behandelduur en/of afbouwperiode) en verricht verder onderzoek bv. albumine, protrombinetijd, PTT en INR. Overweeg intraveneuze corticosteroïden als een behandeling met orale corticosteroïden niet wordt verdragen. Wees bedacht op bijnierinsufficiëntie als de behandelduur met het corticosteroïd wordt verlengd en/of de dosis wordt verhoogd.

Start de behandeling alleen als de algemene gezondheidstoestand klinisch stabiel is, bv. wat betreft vochthuishouding, voedingstoestand en afwezigheid van infectie. De behandeling met een corticosteroïd niet tegelijk starten met een acute infectie (zoals een acute luchtweginfectie of acute hepatitis) of een chronische ongecontroleerde actieve infectie (zoals chronische actieve hepatitis B). Het immuunmodulerend behandelingsschema kan effect hebben op de immuunrespons op zo'n gelijktijdige infectie, wat mogelijk leidt tot een ernstiger klinisch beloop ervan; zie ook de rubriek Interacties m.b.t. vaccinatie(schema). Wees extra waakzaam voor en na de toediening van onasemnogeen abeparvovec bij de preventie, controle en behandeling van een infectie.

Bloed-, orgaan- & weefsel-donatie mag niet plaatsvinden door patiënten behandeld met onasemnogeen abeparvovec .

Onasemnogeen abeparvovec wordt tijdelijk uitgescheiden, voornamelijk via afvalproducten van het lichaam. Adviseer verzorgers en gezinsleden van de patiënt een goede handhygiëne (beschermende handschoenen dragen en de handen nadien zorgvuldig wassen met zeep, of een handreiniger op basis van alcohol) te volgen bij direct contact met lichaamsvocht of -afval van de patiënt gedurende minimaal 1 maand na de behandeling met onasemnogeene abeparvovec. Wegwerpluiers in afgesloten dubbele plastic zakken plaatsen; deze kunnen vervolgens met het huishoudelijk afval worden weggegooid.

Onderzoeksgegevens

• Er is beperkte ervaring bij kinderen ≥ 2 jaar of met een lichaamsgewicht > 13,5 kg; de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar over toepassing bij prematuren die de aterme gestatieleeftijd nog niet hebben bereikt; de veiligheid en werkzaamheid bij hen zijn niet vastgesteld.
• Er zijn geen gegevens beschikbaar over toepassing bij ALAT-, ASAT-, of totale bilirubinewaarden (behalve in geval van neonatale geelzucht) > 2 × ULN of positieve serologie voor hepatitis B of hepatitis C.
• Onasemnogeen abeparvovec is niet onderzocht bij patiënten met een bi-allelische mutatie in het SMN1-gen en slechts één kopie van SMN2.
• De werkzaamheid en veiligheid van onasemnogeen abeparvovec zijn niet vastgesteld bij patiënten met gevorderde SMA die in leven worden gehouden door middel van continue beademing en bij wie geen verbetering meer kan optreden.

Overdosering

Neem voor informatie over symptomen en behandeling van een overdosering met nusinersen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Er zijn geen gegevens beschikbaar. Het wordt aanbevolen de dosis prednisolon aan te passen en een zorgvuldige klinische observatie en controle van de laboratoriumparameters uit te voeren (incl. klinische chemie en hematologie) voor een systemische immuunrespons.

Eigenschappen

Antisense-oligonucleotide dat wordt toegepast bij de aandoening 5q spinale musculaire atrofie (SMA); een progressieve neuromusculaire aandoening veroorzaakt door mutaties in het 'survival'-motorneuron(SMN)1-gen, gelegen op chromosoom 5q. Hierbij maakt het SMN1-gen geen functioneel SMN-eiwit aan. Het nabij op het chromosoom gelegen SMN2-gen (een 'reserve-gen') is wel normaal echter produceert dit slechts kleine hoeveelheden functioneel SMN-eiwit (ca. 10%). De andere 90% van het eiwit dat het SMN2-gen maakt wordt snel afgebroken omdat het niet werkzaam is. Het gevolg is dat er bij SMA een tekort aan goed functionerend SMN-eiwit ontstaat. Aangezien het SMN-eiwit essentieel is voor motorneuronen, leidt een tekort hieraan bij SMA tot zwakte van de spieren in de schouders, heupen, bovenbenen en bovenrug en soms van de ademhalingsspieren en de spieren die worden gebruikt bij het slikken. SMA is een aandoening met een klinisch spectrum, die ernstiger verloopt bij een lager aantal kopieën van het SMN2-gen en een jongere leeftijd waarop de symptomen zich voor het eerst voordoen.

Nusinersen verbetert de werking van SMN2. Op celniveau bindt het aan een 'intronic splice silencing site' (ISS-N1) in intron 7 van het SMN2 pre-mRNA. Dit verhoogt de mate van inclusie van exon 7 in het SMN2 mRNA transcript. De binding van nusinersen aan het betreffende ISS-N1 brengt een dislocatie teweeg van splicing-factoren die normaliter de mate van splicing onderdrukken. Dit leidt tot het behoud van exon 7 in het SMN2 mRNA, waardoor vervolgens translatie van het functionele SMN-eiwit van volledige lengte kan plaatsvinden.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Onasemnogeen abeparvovec is een gentherapie voor de behandeling van 5q spinale musculaire atrofie (SMA). SMA is een progressieve neuromusculaire aandoening veroorzaakt door mutaties in het 'survival'-motorneuron(SMN)1-gen, gelegen op chromosoom 5q. Hierbij maakt het SMN1-gen geen functioneel SMN-eiwit aan. Het nabij op het chromosoom gelegen SMN2-gen (een 'reserve-gen') is wel normaal, echter produceert dit slechts kleine hoeveelheden functioneel SMN-eiwit (ca. 10%). Het gevolg is dat er bij SMA een tekort aan goed functionerend SMN-eiwit ontstaat. Aangezien het SMN-eiwit essentieel is voor motorneuronen, leidt een tekort hieraan bij SMA tot zwakte van de spieren in de schouders, heupen, bovenbenen en bovenrug en soms van de ademhalingsspieren en de spieren die worden gebruikt bij het slikken. SMA is een aandoening met een klinisch spectrum, die ernstiger verloopt bij een lager aantal kopieën van het SMN2-gen en een jongere leeftijd waarop de symptomen zich voor het eerst voordoen.

Onasemnogeen abeparvovec is een gentransfervector die gebruik maakt van een capside van de adeno-geassocieerde virale vector serotype 9 (AAV9) (niet-replicerend) om een functionele kopie van het humane 'survival motor neuron'-gen (SMN1-gen) in te brengen in de cellen van motorische neuronen. De expressie van het SMN1-gen wordt aangestuurd door een cytomegalovirusversterker/kippen-β-actine-hybride promotor, wat tot continue expressie van het SMN-eiwit leidt. Van het AAV9-virus is niet bekend dat het ziekmakend is bij de mens.

Onasemnogeen abeparvovec is bereid in humane embryonale niercellen door middel van recombinant-DNA-techniek.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

nusinersen hoort bij de groep middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige.

• ataluren (M09AX03) Vergelijk
• onasemnogeen abeparvovec (M09AX09) Vergelijk
• risdiplam (M09AX10) Vergelijk

Groepsinformatie

onasemnogeen abeparvovec hoort bij de groep middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige.

• ataluren (M09AX03) Vergelijk
• nusinersen (M09AX07) Vergelijk
• risdiplam (M09AX10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)