Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ocaliva XGVS Aanvullende monitoring Advanz Pharma Limited
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Chenodeoxycholic acid XGVS Aanvullende monitoring Leadiant Biosciences Ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 250 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Van obeticholzuur is een klinisch voordeel bij primaire biliaire cholangitis nog onvoldoende vastgesteld.
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Indicaties
Primaire biliaire cholangitis (PBC) bij volwassenen
- als combinatietherapie met ursodeoxycholzuur bij een ontoereikende respons op ursodeoxycholzuur alleen;
- als monotherapie als ursodeoxycholzuur niet verdragen wordt.
Indicaties
- Aangeboren defecten van de primaire galzuursynthese door deficiëntie van sterol-27-hydroxylase (cerebrotendineuze xanthomatose (CTX)) bij baby's vanaf 1 maand, kinderen, adolescenten en volwassenen.
Doseringen
Primaire biliaire cholangitis
Volwassenen (incl. ouderen):
Begindosering: 5 mg 1×/dag gedurende 6 maanden. Verhoog de dosering na 6 maanden bij onvoldoende verlaging van alkalisch fosfatase en/of totaal bilirubine én een goede verdraagzaamheid tot max. 10 mg 1×/dag. De dosis van eventueel gelijktijdig gebruikt ursodeoxycholzuur hoeft niet te worden aangepast.
Overweeg bij ernstige jeuk (intolerantie) één of meer van de volgende aanpassingen:
- Toevoeging van galzuurbindende harsen of antihistaminica (innemen 4–6 uur vóór of ná inname van obeticholzuur);
- Dosisverlaging naar 5 mg 1×/dag (bij gebruik van 10 mg per dag) óf 5 mg om de dag (bij gebruik van 5 mg per dag);
- Onderbreking van de behandeling voor max. 2 weken, hervat daarna opnieuw met een lagere dosis;
- Verhoog alsnog de dosis tot 10 mg 1×/dag, als dit verdragen wordt, om een optimale respons te bereiken;
- Staak echter de behandeling bij blijvende onverdraaglijke jeuk.
Een gemiste dosis niet alsnog innemen. Hou het normale schema voor de volgende dosis aan.
Bij een verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig.
Bij een licht verminderde leverfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik is gecontra-indiceerd bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.
Toediening: De tablet innemen met of zonder voedsel.
Doseringen
Doseer op de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij aanhoudend uitblijven van therapeutische respons andere behandelopties overwegen.
Cerebrotendineuze xanthomatose
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 750 mg/dag verdeeld over 3 doses. Bij onvoldoende normalisatie van de concentratie van cholestanol in serum en/of galalcoholen in de urine de dosis stapsgewijs verhogen met telkens 250 mg/dag tot voldoende metabole controle is bereikt; max. 1000 mg/dag.
Kinderen van 1 maand tot 18 jaar
Begindosering: 5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 3 doses. Indien de berekende dosis géén veelvoud van 250 mg is, de dichtstbijzijnde dosis nemen; max. 15 mg/kg/dag. Ook kan gebruik worden gemaakt van een bereide suspensie (zie onder Toedieningsinformatie). Bij onvoldoende normalisatie van de concentratie van cholestanol in serum en/of galalcoholen in de urine de dosis stapsgewijs verhogen; max. 15 mg/kg/dag.
Vergeten dosis: Neem de volgende dosis op het geplande tijdstip in. Neem geen dubbele dosis.
Toediening: De capsule in zijn geheel innemen met voldoende water, met of zonder voedsel, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag. Indien de capsule niet kan worden ingenomen: de capsule voorzichtig openen en de inhoud toevoegen aan 25 ml natriumbicarbonaatoplossing 8,4% (1 mmol/l) om een suspensie te maken met een concentratie van 10 mg/ml. Voor zuigelingen kan de inhoud worden toegevoegd aan 50 ml natriumbicarbonaatoplossing 8,4% voor een suspensie met een concentratie van 5 mg/ml. De suspensie moet in de apotheek worden gemaakt en is max. 7 dagen stabiel (niet in de koelkast of vriezer bewaren).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): buikpijn. Ernstige jeuk (met name in de eerste maand). Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): abnormale schildklierfunctie. Duizeligheid. Hartkloppingen. Keelpijn. Obstipatie. Eczeem, huiduitslag. Gewrichtspijn. Perifeer oedeem. Koorts.
Verder zijn gemeld: leverfalen, levercirrose, geelzucht, stijging serumbilirubine.
Bijwerkingen
Gemeld zijn: obstipatie, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten.
Interacties
Galzuurbindende harsen (zoals colestyramine en colesevelam) vormen een onoplosbaar complex met galzuren in de darm en verminderen de werkzaamheid van obeticholzuur. Als galzuurbindende harsen (bij jeuk) gelijktijdig worden toegediend, dan innemen met een zo groot mogelijke tussenperiode (minstens 4–6 uur vóór of ná inname van obeticholzuur).
Gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten kan de INR verlagen. Controleer de INR bij gelijktijdig gebruik en pas zo nodig dosering van de vitamine K-antagonist aan.
Gelijktijdig gebruik met CYP1A2-substraten kan de blootstelling van deze middelen verhogen. Controleer de bloedspiegels van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische index (zoals theofylline en tizanidine).
Interacties
Colestyramine en antacida met aluminium(hydr)oxide verminderen de absorptie van chenodeoxycholzuur. Indien combinatie toch noodzakelijk is chenodeoxycholzuur innemen 1 uur vóór of 4–6 uur ná colestyramine.
Ciclosporine en (een hogere dosis) sirolimus verminderen de synthese van chenodeoxycholzuur door remming van CYP27A1 en een verhoging van de activiteit van HMG-CoA-reductase. Vermijd gelijktijdige toediening met chenodeoxycholzuur. Indien combinatie toch noodzakelijk is de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine nauwlettend volgen en de dosis chenodeoxycholzuur overeenkomstig aanpassen.
Bij combinatie met fenobarbital neemt de activiteit van HMG-CoA-reductase toe en neemt de effectiviteit van chenodeoxycholzuur af. Indien combinatie toch noodzakelijk is de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine nauwlettend volgen en de dosis chenodeoxycholzuur overeenkomstig aanpassen.
Orale anticonceptiva verminderen de poolomvang van chenodeoxycholzuur; combinatie met orale anticonceptiva wordt daarom niet aanbevolen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor reproductietoxiciteit.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (pathologie in lever, nieren en bijnieren). Cerebrotendineuze xanthomatose (vooral bij hoge serumspiegel van cholestanol) heeft negatieve effecten op de foetus zoals intra-uteriene groeivertraging en intra-uteriene sterfte.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie; hierbij zijn orale anticonceptiva ongeschikt (zie ook de rubriek Interacties).
Lactatie
Overgang in de moedermelk: onbekend.
Farmacologisch effect: Op basis van dieronderzoek en de beoogde farmacologie is geen invloed op de borstvoeding of op de groei of ontwikkeling van een kind te verwachten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- (eerder doorgemaakte) gedecompenseerde cirrose (zoals Child-Pughscore 7–15);
- complete biliaire obstructie.
Contra-indicaties
Van dit middel zijn geen klinisch relevane contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal voorafgaand aan de behandeling het stadium van leverziekte. Leverfalen, soms met fatale afloop of resulterend in transplantatie, is gemeld bij behandeling van patiënten met PBC met ge(de)compenseerde cirrose. Ook stijging van leverenzymwaarden en leverdecompensatie zijn – al in de eerste maand – gemeld. Hepatische bijwerkingen traden voornamelijk op bij doseringen die hoger lager dan de maximale dosering.
- Controleer alle patiënten routinematig op progressie van primaire biliaire cholangitis (PBC) en op hepatische bijwerkingen en bepaal of de behandeling gestaakt moet worden. Controleer nauwgezet bij verhoogd risico op leverdecompensatie (incl. bij verhoogde bilirubinespiegels, aanwijzingen voor portale hypertensie, een gelijktijdig optredende leverziekte en/of een ernstige intercurrente ziekte).
- Staak de behandeling met obeticholzuur definitief bij klinische of laboratoriumaanwijzingen voor leverdecompensatie (zoals ascites, icterus, varicesbloedingen, hepatische encefalopathie).
- Onderbreek de behandeling tijdens een ernstige intercurrente ziekte of bij klinisch significante hepatische bijwerkingen. Beoordeel na normalisatie of behandeling weer begonnen kan worden. Zie ook de rubriek Doseringen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controles: tijdens de initiatie van de behandeling en de dosisaanpassingen de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine elke 3 maanden controleren tot metabole controle en daarna (minimaal) jaarlijks. Neem de laagste dosis chenodeoxycholzuur die de concentratie van serumcholestanol en/of galalcoholen in de urine doeltreffend vermindert tot binnen het normale bereik. Controleer ook de leverfunctie: verhoging van de leverenzymwaarden boven de normale waarde kan wijzen op een overdosis. Na de initiatieperiode de leverfunctie minimaal jaarlijks controleren. Aanvullende of meer frequente (van de hierboven vermelde) onderzoeken zijn mogelijk nodig om de therapie te controleren tijdens perioden van snelle groei, gelijktijdige ziekte en zwangerschap en tijdens de combinatie van enkele geneesmiddelen (zie de rubriek Interacties).
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 1 maand zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een nier- of leverfunctiestoornis; hierbij zorgvuldig titreren.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met obeticholzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Selectieve agonist voor de farnesoid X-recepter (FXR), een nucleaire receptor die in hoge concentraties tot expressie wordt gebracht in de lever en de darm. Activering van FXR vermindert de intracellulaire concentraties van galzuren in hepatocyten, via onderdrukking van 'de novo'-synthese van cholesterol en via toename van het transport van galzuren uit de hepatocyten. Deze mechanismen beperken het totale volume van de circulerende galzuurpool en bevorderen de cholerese, en bewerkstelligen zo minder blootstelling van de lever aan galzuren.
Kinetische gegevens
| T max | 2 uur. |
| V d | 8,83 l/kg. |
| Eiwitbinding | > 99%. |
| Metabolisering | in de lever geconjugeerd met glycine of taurine en uitgescheiden in de gal. De conjugaten worden geabsorbeerd in de dunne darm (enterohepatische recirculatie). Deconjugatie kan plaatsvinden via microbiota in ileum en colon, waardoor obeticholzuur opnieuw kan worden geabsorbeerd of uitgescheiden in feces. De glycine- en taurineconjugaten cumuleren en hebben in vitro een vergelijkbare farmacologische werking als het moedergeneesmiddel. De systemische blootstelling aan obeticholzuur en de actieve conjugaten neemt toe bij een matig tot sterk verminderde leverfunctie. |
| Eliminatie | > 87% met feces, < 3% met de urine. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Chenodeoxycholzuur is één van de natuurlijk voorkomende galzuren bij de mens. Remt cholesterol-7α-hydroxylase (CYP7A1) en HMG-CoA-reductase. CYP7A1 speelt een belangrijke rol in het cholesterol-metabolisme als eerste stap van de galzuursynthese; HMG-CoA-reductase bij cholesterolsynthese in de lever. Bij cerebrotendineuze xanthomatose veroorzaakt een defect in het CYP27A1-gen het ontbreken van het enzym sterol-27-hydroxylase waardoor geen chenodeoxycholzuur kan worden gesynthetiseerd. Hierdoor is er minder negatieve feedback op de activiteit van CYP7A1 en HMG-CoA-reductase, met als gevolg een verhoogde productie van atypische galzuren, galalcoholen en cholestanol. Dit resulteert in o.a. diarree, verhoogde concentratie PTH en vitamine D, ernstige neurologische (polyneuropathie, epilepsie, pyramidale en cerebellaire stoornissen, cognitieve stoornisen) en psychiatrische aandoeningen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | in de dunne darm, variabel en onvolledig (29–84%). |
| Overig | chenodeoxycholzuur doorloopt voor een gedeelte een enterohepatische kringloop (zie Metabolisering en Eliminatie). |
| Metabolisering | na absorptie in de darm conjugatie aan de aminozuren glycine en taurine. |
| Eliminatie | geconjugeerd chenodeoxycholzuur wordt uitgescheiden in de gal en door darmbacteriën omgezet in vrij galzuur, 7–keto-lithocholzuur en lithocholzuur. Het 7–keto-lithocholzuur wordt voor een gedeelte in colon en lever weer omgezet tot o.a. chenodeoxycholzuur. Lithocholzuur wordt grotendeels uitgescheiden met de feces. |
| Overig | De biologische halfwaardetijd is ca. 4 dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
obeticholzuur hoort bij de groep galzuurpreparaten.
Groepsinformatie
chenodeoxycholzuur hoort bij de groep galzuurpreparaten.